中國惡性腫瘤整合診治指南：膽囊癌

中國抗癌協會

主 編：

李 強，姜小清

副主編：

彭承宏，劉穎斌，戴朝六，韓 風，胡 冰，羅 明，劉厚寶，李 斌

編 委（按姓名筆劃為序）：

鄧俠興（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院）

王劍明（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院）

王 魯（復旦大學附屬腫瘤醫院）

左朝暉（湖南省腫瘤醫院）

李升平（中山大學附屬腫瘤醫院）

劉厚寶（復旦大學附屬中山醫院）

李 強（天津醫科大學腫瘤醫院）

劉景豐（福建省腫瘤醫院）

李 斌（海軍軍醫大學第三附屬醫院）

劉穎斌（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院）

吳孝雄（上海中醫藥大學附屬上海第七人民醫院）

吳 泓（四川大學華西醫院）

羅 明（上海中醫藥大學附屬上海第七人民醫院）

張 倜（復旦大學附屬腫瘤醫院）

周家華（東南大學附屬中大醫院）

羅祥基（海軍軍醫大學第三附屬醫院）

易 濱（海軍軍醫大學第三附屬醫院）

姜小清（海軍軍醫大學第三附屬醫院）

胡 冰（海軍軍醫大學第三附屬醫院）

殷曉煜（中山大學附屬第一醫院）

洪德飛（浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院）

高 鵬（甘肅省人民醫院）

崔云甫（哈爾濱醫科大學附屬第二醫院）

曹 宏（吉林大學中日聯誼醫院）

黃建釗（貴州省人民醫院）

韓 風（河南省腫瘤醫院）

彭承宏（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院）

曾 勇（四川大學華西醫院）

戴朝六（中國醫科大學附屬盛京醫院）

1 前言

膽囊癌（gallbladder cancer，GBC）可起源于膽囊底部、體部和頸部或膽囊管等多個部位，是嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤。美國癌癥聯合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）/國際抗癌聯盟（Union for International Cancer Control，UICC）對美國1989—1996 年10 705 例GBC 患者進行隨訪研究，結果發現隨著腫瘤的進展，患者的總生存（overall survival，OS）呈顯著下降趨勢，5 年生存率由AJCC/UICC TNM 分期（第7 版）Ⅰ期患者的50%，下降至Ⅳa 期患者的4%以及Ⅳb 期患者的2%[1]。對中國10 個省市共15 家醫院2010 年1 月—2017 年12 月共3 528 例GBC 患者的治療結果進行匯總分析，結果顯示總的5 年生存率僅為23.0%，可切除腫瘤占39.6%，晚期腫瘤未手術占5.4%，姑息性手術占4.7%[2]。隨著整合醫學理念的深入，對GBC 的診治提出了更高的要求，不僅要從臨床研究進展的角度進一步強調GBC 診治的規范性，更要從整合腫瘤學的視角強調預防GBC 的重要性和迫切性，以及審視各種臨床治療措施對患者身心健康潛在的系統性影響[3]。

2 GBC 流行病學

GBC 約占膽道腫瘤的80%～95%，是最常見的膽道惡性腫瘤，其發病率存在顯著的地域、人種和民族差異，全球范圍內女性患者普遍多于男性患者[4-5]。

膽囊結石、膽囊腺瘤性息肉、膽管囊腫、膽管-胰管異常匯合、黃色肉芽腫性膽囊炎、瓷化膽囊和膽囊萎縮等膽囊慢性炎癥[6-11]是已明確的GBC 危險因素。其他可能的危險因素還包括膽囊腺肌癥、吸煙和代謝紊亂綜合征（如糖尿病、高血脂和肥胖等）[12-14]。

祖國傳統醫學對GBC 的病因及發病機制的認識尚缺乏統一而完整的理論體系。癌邪理論認為惡性腫瘤存在特異性的獨立致病因子的觀點為認識惡性腫瘤的中醫病因病機提供了新的視角，也為中醫藥治療GBC 提供了理論依據[15]。

GBC 大體病理可見膽囊壁局部或全層增厚和硬化，局部腺瘤樣占位病灶，或膽囊腔內有實性占位病變[16]。GBC 可起源于膽囊底部、體部和頸部或膽囊管等不同部位，并且不同起源部位和不同生長區域的GBC 顯示出差異化的生物學特性[17-18]。腫瘤侵犯膽囊床肝組織，表現為肝組織內實性腫瘤灶。膽囊腺瘤性息肉及炎性疾病等良性疾病發生惡變時，膽囊良性及惡性病灶可共存于同一組織標本中，因此應盡可能多部位取材以免漏診。顯微鏡下可見GBC 病灶主要起源于膽囊黏膜基底層[16]，腺癌為其主要的組織學類型[16-18]，包括非特指型腺癌、腸型腺癌、非特指型透明細胞腺癌和黏液腺癌[16]，而其他組織學類型較少見，包括腺鱗癌、非特指型鱗狀細胞癌、非特指型未分化癌、非特指型神經內分泌癌（大細胞性、小細胞性）、黏合性癌、黏液囊性腫瘤伴侵襲性癌和囊內乳頭狀瘤伴侵襲性癌[16]。細胞分化程度、侵犯層次以及周圍組織和（或）淋巴侵犯和轉移是影響GBC 患者預后的主要顯微鏡下因素[18-21]。研究發現，當腫瘤侵及肌層周圍結締組織而尚未侵透漿膜或進入肝臟時，腫瘤位于膽囊肝側或腹膜側在血管侵犯、神經侵犯和淋巴結轉移等方面存在顯著差異[22]；膽囊頸和膽囊管的腫瘤與膽囊底和膽囊體的腫瘤的侵犯深度以及淋巴結轉移也存在差異[23]。

隨著GBC 基因組學研究的進展，發現HER2 等基因有望成為分子分型及精準治療的靶分子[24-32]，但是由于GBC 具有顯著的異質性[33]，分子分型尚難確立，因此仍需從染色體、基因組、轉錄組、蛋白表達和表觀遺傳學等多個層面及多個維度探索其發生和發展的機制以及其內在特性，從而區分不同亞型的特征，并且建立和完善GBC 的分子分型體系。近年來發展起來的腫瘤單細胞測序技術[34]和蛋白質基因組學[35]有望在揭示GBC 細胞異質性、腫瘤微環境以及基因型和表型間差異機制等方面提供更多的技術支持[36-37]。

3 GBC 的預防及篩查

各種原因導致膽囊的慢性炎癥狀態是GBC發生的明確原因和首要的風險因素。因此，避免、防范或根除膽囊慢性炎癥是有效阻斷膽囊炎-癌轉化、預防GBC 發生最有效的措施。根據GBC發病機制和相關流行病學危險因素的研究進展，應對以下人群開展GBC 的影像學篩查以及開展積極的干預治療。

3.1 膽囊結石

超聲檢查是膽囊結石最有效且最經濟的影像學篩查手段。有研究揭示，中國城市20 歲以上人群膽囊結石篩查陽性率為4.6%，其中南方地區的膽囊結石篩查陽性率明顯高于北方地區（6.1%vs3.8%）[38]。

對有癥狀的膽囊結石，無論是單發或多發膽囊結石，均建議行膽囊切除術。需要明確的是，部分膽囊結石或慢性膽囊炎患者的臨床癥狀并非典型的“右上腹痛及（或）合并肩背部放射痛”，而往往主訴為“消化不良、定位不明的上腹不適”等。在排除可致此類癥狀的其他消化系統疾病之后，此種情況是膽囊切除術的適應證。

對無癥狀的膽囊結石，如果存在以下情況之一，建議進行膽囊切除。（1）單發結石直徑超過3 cm；直徑小于3 cm 的單發結石，影像學檢查雖未見膽囊壁顯著增厚（＜3 mm），但是有膽囊結石家族史、年齡超過50 歲或合并多年的糖尿病，亦建議進行膽囊切除。（2）多發結石，具有結石脫落入膽總管下段引發膽源性胰腺炎的風險。（3）合并瓷化膽囊。（4）合并糖尿病。（5）影像學檢查提示膽囊壁顯著增厚，需要開展病理學檢查以排除膽囊癌變，但基于腫瘤外科原則及穿刺活檢的局限性，不宜進行術前膽囊穿刺活檢，而需手術切除并行術中快速病理學檢查以排除膽囊癌變。（6）影像學提示合并黃色肉芽腫性膽囊炎，雖無癥狀，但仍應立即進行手術切除和病理學檢查以排除膽囊癌變。

基于以下原因，本指南不建議開展“保膽取石”術式。（1）膽囊結石的發病機制目前仍未明確。臨床實踐和薈萃分析的結果均表明“保膽取石”術后結石復發率較高[39-41]，藥物治療亦無法避免結石復發，因此目前不建議開展。（2）結石復發以及反復進行“保膽取石”會增加患者痛苦以及醫療費用。（3）在膽囊結石的病因及疾病發展結局中，膽囊慢性炎癥始終貫穿于疾病全過程，目前尚無證據表明“保膽取石”能夠逆轉術后結石復發以及膽囊慢性炎癥病程。然而，“炎-癌轉化”已被明確視為包括GBC 在內的多種腫瘤發生的重要機制。（4）膽囊結石是GBC 的首要危險因素[16,42-48]。鑒于GBC 的惡性程度極高、早期診斷困難、疾病進展迅速、輔助治療手段匱乏以及預后極差的現實，微創切除患有結石的膽囊以避免癌變具有切實可行的現實意義和臨床價值。

3.2 膽囊息肉樣病變

超聲檢查也是膽囊息肉樣病變的有效篩查手段，對部分超聲檢查難以明確息肉性質的人群，薄層增強CT 或MRI 檢查能夠提供更準確的診斷信息。

對有進食后右上腹飽脹不適和隱痛等臨床癥狀的膽囊息肉樣病變患者，通過有效的影像學檢查排除息肉樣病變為膽囊膽固醇結晶，或經利膽治療后癥狀無明顯緩解，則無論息肉樣病變的大小，均建議行膽囊切除。

對于尚無癥狀的膽囊息肉樣病變，如果存在以下情況，建議進行膽囊切除。（1）合并膽囊結石；（2）膽囊息肉樣病變最大徑超過10 mm（CT、MRI、超聲內鏡或超聲造影檢查）[49]；（3）膽囊息肉樣病變基底部寬大；（4）膽囊息肉樣病變呈細蒂狀囊內生長，血供較好，增強CT 檢查可見息肉明顯強化；（5）息肉樣病變位于膽囊頸部或臨近膽囊管開口。

此外，對尚不具備手術指征的無癥狀膽囊息肉樣病變人群，應定期隨訪和復查。當存在以下情況時，建議進行膽囊切除。（1）年齡超過50 歲；（2）膽囊息肉樣病變最大徑小于8 mm，但對比1年內的影像學（CT 或MRI）復查結果，提示病變生長明顯；（3）膽囊息肉樣病變直徑達6 mm，并且增強CT 檢查可見明顯強化，提示血供較好。

3.3 黃色肉芽腫性膽囊炎

黃色肉芽腫性膽囊炎本質上是一種具有特殊病理表現的膽囊慢性炎癥。CT 檢查可見膽囊壁內低密度結節影，大多合并膽囊床周圍肝組織炎癥[50]，但常與侵犯肝臟的GBC 難以鑒別。病變位于膽囊壁內以及未破壞膽囊黏膜是其區別于GBC 的相對特征性影像學表現[51]。當合并高脂血癥或糖尿病且影像學符合上述表現者，即使血清CA19-9 水平升高，仍不能排除黃色肉芽腫性膽囊炎的可能。如果體檢懷疑黃色肉芽腫性膽囊炎，則應盡快實施膽囊切除，并根據術中快速病理學檢查結果排除膽囊癌變[52]。由于同一膽囊的不同部位可能分別存在癌變組織和炎性組織，因此術中需要進行多部位取材以避免漏診[53]。

3.4 瓷化膽囊

超聲或CT 檢查等發現瓷化膽囊時，即便尚無明確的臨床爭議，仍建議盡快實施膽囊切除，并據術中快速病理學檢查結果以排除膽囊癌變。

3.5 萎縮膽囊

經超聲、放射性核素和MRI 檢查等明確膽囊已無功能，并且非急性炎癥狀態下膽囊壁增厚＞1.0 cm，則建議實施膽囊切除，并且根據術中快速病理學檢查結果以排除膽囊癌變。

3.6 膽胰管匯流異常和（或）先天性肝外膽管囊腫

如果未合并先天性膽管囊狀擴張癥，則超聲篩查常難以發現或確診膽胰管匯流異常，需經MRCP 或ERCP 等特殊檢查方可確診[54]。對確診患者應實施手術治療，特別是對合并膽囊腺瘤性息肉、膽囊結石、厚壁樣慢性膽囊炎和瓷化膽囊等的患者，應盡快實施膽囊切除，并且通過膽腸端-側吻合實現膽胰分流。如果無上述膽囊病變證據，則可據患者的年齡和身體狀況，酌情實施手術治療。

對于經影像學確診的先天性肝外膽管囊腫，建議及早實施膽管囊腫切除和膽腸吻合，以杜絕膽囊或囊狀擴張膽管癌變風險[55-56]。

4 GBC 的診斷

4.1 臨床癥狀

GBC 患者早期多無明顯的臨床癥狀，合并膽囊結石或膽囊息肉的患者可有反復的右上腹飽脹不適等慢性膽囊炎的臨床表現。中期或晚期GBC患者可表現為右上腹痛逐漸加劇。腫瘤轉移至骨骼等其他部位時，可出現相應轉移部位的疼痛和不適。如果腫瘤侵犯肝門部膽管，則可出現梗阻性黃疸。

4.2 實驗室診斷

推薦開展血清CA19-9、CEA、CA125 和CA242 等多項腫瘤標志物的聯合檢測以提高診斷的特異度[57-59]。合并梗阻性黃疸時，可出現肝功能異常。

4.3 影像學診斷

包括超聲、CT、MRI、內鏡、PET-CT 和腹腔鏡探查等在內的影像學檢查是目前最有價值的GBC 臨床診斷手段[60-61]。

超聲檢查作為體檢篩查手段，能夠盡早地發現膽囊壁增厚以及膽囊腔內軟組織占位病灶和結石等。當合并膽管侵犯時，超聲檢查可顯示膽道梗阻的水平。與肝門部膽管癌的膽囊空虛不同，GBC 侵犯肝外膽管時，膽囊多呈充盈狀態，膽總管遠端無擴張。超聲檢查還可用于評價腫瘤侵犯臨近肝臟以及肝臟轉移情況。超聲檢查對明確腫瘤是否合并膽道結石和膽管囊狀擴張等也具有診斷價值。借助超聲造影和超聲內鏡等診斷技術，能夠有效提高良惡性膽囊疾病的鑒別診斷效能，對區域性淋巴結轉移也具有一定的診斷價值[62-64]。

增強CT 可以提供腫瘤的位置和大小、是否合并肝臟侵犯、肝臟侵犯的層次、是否合并轉移和血管侵犯、是否有區域淋巴結及遠處器官轉移等信息，對于鑒別膽囊腺瘤性息肉和GBC 具有一定的價值[65]。合并膽道梗阻時，CT 可以顯示膽管的梗阻水平及范圍。增強CT 評價肝動脈和門靜脈侵犯的敏感度和特異度較高，對判斷是否合并淋巴結轉移有重要價值。利用薄層CT 圖像進行三維可視化構建，對于了解腫瘤與血管和膽管的毗鄰關系以及侵犯程度等解剖關系具有重要的價值。

相較于CT，MRI 對軟組織的分辨率更高，并且能夠通過特殊序列提供功能和代謝等影像學信息，在明確評估GBC 侵犯肝實質、轉移和血管侵犯等方面等同于CT。當GBC 合并肝內或肝外膽管侵犯時，MRCP 對于了解膽道系統具有獨特的價值，在膽道成像方面幾乎可以替代PTC或ERCP，對于判斷GBC 侵犯膽管系統的部位，進而設計手術方案，具有重要價值[66]。

PTC 造影或ERCP 適用于膽囊腫瘤侵犯肝門部或肝外膽管、合并梗阻性黃疸或膽管炎的情況，可酌情實施，但不建議單純作為診斷手段。對于合并梗阻性黃疸的患者，可作為術前引流減黃的措施。由于PTC 導致膽道感染的概率低于ERCP，因此對于術前評估具有R0 切除機會的患者，建議優先選擇PTC，可實現膽汁外引流和（或）內引流，并可進行膽道造影。對合并有膽管囊腫或膽胰管匯合異常危險因素的患者，ERCP 有助于明確診斷[67]。

FDG PET-CT 對于GBC 與膽囊腺瘤性息肉等良性疾病的鑒別診斷以及早期GBC 的確診等，均具有重要價值[68]。在鑒別黃色肉芽腫性膽囊炎等炎性疾病與GBC 時，應警惕FDG PET-CT可能會出現假陽性結果[69-70]。由于GBC 極易發生淋巴結轉移，因此正常大小的淋巴結可能已發生了轉移，而增大的淋巴結也可能只是炎性增生，所以FDG PET-CT 對于診斷淋巴結或遠隔器官的轉移具有一定的價值。

對于因術前無法判斷是否存在GBC 腹腔內廣泛轉移而無法確定根治性切除方案的患者，可考慮采用腹腔鏡探查以明確相關情況。

4.4 術中病理學診斷

術中病理學診斷對于鑒別膽囊腺瘤性息肉和黃色肉芽腫性膽囊炎等膽囊良性疾病與GBC 具有重要價值[71-72]，能夠在術中明確有無超出區域淋巴結的轉移或腹腔遠隔部位的轉移。膽囊頸部癌或膽囊管癌侵犯肝外膽管時，行腫瘤R0 切除聯合肝外膽管切除時，需通過術中病理學診斷以排除膽管切緣陽性。

4.5 腫瘤分期

目前臨床上常用的GBC 分期是按照AJCC/UICC TNM 分期[73]，其基于病理組織學標準，術后評價局部和遠處轉移情況。腫瘤TNM 分期對于預后判斷具有指導意義[74]。

4.5.1 原發腫瘤分期

根據腫瘤數目、血管侵犯以及腫瘤肝外直接侵犯等3 個主要因素進行腫瘤T 分期。TX：原發腫瘤無法評估；T0：無原發腫瘤證據；Tis：原位癌；T1：腫瘤侵及膽囊固有層或肌層；T1a：腫瘤侵及固有層；T1b：腫瘤侵及肌層；T2：腫瘤侵及肌肉周圍結締組織，尚未侵透漿膜或進入肝臟；T2a：腫瘤侵入膽囊臟腹膜側肌周結締組織，尚未侵透漿膜；T2b ：腫瘤侵入膽囊肝側肌周結締組織，尚未侵及肝臟；T3 ：腫瘤侵透漿膜（膽囊臟腹膜側）和（或）直接侵及肝臟和（或）1 個其他的臨近器官，如胃、十二指腸、結腸、胰腺、網膜和肝外膽管；T4 ：腫瘤侵犯門靜脈或肝動脈，或侵犯2 個或更多的肝外器官或組織。

4.5.2 淋巴分期

根據有無區域淋巴結轉移進行腫瘤N 分期。區域淋巴結包括：肝門部淋巴結（包括沿膽囊管、膽總管、門靜脈和肝動脈的淋巴結）、腹腔干旁淋巴結以及腸系膜上動脈旁淋巴結。NX：區域淋巴結無法評估；N0：區域淋巴結轉移陰性；N1：1～3 枚區域淋巴結轉移；N2：4 枚及以上的區域淋巴結轉移。

4.5.3 M 分期

根據腫瘤是否發生除肝臟和十二指腸等鄰近器官以外的遠隔部位轉移，對腫瘤進行M 分期。M0：無遠隔器官轉移；M1：存在其他遠隔器官轉移。

4.5.4 TNM 分期

結合T、N 和M 分期，形成CT 的TNM 分期[GBC AJCC/UICC TNM 分期（第8 版）]，見表1。

表1 GBC AJCC/UICC TNM 分期（第8 版）[74]

4.5.5 pTNM 病理學分期

pT 分期與T 分期對應。pN 分期與N 分期對應：pN0，區域淋巴結陰性（切除組織淋巴結檢查至少需要達到6 個以上的淋巴結），如果區域淋巴結檢查陰性，但檢查的淋巴結數目沒有達到要求，仍可歸類為pN0；pN1，區域淋巴結切除標本陽性。pM 分期：pM1，鏡下證實顯示遠處轉移。

5 GBC 的治療

5.1 外科治療

5.1.1 術前特殊準備

5.1.1.1 膽道引流

當GBC 侵犯肝門部或肝外膽管以及合并梗阻性黃疸時，可行經PTBD 或ERCP 膽道引流，引流策略和方式應當根據所在醫療中心的條件進行選擇，并且開展多學科整合診治（MDT to HIM）討論，按膽道引流原則共同制定方案。

鑒于GBC 惡性程度高以及易發生臨近和遠隔器官的轉移，因此對于術前評估無需聯合大部肝切除的患者，不建議常規實施術前膽道引流。在評估身體狀況、營養狀況以及肝腎功能等情況下，酌情盡快實施腫瘤規范化切除；如果上述狀況不良，則可在膽道引流相關狀況改善后，盡快實施腫瘤規范化切除。

對于梗阻性黃疸患者，如果手術方案擬行GBC 根治性切除聯合大范圍肝切除（≥4～5 個肝段）、術前血清總膽紅素水平超過128.3～171 μmol/L（7.5～10 mg/dL）或有膽道感染且藥物治療無效，則建議進行術前膽道引流。根據血清總膽紅素水平下降速率、肝功能恢復狀況（各種肝臟代謝酶類、血清總蛋白、血清白蛋白和血清前白蛋白）以及患者是否合并肝炎或肝硬化等情況，進行肝儲備功能等的綜合評估，同時建議常規進行肝臟體積測定，了解擬切除肝段及殘余肝體積，個體化地制訂和實施肝切除術方案以及選擇手術時機[75]。當血清總膽紅素水平未能降至85 μmol/L（5 mg/dL）以下時，暫不建議實施手術。

采用PTBD 膽道引流方案時，如果GBC 侵犯肝總管或膽總管，可行肝左葉或肝右葉膽管穿刺置管引流，首選肝左葉膽管置管引流。如果GBC 侵犯右肝管，需要聯合右半肝切除，而術前評估黃疸程度較嚴重且右肝體積較大，則直接行右半肝切除術后肝功能衰竭風險較高，術前僅進行選擇性肝左葉膽管單側膽道引流，肝功能恢復可能較為緩慢，應盡可能實施多根膽道穿刺引流以縮短減黃進程，盡快實施腫瘤根治性手術，以防止腫瘤轉移。存在肝內多肝葉膽管炎時，應盡快實施多根膽道穿刺引流以緩解炎癥，以期盡快實施腫瘤根治性手術以防止腫瘤轉移。

盡管采用ERCP 進行膽道內引流[76]在舒適性以及恢復膽汁腸肝循環方面顯示出優勢，但是當GBC 侵犯肝門部膽管導致高位膽管梗阻時，進行ERCP 引起肝內膽道逆行感染的風險較高，并且在膽道內置管后難以評估受侵膽管段的范圍，同時也因更易發生肝十二指腸韌帶炎癥，從而不利于術中開展區域淋巴結清掃，因此應根據所在醫療中心的技術實力，審慎決策。經內鏡下肝內二級以上膽管分支的多根鼻膽管外引流能夠降低高位膽管梗阻時ERCP 所致膽道逆行感染的發生風險，但是由于其對操作者的技術要求較高，因此建議根據所在醫療中心的技術實力，酌情實施。

5.1.1.2 營養支持治療

當營養評估[77]GBC 患者存在明顯的中至重度營養不良或其基礎疾病和營養狀況對重要器官的功能、免疫力、傷口愈合以及生存均存在顯著影響時，應給予營養支持治療。

營養支持治療應以維持機體營養需求的最低量（預計為熱卡和蛋白量的75%）為治療目標，并根據營養評估狀態、是否合并黃疸以及是否處于應激狀態等，動態進行代謝狀態和營養狀況的監測評估，個體化制訂營養治療方案[78]。

5.1.1.3 術前新輔助治療和轉化治療

術前放療和化療對于進展期GBC 患者并未顯示出顯著的生存獲益，因此需要開展多中心的臨床試驗以明確GBC 術前新輔助和轉化治療的有效性及臨床價值。

5.1.2 外科手術治療

外科手術治療是目前治療GBC 最積極且最有效的手段，徹底清除癌組織能夠為患者提供唯一治愈和長期生存的機會[2,22-23,74]，應強調盡可能實施切緣陰性的GBC 根治術。

5.1.2.1 根治性切除的原則

基于膽囊解剖、臨床相關研究和臨床實踐的結果，建議T1b 期以上的GBC 根治性切除應包括膽囊、臨近膽囊床肝組織（肝切緣距膽囊2～3 cm 以上）和區域淋巴結[79]。對膽囊床肝側生長的T2b 期以上的GBC，建議行肝臟Ⅳb段及Ⅴ段切除[80-90]。如果腫瘤侵犯至膽囊周圍的肝外膽管、橫結腸或大網膜等1 個臨近器官，可擴大切除范圍，并力求使各器官組織的切緣均為陰性[23,75,91-94]。如果腫瘤侵犯至胃、十二指腸和胰腺等1～2 個膽囊臨近器官，或13a 組和8 組等轉移淋巴結已深度侵犯胰腺段膽總管甚或胰頭部，則雖然胰十二指腸等擴大切除范圍的手術方案可能達到腫瘤R0 切除，但是鑒于GBC 高度惡性、輔助治療效果不良以及預后極差的臨床特點，擴大切除范圍意味著需要承受更高的手術風險及術后并發癥風險而不能顯著改善預后，因此不建議常規實施[23,80]。血管侵犯不是手術的絕對禁忌證，可聯合受侵的門靜脈/肝動脈血管切除和重建。雙側門靜脈支均被腫瘤侵犯或門靜脈主干廣泛的包繞或梗阻是R0 切除的禁忌證。聯合受腫瘤侵犯的肝固有動脈主干或雙側肝動脈的切除并不是腫瘤切除的絕對禁忌證，但未重建肝動脈血流術后發生膽汁瘤和感染的風險較高，并且無明確證據顯示可使患者的遠期預后獲益，因此建議慎重抉擇。組織學證實的遠處轉移（腹腔、肺臟以及肝內多發轉移等）和超出區域淋巴結（腹腔動脈、腹主動脈旁以及胰頭后下淋巴結）的淋巴結轉移，應視為R0 切除的絕對禁忌證。

5.1.2.2 腹腔區域淋巴結清掃

腹腔區域淋巴結清掃范圍包括：肝十二指腸韌帶淋巴結（12 組），根據與周圍的關系可分為膽囊管旁（12c 組）、膽總管旁（12b 組）、門靜脈后（12p 組）和肝固有動脈旁（12a 組）[94]；沿肝總動脈旁淋巴結（8 組）[94]和胰腺后上（13a組）[95-96]。非區域淋巴結包括：腹主動脈（16 組）、腹腔干（9 組）、腸系膜（14 組）或胰前（17 組）和胰腺后下（13b 組）淋巴結。R0 切除須同時進行徹底的區域淋巴結清掃，有助于提供準確的腫瘤TNM 分期信息以指導后續治療方案的制定以及預后的判斷[97-100]。

當已確認存在非區域淋巴結轉移時，進一步擴大淋巴結清掃范圍對于預后改善的意義尚存爭議[99-101]，但更大范圍的淋巴結清掃可提供更準確的分期信息。當實現區域淋巴結徹底清掃后，即肝十二指腸韌帶和肝總管旁骨骼化清掃以及胰腺后上（13a 組）淋巴結切除，對于淋巴結的清掃數目不作強制要求。

進展期GBC 易侵犯毗鄰脈管和神經并且發生轉移，在進行脈管骨骼化區域淋巴結清掃時，聯合切除動脈外鞘有助于減少腫瘤細胞殘留，但需避免損傷動脈外膜，以防增加部分高齡或糖尿病患者術后發生假性動脈瘤和遲發性出血的風險。

5.1.2.3 經腹腔鏡和機器人等腔鏡外科GBC 切除術

由于存在腹膜轉移[102-103]和竇道轉移[104-106]風險、區域淋巴結清掃徹底性不及開放手術[107]以及缺乏前瞻性對照研究和大樣本回顧性隊列研究等高級別證據，早期階段對于經腹腔鏡和機器人等腔鏡外科手術在GBC 治療中的臨床價值和適應證等，仍存在較大爭議[106]。隨著腔鏡外科技術的發展，經腹腔鏡GBC 切除術[108-109]和經機器人GBC 切除術[110-111]的安全性陸續得到證實，并且在手術時間、術中出血量和術后住院時間等方面顯示出優勢[112-113]。此外，單中心小樣本研究報道，經腹腔鏡GBC 手術的預后不劣于開放手術[109,114]。NCCN 2019 版將腔鏡外科在GBC治療中的作用僅歸為明確切除前的手術分期[115]。2019 年，韓國專家共識建議對T1b～T3 GBC[GBC AJCC/UICC TNM 分期（第8 版）]實施切除應包括鄰近肝實質整體切除的經腹腔鏡根治性手術[116]。

雖然近年來腔鏡外科技術已取得顯著進步，但基于進展期GBC 極高的惡性生物學行為以及GBC 腔鏡外科相關高級別證據尚不充分的現實，本指南建議經腔鏡外科治療GBC 應限于下述條件：治療機構和團隊具備較為豐富的經腔鏡肝腫瘤和胰腺腫瘤切除的臨床經驗；腫瘤根治性原則應等同于開放手術遵循的原則；病例選擇應避免腫瘤分期過晚的患者，對腫瘤已侵犯肝門區域高位膽管的病例尤需審慎；強調腫瘤整體切除及手術標本自腹腔完整取出原則，以避免術中氣腹狀態下因膽囊囊腔或瘤體破裂導致腫瘤細胞播散和轉移。

5.1.2.4 意外GBC 的治療策略

首先需要明確的是，診斷意外GBC 僅限于膽囊切除術前已行影像學和實驗室檢查且未獲得GBC 診斷依據，但術中或術后病理證實為GBC。如果是因為術前腫瘤漏診或誤診，則不能作出意外GBC 的診斷。對于意外膽囊底部或體部癌，病理學檢查腫瘤分期為Tis 或T1a 期，如果術中未發生膽囊破裂及膽汁外溢，可定期復查隨訪；如果病理學檢查發現腫瘤已侵犯至膽囊肌層（T1b期）或以上，則應再行腫瘤根治性切除術（臨近膽囊床肝組織切除以及區域淋巴結清掃術）[106]。由于意外膽囊管癌的切緣往往為陽性，因此即便病理學檢查顯示腫瘤分期為T1a 期，仍具備再次手術指征。術中應聯合肝外膽管切除和膽腸再吻合術。如果肝外膽管受腫瘤侵犯的范圍有限，也可行受侵段肝外膽管切除和膽管對端吻合術。上述2 種方案均須行術中快速病理學檢查以確保膽管切緣陰性[72,117]。

對于腹腔鏡膽囊切除意外GBC，雖有報道指出再次根治術聯合Trocar 竇道切除有助于延長無病生存期[118]，但是更多的回顧性證據表明，與未聯合竇道部位切除的人群相比，聯合Trocar竇道切除的人群未見總體生存優勢或無復發生存優勢[119-120]。

再次根治術應在病理確診后盡快實施，以初次術后1～4 周實施為宜[72]。術前應盡量獲得前一次術中的具體信息（膽囊切除術中膽囊有無破損；是否保持膽囊完整并置入標本袋取出腹腔；腫瘤位于膽囊的位置，是否已侵及漿膜等）。

5.2 系統治療

5.2.1 化療

5.2.1.1 腫瘤R0 及R1 切除術后輔助性化療方案

腫瘤R0 及R1 切除術后輔助性化療的必要性和臨床意義可參考BILCAP 研究和日本膽道外科學會相關研究的結果。

5.2.1.1.1 卡培他濱單藥化療方案

在BILCAP 研究中，對于腫瘤侵犯深度已達黏膜肌層及以上范圍[GBC AJCC/UICC TNM分期（第8 版）T1b 期及以上）的R0 和R1 切除GBC 患者，術后給予卡培他濱單藥化療（1 250 mg/m2口服，2 次/d，第1～14 天，停用7 d；療程間期為21 d，共治療8 個療程），結果顯示化療組患者的預后明顯優于術后觀察組[121]。

5.2.1.1.2 絲裂霉素C 聯合5-氟尿嘧啶化療方案

日本膽道外科學會的Ⅲ期膽管癌臨床研究納入GBC Ⅱ～Ⅳ期[即除T1（腫瘤侵犯深度未突破黏膜肌層）N0M0 之外的所有分期]的患者[122]。手術當日起，給予絲裂霉素C（6 mg/m2靜脈輸注）和5-氟尿嘧啶（310 mg/m2靜脈輸注）化療，連續化療5 d，第3 周重復上述化療方案1 次；術后第5 周開始，給予5-氟尿嘧啶口服（100 mg/m2），連續治療至腫瘤復發。結果顯示，該方案可使實現R0 和R1 切除的GBC 患者的預后取得顯著獲益[123]。

5.2.1.2 晚期不可切除腫瘤或復發性腫瘤的治療性化療方案

晚期不可切除腫瘤或復發性腫瘤的治療性化療方案可參考ABC-02 Ⅲ期和JCOG1113 等研究的結果。

5.2.1.2.1 吉西他濱聯合順鉑化療方案（GC 方案）

基于ABC-02 Ⅲ期研究的結果，可采用吉西他濱（1 000 mg/m2靜脈輸注）聯合順鉑（25 mg/m2靜脈輸注）化療方案，1 次/周；每21 d為1 個療程，最多化療8 個療程[124]。

5.2.1.2.2 吉西他濱聯合S1 化療方案（GS 方案）

基于JCOG1113 研究結果的GS 方案：吉西他濱1 000 mg/m2靜脈輸注d 1 和d 8，S-1 口服2 次/d（劑量根據體表面積確定：＜1.25 m2，60 mg/d；1.25～1.49 m2，80 mg/d；≥1.50 m2，100 mg/d）；每21 d 為1 個療程，根據疾病進展及其程度或藥物毒性以及患者意愿決定總療程數[125-126]。

5.2.1.2.3 吉西他濱聯合順鉑和白蛋白-紫杉醇化療方案（GC+白蛋白-紫杉醇方案）

GC +白蛋白-紫杉醇方案：吉西他濱800～1 000 mg/m2靜脈輸注d 1 和d 8，順鉑25 mg/m2靜脈輸注d 1 和d 8，白蛋白-紫杉醇100～125 mg/m2靜脈輸注d 1 和d 8；療程間期為21 d，直至疾病進展[127]。

5.2.1.2.4 伊立替康聯合奧沙利鉑、亞葉酸和5-氟尿嘧啶化療方案（mFOLFIRINOX 方案）

mFOLFIRINOX 方案：第1 天，伊立替康180～150 mg/m2靜脈輸注，奧沙利鉑85～65 mg/m2靜脈輸注，亞葉酸400 mg/m2靜脈輸注，5-氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈輸注；其中，5-氟尿嘧啶自第1 天開始連續46 h 靜脈輸注，總劑量達2 400 mg/m2。療程間期為14 d[128]。

5.2.1.3 進展期GBC 患者接受GC 方案或GS 方案治療失敗后的化療方案

進展期GBC 患者接受GC 方案或GS 方案治療失敗后的化療方案可參考ABC-06 研究的結果，即5-氟尿嘧啶聯合亞葉酸鈣和奧沙利鉑化療方案（FOLFOX 方案）。奧沙利鉑85 mg/m2靜脈輸注d 1，L-亞葉酸175 mg 或亞葉酸350 mg 靜脈輸注d 1，5-氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈輸注d 1；其中，5-氟尿嘧啶自第1 天開始連續靜脈輸注，2 d 內完成，總劑量達2 400 mg/m2。療程間期為14 d[129]。

5.2.2 靶向治療和免疫治療

近期，有關GBC 表觀遺傳學的研究取得了較大進展，已陸續發現多個可能與GBC 靶向治療和免疫治療相關的靶基因及其信號通路[25,130-133]。MyPathway 籃子研究（多中心的開放2a 期臨床研究）的結果證實，帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗對已發生轉移的HER2 陽性晚期GBC 患者有明顯的生存獲益[134]。

5.2.3 放療

由于缺乏高級別證據，對于GBC 尤其是晚期GBC 患者僅進行放療的價值尚未獲得廣泛共識，但GBC 和肝外膽管癌患者接受放療聯合卡培他濱或吉西他濱化療的Ⅱ期臨床研究已取得積極的結果[135]。對于存在非區域淋巴結、骨、腹壁和肝轉移的GBC 患者，可實施個體化的姑息性輔助放療。

5.2.4 姑息性介入治療

對于晚期GBC 侵犯肝門部或肝外膽管的患者以及腫瘤切除術后腫瘤復發伴膽道梗阻的患者，經ERCP 或PTC 行膽道支架內引流可有效解除黃疸，改善患者的生活質量[76,136]。目前大多建議于肝外膽管內放置單根或多根金屬覆膜支架以防止腫瘤過快生長而堵塞支架。然而，有研究證實GBC 因具有侵潤性強和進展迅速的特點，采用金屬支架置入的療效并不優于塑料支架[137]。腹腔轉移灶熱灌注化療對于控制腫瘤廣泛轉移以及惡性腹腔積液具有一定的治療效果[138-140]。

5.2.5 中醫藥治療

GBC 中醫藥治療的總體原則為改善臨床癥狀，提高機體抵抗力，減輕放化療不良反應，提高生活質量。雖有觀點支持中醫藥具有抗癌和延長生存期的作用，但是中醫藥對于GBC 的抗癌作用僅限于個案和經驗報道，尚缺乏高級別證據的支持。

GBC 的中醫證型復雜而多變，個體差異較大。不同的體質、階段、并發癥以及西醫治療方式均是影響證型及其變化的重要因素?？偨Y臨證經驗，實證以肝郁氣滯、濕熱蘊結為主，虛證則以脾虛居多。

目前尚無代表性的針對GBC 的中藥方劑。組方時，應遵循“君、臣、佐、使”原則，結合癌邪理論的組方思路，包括扶正組分、一般祛邪組分（常規的行氣、活血、祛痰、化濕和清熱等藥物）和祛癌組分。祛癌藥物根據不同證型，可選擇白花蛇舌草和半枝蓮等具有清熱解毒、活血化瘀、消痰以及軟堅散結之功的藥物。此外，針灸、中醫外治和中藥注射液的辨證治療可配合中藥口服方劑進行補充或強化治療。如果合并黃疸和肝功能不良時，應謹慎使用毒性較為明顯的中藥方劑。

6 康復治療

GBC 患者在接受外科、介入或內鏡等手術治療后，可能存在與治療方案對應的圍手術期并發癥發生風險。手術醫師應在患者出院前對其進行相關康復知識的宣教；對已出院的患者進行密切隨訪和追蹤；對住院期間已發生并發癥或在院外發生并發癥的患者，應及時給予專業性的指導和治療方案建議。

對于GBC 侵犯肝門部膽管而實施膽道外引流的患者，應進行膽汁口服回輸或改為膽道內引流，以防在院外因膽道外引流管護理不良而導致電解質丟失過多、體液紊亂以及肝腎功能障礙。

骨髓抑制和貧血是與幾乎所有的化療藥物和免疫抑制劑相關的常見不良反應，康復干預對其具有重要的意義?；熆蓪е卵毎麥p少、增加感染風險以及損害代謝功能，還會導致患者因疲乏不適等而放棄規范性治療。臨床醫師應主動對接受化療的GBC 患者進行用藥指導和風險評判，并且根據隨訪結果，及時給予專業性的指導。

對于已接受根治性切除術的GBC 患者，根據中醫“治未病”思想，應以預防腫瘤復發為目標。在放化療期間，同時配合中醫藥治療以減輕放化療的不良反應。在靶向治療和（或）免疫治療期間，結合中醫藥治療可以達到減毒增效的目的。在引流退黃期間，采用中醫藥治療可以促進黃疸消退。在腫瘤終末期的對癥支持治療期間，中醫藥治療能夠改善患者的生活質量。

研究已經證實，低強度運動有利于血細胞計數的改善，適度運動不僅不會增加身體的負擔，還能有效緩解腫瘤相關性疲勞。太極和瑜伽等相對舒緩的運動更有助于緩解腫瘤患者的焦慮和抑郁心態[141]，因此應根據身體狀況，鼓勵患者盡快進行康復鍛煉。

對于接受姑息性治療或病程進展已至晚期的GBC 患者，采取營養支持聯合運動（60 min/次，2 次/周）的多模式干預措施，雖然無法顯著改善患者總的生活質量，但是能夠減少惡心和嘔吐等癥狀，增加蛋白質的攝入，從而改善患者的身心健康[142-143]。