白塞病患者臨床特點及性別差異分析

劉金武 張中會 趙延真 高佳 張晶 沈海麗

208例白塞病患者中，男97例，女111例;平均發病年齡（32.86±13.11）歲;病程中位數4.00年;平均住院天數（9.04±4.28）d。30～40歲年齡段發病人數最多（26.44%），男性發病年齡早于女性（P < 0.05）?；颊呤装l癥狀主要為口腔潰瘍（92.79%）、生殖器潰瘍（26.92%）、皮膚病變（13.46%）?；景Y狀發生率為口腔潰瘍（98.56%）、生殖器潰瘍（80.77%）、皮膚病變（70.19%）、眼炎（55.29%）等。主要受累系統有消化系統（11.06%）、神經系統（8.17%）、關節（25.48%）、血管（9.62%）等。男性眼炎發生率明顯高于女性（P < 0.05），男性血管受累發生率高于女性（P < 0.05），男性關節病變受累年齡小于女性（P < 0.05）。部分患者可有白細胞、血小板升高，血紅蛋白（Hb）降低，紅細胞沉降率、C反應蛋白（CRP）、免疫球蛋白、補體C3、補體C4、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體升高。Hb降低比例，IgM升高比例，女性均高于男性（P < 0.05）;CRP、FIB升高比例，男性高于女性（P < 0.05）。治療藥物以糖皮質激素和免疫抑制劑為主，使用最多的2種藥物為糖皮質激素（75.00%）和沙利度胺（63.94%），最常用的藥物方案為糖皮質激素聯合免疫抑制劑（71.63%）。結論：白塞病臨床表現多樣，可累及多系統，臨床特點各異，存在性別差異，診斷無特異性實驗室指標，臨床需根據白塞病特點綜合診治，避免漏診、誤診。

【關鍵詞】 白塞病;口腔潰瘍;性別;臨床特點;差異

白塞?。˙ehcet's disease，BD）也稱貝赫切特病，是以復發性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼炎和皮膚損害為臨床特征，也可累及多個系統的慢性、全身性、血管炎性疾病[1]。2012年Chaple Hill會議制定的血管炎分類，將BD歸類為變異性血管炎[2]。BD病因和發病機制復雜，目前尚不明確，可能與遺傳、免疫、環境等因素有關，微生物、吸煙和精神心理因素等對BD發病也有一定影響[3]。BD具有明顯的地域性分布特點，中東、東亞、地中海地區發病率明顯高于西方歐美國家，因其處于“古絲綢之路”地域，故BD又被稱為“絲綢之路病”[4]。BD臨床表現多樣，臨床特點各異，無特異性實驗室指標，診斷主要依據臨床特征，容易誤診誤治或漏診延誤治療。因此，研究BD患者發病規律和臨床特點，可進一步加強對本病的認識。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2011年1月至2020年10月在蘭州大學第二醫院就診的BD住院患者208例，均為甘肅籍常住居民。所有患者均符合1989年國際白塞病研究組制定的診斷標準[5]或2013年白塞病國際診斷標準[6]。排除感染性疾?。ńY核、梅毒、艾滋病等）、實體惡性腫瘤以及血液惡性腫瘤等可以表現為多臟器受累的其他疾病。再根據BD各臨床表現特點進行鑒別診斷，排除相應疾病[1]。

1.2 研究方法 收集BD患者臨床資料、人口學資料（性別、年齡、民族、地域分布、病程、住院天數、入院科室等）、病因學資料（家族史、感染史、誘因等）、首診資料（首發癥狀、首診科室、首次誤診等）、臨床表現（基本癥狀、系統表現）、實驗室檢查、治療藥物等。

1.3 統計學方法 采用SPSS 23.0軟件進行統計分析。計量資料符合正態分布以表示，采用t檢驗（方差不齊采用t'檢驗）;不符合正態分布以中位數（四分位數間距）表示，采用秩和檢驗;計數資料以例數（百分比）表示，采用χ2檢驗（或Fisher確切概率法）。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料 208例BD患者中，男97例，女111例，男女比例1∶1.14。漢族191例，回族7例，東鄉族7例，藏族2例，裕固族1例。發病年齡4～75歲，平均（32.86±13.11）歲;男性平均發病年齡（30.90±12.75）歲，早于女性的（34.58±13.23）歲，差異有統計學意義（P < 0.05）;發病年齡主要集中在30～40歲。病程中位數4.00年，病程≥5年者91例（43.75%）;平均住院時間（9.04±4.28）d。

2.2 可能的病因和誘因 6例（2.88%）有反復口腔潰瘍家族史，18例（8.65%）有既往感染史，其中7例有結核病史（肺結核3例，結核性胸膜炎1例，頸淋巴結結核1例，腰椎結核1例，結核性盆腔炎1例）;9例有肝炎病史（乙型肝炎6例，丙型肝炎3例）;1例有EB病毒感染史，1例有高危型人乳頭狀瘤病毒感染史。19例（9.13%）患者發病前有誘因，其中14例發病前有受涼、感冒癥狀，3例發病前有勞累，2例發病前有腹瀉。

2.3 首診情況 患者首發癥狀有口腔潰瘍（92.79%），生殖器潰瘍（26.92%），皮膚病變包括結節性紅斑、假性毛囊炎、皮膚針刺反應等（13.46%），眼炎包括葡萄膜炎、視網膜炎、虹膜睫狀體炎等（6.73%），關節痛（3.37%），發熱（6.25%），腹痛（2.88%），頭痛（1.44%）等。首診科室有口腔科（36.54%）、皮膚科（27.40%）、風濕科（13.46%）、眼科（8.17%）、婦科（4.33%）、神經內科（2.88%）、消化科（2.40%）等?；颊咭虿∏椴煌状尉驮\于不同等級的醫療衛生機構的不同科室，首次診斷也各不相同。誤診疾病主要為皮膚疾病、眼科疾病、消化系統疾病、風濕免疫系統疾病、耳鼻喉科疾病、呼吸系統疾病、婦科疾病、神經系統疾病、血管疾病、內分泌疾病等。

2.4 臨床表現 患者收住入院科室以風濕科（60.10%）、皮膚科（17.31%）、眼科（8.17%）為主。BD患者臨床表現包括基本癥狀和系統表現，見表1?；景Y狀發生率為口腔潰瘍（98.56%）、生殖器潰瘍（80.77%）、皮膚病變（70.19%）、眼炎（55.29%）。主要受累系統有消化系統病變包括腹痛、腹瀉、消化道潰瘍等（11.06%），神經系統病變包括腦膜腦炎、頭痛、頭暈、顱內壓增高等（8.17%），關節病變包括關節痛、腫等（25.48%），血管病變包括下肢深靜脈血栓、靜脈血栓等（9.62%）。男性眼炎發生率明顯高于女性，差異有統計學意義（P < 0.05）;且男性臨床癥狀更重，其中3例患者失明。男性血管受累發生率高于女性，男性關節病變受累年齡小于女性，差異有統計學意義（P < 0.05）。

2.5 實驗室檢查 實驗室檢查結果顯示，部分患者血常規指標白細胞（WBC）、血小板（PLT）升高，血紅蛋白（Hb）降低;炎性指標紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）升高;免疫指標免疫球蛋白（Ig）、補體C3（C3）、補體C4（C4）升高;止凝血指標纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體升高。17例患者抗核抗體（ANA）陽性，1例患者抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）陽性，6例患者抗β2-糖蛋白1抗體（β2-GP1）陽性，2例患者抗心磷脂抗體（ACA）陽性。Hb降低比例、IgM升高比例，女性高于男性（P < 0.05）;CRP、FIB升高比例，男性高于女性（P < 0.05）。見表2。

2.6 治療藥物 治療藥物有非甾體抗炎藥、糖皮質激素、秋水仙堿、免疫抑制劑（沙利度胺、環磷酰胺、甲氨蝶呤、來氟米特、羥氯喹、環孢素、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯）、植物藥（白芍總苷、雷公藤）和生物制劑。使用最多的2種藥物為糖皮質激素（75.00%）和沙利度胺（63.94%）。用藥方案有單藥治療（免疫抑制劑、糖皮質激素）和聯合用藥（糖皮質激素 + 免疫抑制劑、糖皮質激素 + 免疫抑制劑 + 生物制劑、免疫抑制劑 + 生物制劑），其中糖皮質激素+免疫抑制劑方案最常用（71.63%）。

3 討 論

BD是一種病因不明的慢性、反復性全身血管炎癥性疾病，介于自身免疫和自身炎癥之間[7]。BD存在地域、種族差異，臨床特點不同，疾病通過反復發作和緩解而進展[8]。當患者臨床表現以單一病變或單一癥狀為主時，極易漏診和誤診，造成診療困難，病情遷延，預后不良，致殘致死率高[9]。

BD發病年齡多集中于20～40歲，男性與女性發病率在不同國家、不同地區存在差異，多數國家男性多見，據報道我國以女性居多[10]。本研究30～40歲年齡段發病人數最多，男女比例1∶1.14，女性略多于男性。男性平均發病年齡早于女性，考慮可能因雌激素下調炎性基因而減少細胞浸潤，抑制血管內皮細胞和中性粒細胞的炎癥功能，阻止了病情進展[11]。

口腔潰瘍是BD患者最常見且早期首發癥狀，本研究中98.56%患者有復發性、痛性口腔潰瘍，臨床上應注意與感染、腫瘤等可引起皮膚、黏膜病變的疾病進行鑒別。葡萄膜炎引起失明是BD最常見的致殘因素，男性眼炎發生率明顯高于女性，且男性患者眼炎臨床癥狀更嚴重，這與國內研究[12]結果一致，臨床上應注意與其他可導致眼炎的疾病鑒別，及早發現BD導致的眼部病變，積極治療，防止嚴重并發癥，避免致殘。BD消化系統受累也稱腸白塞病，本研究BD胃腸道受累發生率為11.06%，與申艷等[13-14]的研究結果一致。腸白塞病臨床表現復雜多樣，腹痛最常見，缺乏特異性，臨床上誤診、漏診率很高，臨床診斷或疑似BD患者如有消化道癥狀，應盡早行內鏡檢查。BD神經系統受累又稱為神經白塞病，神經系統受累率為8.17%，與國內研究報道一致[12]，早期診斷和治療對于防治中樞神經系統受累、病情惡化至關重要。本研究BD血管受累發生率為9.62%，男性血管受累發生率高于女性，血管受累以男性為主，這與國內研究一致[15]。大血管受累是BD患者臟器損害的嚴重表現，加重了BD患者的致殘、致死率，需積極重視。BD關節受累的表現不如其他炎癥性關節疾病如類風濕關節炎、脊柱關節炎等突出，容易被臨床醫生忽視，國內一項研究結果顯示，29.30%的BD患者存在關節受累[16]，本研究中25.48%的BD患者有關節受累，與其較一致。另外，本研究顯示，男性關節病變受累年齡小于女性，目前國內外尚無研究提示男女患者關節病變受累年齡之間的差異，其可能與BD本身男性比女性發病年齡早有關，也可能與研究樣本量有關。

BD實驗室檢查無特異性血清學指標，本研究結果顯示，部分患者WBC、PLT、ESR、CRP、IgA、IgG、IgM、C3、C4、FIB、D-二聚體升高，Hb下降，與既往研究報道較一致[17]。血常規指標Hb下降比例，女性明顯高于男性，提示女性患者更多可能存在貧血狀態。CRP升高比例，男性明顯高于女性，提示男性患者多處于炎癥疾病活動期，病情相對較重。IgM升高比例，女性比男性高，與申艷等[18]的研究結果相同，但差異原因暫不清楚，具體機制需進一步研究。FIB升高比例，男性高于女性，提示男性患者更多出現凝血功能異常，血液處于高凝狀態，能促進動脈血管粥樣硬化，這與男性患者血管受累率更高相互印證。目前，BD無特異性自身抗體，雖然以往研究發現了BD多種相關自身抗體標志物[17]，但都存在一定缺陷而無法真正應用于臨床。發現高特異度、高靈敏度診斷標志物仍是目前BD研究攻克的難點和重點。

BD目前尚無有效根治辦法，主要治療目的是減輕癥狀，防治并發癥，延緩病情，改善預后。本研究中患者主要治療藥物為糖皮質激素和免疫抑制劑，使用最多的2種藥物為糖皮質激素和沙利度胺，注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白、注射用英夫利西單抗、戈利木單抗注射液等生物制劑也逐漸在臨床中應用，取得了較好的療效。藥物治療方案中以糖皮質激素聯合免疫抑制劑最為常用。復旦大學附屬華東醫院提出BD分型精準治療[19]，有較好的治療參考價值。BD多系統受累，臨床表現多樣，呈典型的復發和緩解交替，眼、血管、神經和胃腸道受累者預后不佳。臨床應根據患者年齡、性別、疾病類型、器官嚴重程度和患者意愿等病情特點進行個體化治療，多學科協作可取得較佳療效。

BD早期臨床癥狀不典型，缺乏特異性實驗室診斷指標和病理組織改變?；颊咄蜃钕瘸霈F的癥狀而選擇就診科室，特別是單一癥狀或單一病變為主時，就診于診所或醫院某一科室，出現“頭痛醫頭、腳痛醫腳”的現象，極易漏診、誤診;當累及內臟系統時，不僅診療困難，而且可能延誤病情，預后不良。部分患者忽視出現的不同程度的口腔潰瘍、生殖器潰瘍、結節性紅斑等，而在系統受累后才就診于相應?？?，造成病情延誤，預后不良。另外，診所、基層醫療衛生單位、非?？漆t生對BD認識不充分，也是造成BD漏診、誤診的重要原因。因此，在臨床上要提高對BD的認識，詳細詢問患者病史、認真完成體格檢查，針對一種或多種癥狀應系統整體考慮，注意早期識別，進行疾病鑒別診斷，并注意與多學科交流合作，共同提高BD的診治率。

本研究通過回顧性分析208例BD患者的臨床資料，總結BD患者發病規律和臨床特點，加強對BD的認識。特別是目前在甘肅地區尚無較大樣本的關于BD患者臨床特點的研究，本研究在一定程度上可反映甘肅地區BD患者的臨床特點，為甘肅地區BD診療提供參考。對于提高臨床診療水平，減少誤診和誤治，防治嚴重并發癥，延緩病情，改善預后，提高患者生活質量，降低致殘致死率，減輕家庭和社會負擔具有一定臨床意義。

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收稿日期：2021-10-14;修回日期：2021-12-01