70歲及以上結直腸癌轉移患者原發腫瘤姑息性切除術后死因預測分析

孟偉涵，葛曉燕，趙斯奇，王文博，崔凱

(錦州醫科大學公共衛生學院，遼寧 錦州 121000)

2020年，全世界超過193萬人被新確診為結直腸癌(CRC)，占全球新確診癌癥人數的9.7%[1]。隨著人口老齡化的加劇，世界范圍內70歲及以上CRC患者比例不斷增加。CRC在中國是第五大癌癥死亡原因，2020年中國癌癥統計報告顯示當年死亡病例數為29萬[2]。已有研究發現遠處轉移是CRC死亡的主要原因，而肝和肺是CRC患者最常發生遠處轉移的部位[3]。在最初診斷時大約20%～25%的CRC患者有肝轉移，5%～15%的CRC患者有肺轉移[4-5]。轉移切除術是唯一可能達到近似根治效果的治療選擇[6]。但75%～90%的轉移是不可切除的，真正接受轉移切除術的患者少[7]。為獲得更好的預后，部分轉移性CRC患者經歷了姑息性原發腫瘤切除術(pPTR)[8]。然而目前尚缺乏對70歲及以上的肝和/或肺轉移患者pPTR術后預后影響因素的分析。在本文中，使用Fine-Gray競爭風險模型，篩選70歲及以上CRC肝和/或肺轉移患者pPTR術后CRC特異性死亡的影響因素，并構建列線圖。本研究為患者的個體化預后評估提供更精確的工具，為改善患者的生存時間提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源

患者數據信息來源于監測、流行病學和最終結果數據庫(SEER)，通過SEER*Stat 8.3.9軟件收集患者數據。納入標準為：(1)2010—2016年間，臨床診斷為原發的CRC患者；(2)患者經歷pPTR，即患者經歷原發腫瘤手術，有肝和/或肺轉移但無轉移手術史；(3)年齡為70歲及以上；(4)有相關的預后信息；(5)生存時間≥1個月；(6)有明確的死亡原因記錄。按照以上標準共納入2179例患者。在數據庫中收集人口統計學信息，包括性別、種族、年齡、婚姻狀況及癌癥預后相關的影響因素，包括腫瘤大小、是否放療、是否化療、病理分化、淋巴結清掃數量、癌胚抗原(CEA)。此外，還收集了隨訪時間、轉移類型、死亡及其原因。轉移類型包括肝轉移、肺轉移、肝轉移合并肺轉移。以患者特異性死于CRC作為本研究結局，以患者死于除CRC以外的其他原因為競爭性風險事件。

1.2 統計學方法

在總數據中，構建Fine-Gray單變量競爭風險模型，以分析不同預后影響因素5年CRC死亡率差異。數據集以7∶3的比例隨機分為訓練集和測試集。在訓練集中，構建預后影響因素的Fine-Gray多變量競爭風險模型，并在測試集中，采用bootstrap法抽樣1000次，對模型進行內部驗證。模型的區分度采用一致性指數(C-index)進行評估，準確度采用校準曲線進行評估。在此基礎上構建患者CRC特異性生存率預測列線圖。以列線圖中每位患者的總得分為基礎，按其中位數將其分為低風險組和高風險組，進行分層風險分析。利用R 3.6.1對數據進行統計分析，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 統計描述臨床病理特征

在納入的2179例患者中，1622例患者有肝轉移，239例患者有肺轉移，318例患者有肝轉移合并肺轉移。1525例患者納入訓練集，654例患者納入測試集?？偦颊?、訓練集和測試集的基本資料見表1。

表1 研究對象的基本資料[n(%)]

2.2 Fine-Gray單變量競爭風險分析

納入患者的平均生存時間為16.58個月。在研究結束時，373(17.12%)名患者存活，1806(82.88%)患者死亡，其中1683(77.24%)患者死于CRC，123(5.64%)患者死于其他原因。CRC特異性死亡患者5年死亡率為85.5%，死于其他原因的患者的5年死亡率為6.1%，5年全死因死亡率為91.6%。表2顯示，男性、病理分化為Ⅳ、80～84歲、單身、CEA陽性/升高、淋巴結清掃數量為0個、未進行放療、未進行化療增加5年CRC死亡風險(P<0.05)。種族和腫瘤大小對CRC特異性死亡無影響(P>0.05)。

表2 特異性死于CRC患者的一般情況分析

2.3 Fine-Gray多變量競爭風險分析

在訓練集中進行Fine-Gray多變量競爭風險分析，以探索患者的預后影響因素。如表3所示，年齡、病理分化、CEA、淋巴結清掃數量和化療均與患者特異性死于CRC有關(P<0.05)。該模型的C-index為0.65(95%CI：0.61～0.70)。

表3 多變量競爭風險模型結果

2.4 模型驗證與列線圖構建

以測試集對所構建的Fine-Gray多變量競爭風險模型進行內部驗證。測試集的C-index為0.76(95%CI：0.70～0.82)，區分度中等。1年、3年和5年CRC死亡率校準曲線如圖1所示，準確度中等。據此結果，構建患者1年、3年和5年的特異性生存率列線圖，見圖2。根據列線圖計算出各預后影響因素的總分數，以中位數分為高風險組(總分>136.28，n=750)和低風險組(總分<136.28，n=775)，采用Kaplan-Meier比較低風險組和高風險組生存率發現，低風險患者的生存率明顯高于高風險患者，且差異有統計學意義(P<0.001)，提示所構建的模型能夠較好的應用于患者預后的預測。

A：1年；B：3年；C：5年測試集；D：1年；E：3年；F：5年訓練集

圖2 預測1年、3年和5年CRC特異性生存率的列線圖

3 討 論

通過Fine-Gray競爭風險分析，發現年齡、病理分化、CEA是70歲及以上CRC肝和/或肺轉移患者pPTR術后CRC死亡的危險因素?；熀土馨徒Y清掃數量是其保護因素。C-index結果提示所構建的死因預測模型區分度中等，校準曲線表明模型準確度中等。風險分層分析的結果驗證了模型具有一定的應用價值。

有研究表明pPTR是CRC特異性死亡的保護因素，原發腫瘤的姑息性切除可以使部分患者受益[9]。但由于缺乏隨機對照試驗，pPTR對CRC患者是否有效一直存在爭議[10]。已有關于CRC患者預后的研究多采用傳統的生存分析方法，但其僅考慮了單一終點事件，無法處理存在多種潛在終點事件的生存數據，這可能導致CRC的特異性死亡率被高估。Fine-Gray競爭風險模型更適合于處理競爭性終點事件，并且可以得到更接近事實的結果。該模型已被廣泛應用于多種惡性腫瘤的預后研究[11]。因此，本研究采用了該方法對CRC患者pPTR預后情況進行了分析，并基于該方法構建患者死因預測模型。

本研究發現，淋巴結清掃數量增加能夠降低患者pPTR術后死于CRC的風險?，F有研究也表明，CRC患者5年生存率隨著淋巴結清掃數量的增加而提高，清掃更多數量的淋巴結有利于患者預后[12-13]。這提示在CRC患者的臨床治療中可通過增大淋巴結清掃范圍以降低患者的CRC特異性死亡風險。CEA是轉移性CRC患者病情進展的標志[14-15]。本研究結果顯示CEA水平陽性/升高的患者死于CRC的風險更高，這提示監測患者CEA水平將有利于改善CRC患者的預后。本研究中也發現病理分化是CRC患者死亡的危險因素之一，這可能與CRC患者由于錯配修復狀態而導致的腫瘤間和腫瘤內分子不均勻有關[16]。本研究中接受化療的患者預后較好，這與其他研究的結果一致[17-18]。盡管放療也適用于治療CRC，但其對CRC患者預后的影響尚有爭議[19-20]。本研究中，放療對CRC特異性死亡的影響無統計學意義，但不能忽視其臨床應用價值，仍需進行后續臨床研究。

由于本研究所納入的研究對象來源于SEER數據庫，使得其結論的外推性受到一定限制，外推應更為謹慎。但本研究中對數據進行了隨機抽樣，并采用了內部驗證及風險分層分析方法以評價結果的可靠性，這在一定程度上保證了研究結論的準確性。

綜上所述，本研究發現年齡、病理分化、CEA、化療和淋巴結清掃數量是70歲及以上CRC肝和/或肺轉移患者pPTR術后CRC特異性死亡的影響因素，基于Fine-Gray競爭風險模型構建的患者死因預測模型將為患者的預后評估和為患者提供針對性的臨床診治方案提供理論依據。