喹喔啉的結構修飾及生物活性研究進展

賈偉東，王晶晶，于麗君

1.內蒙古自治區蒙藥心腦血管藥理學重點實驗室(內蒙古 通遼 028000)

2.內蒙古民族大學醫學院(內蒙古 通遼 028000)

3.內蒙古民族大學藥物化學與藥理學研究所(內蒙古 通遼 028000)

喹喔啉，化學名稱為1，4-二氮萘，也稱苯并吡嗪，是一類重要的含氮雜環化合物，由苯環和吡嗪環2個芳香環組成，被視為喹啉、萘和苯并噻吩的生物電子等排體[1](圖1)。

圖1 喹喔啉及喹喔啉衍生物合成路線

喹喔啉的分子量130.15，分子式C8H6N2，在標準條件下為白色結晶粉末?；瘜W上，喹喔啉是一種低熔點固體，熔點29～30 ℃，易溶于水、醇、醚、苯[2]。20 ℃下，在水中其解離常數(pKa)為0.60，可發生硝化反應(濃縮HNO3,90 ℃)，并生成2種產物：5-硝基喹喔啉(1.5%)和5,7-二硝基喹喔啉(24%)，其另一個pKa為-5.52，表明喹喔啉在強酸介質下表現出明顯的非質子性[3]。喹喔啉衍生物的合成比較容易進行，最常見的方法是將鄰苯二胺與1，2-二羰基化合物在乙醇或乙酸中回流2～12 h，產率為34%～85%[4](圖1)。喹喔啉自1884年被報道以來，因為本身及其衍生物豐富的藥理活性以及治療應用，一直是研究熱點。在自然界中，天然的喹喔啉衍生物非常少見，例如棘霉素[5-6]、triostin-A、triostin-C，因此大部分喹喔啉衍生物均為人工合成。喹喔啉結構作為一種前體，在合成過程中，其2，3位C原子可被大量活性基團取代，同時其1，4位N原子上往往可以連接活性較好的H原子形成氨基，使其合成大量具有良好藥理活性的衍生物成為可能。本文闡述了近些年來喹喔啉衍生物的化學結構及其生物活性，并根據抗微生物、治療多種慢性及代謝性疾病、抗癌等活性進行綜述。

1 喹喔啉衍生物的藥理作用

1.1抗微生物活性抗生素濫用和隨之大量產生的抗生素耐藥菌是當今全球公共健康、食品安全和經濟發展的最大威脅之一[7]。許多喹喔啉衍生物在抗微生物方面表現出良好的活性，部分衍生物都有望發展成為新型抗菌藥物[8]。

1.1.1 抗細菌活性 Palos等[9]合成了一系列的喹喔啉1，4-二氮氧化物4(圖2)，并評估了其對抗結核分枝桿菌菌株H37Rv和非復制型持久菌株的抗菌活性。結果顯示大部分衍生物都對抗結核分枝桿菌菌株H37Rv顯示出良好抗菌活性(MIC<5 μg/mL)。其中找到了8種衍生物(4a-4h)對非復制型持久菌株和結核分枝桿菌單抗菌株均顯示出生物活性(MIC≤0.15 μg/mL)。這些衍生化合物在人體血漿中的降解率很低，因此，喹喔啉衍生物是開發新型抗結核藥物的良好選擇。Wang等[10]設計合成了具有新型吡咯并[1，2-a]喹喔啉基分子骨架的小分子化合物5a-5e(圖2)，并研究了它們的體外抗結核活性。其中4種化合物5a-5d的抗菌活性表現良好，MIC值為5 μg/mL，能抑制分枝桿菌，并表現出良好的水溶性，通過血腦屏障平行人工膜滲透試驗(PAMPA-BBB)，可獲得較好的口服生物利用度和較高的滲透性，此外，進行了InhA酶抑制活性和對接研究，以研究活性基序的結合模式，化合物5b和5e被證明與經典的抗結核藥物靶標InhA結合良好。Raphoko等[11]合成了一系列新型喹喔啉炔基衍生物，并對其抗結核分枝桿菌(Mtb)H37RV株的活性進行了評價。共制備了19種化合物，炔基上含有醇、醛、甲磺酸和酯基(圖2)，6位上還含有氯和硝基?；衔?炔基末端連接甲磺酸乙醛和巰基-2-羧酸，6位連接NO2，其抗結核分枝桿菌的活性增強。7種化合物MIC90<10 μmol/mL、而5種化合物的MIC90在10～20 μmol/mL之間。Zhang等[12]合成了26種新的含噻唑烷酮部分的喹喔啉-1，4-二氮氧化物7(圖2)，評價了對外抗結核分枝桿菌的活性，就抗分枝桿菌活性而言，26種化合物中有12種具有活性，MIC≤6.25 μg/mL，SI>10。其中4個化合物對Mtb菌株H37Rv表現出最強的抗分枝桿菌活性(MIC=1.56 g/mL)。并通過三維定量構效關系(3D-QSAR)技術表明了喹喔啉環的6位被取代、3位側鏈結構改變會明顯影響其活性，在喹喔啉環的6位或3位的側鏈末端具有空間體積大的電負性電荷取代基的化合物將表現出增強的抗分枝桿菌活性，例如氟基團或氯基團。

圖2 具有抗結核分支桿菌活性喹喔啉衍生物

1.1.2 抗真菌活性 具有抗結核分枝桿菌活性的喹喔啉類衍生物部分同時具有抗真菌的活性。Zhang等[12]合成了26種新的含噻唑烷酮部分的喹喔啉-1，4-二氮氧化物7(圖2)，發現該系列衍生物具有抗真菌的活性。就抗真菌活性而言，26種化合物中有8種對白色念珠菌、熱帶念珠菌、煙曲霉和新生隱球菌具有良好的抗真菌活性(MIC≤8 μg/mL)。一些喹喔啉衍生物在對抗多重耐藥菌(MDRB)時表現出了標準商業藥物的活性。Ammar等[13]團隊合成的嗎啉磺?；糠趾袜缍翰5，6-b]喹喔啉或噻唑并[4，5-b]喹喔啉部分8-13(圖3)，并評價其對3種革蘭氏陽性、3種革蘭氏陰性和2種真菌菌株的抗菌活性。其中化合物8、9、10、11、12和13抗多重耐藥菌(MDRB)活性優于四環素，接近陽性對照藥諾氟沙星，MIC值(1.95～31.25 μg/mL)且細胞(ATCC、CCL-81)毒性較低。還評估了對金黃色葡萄球菌中DNA回旋酶活性的抑制作用，其中最顯著的化合物13，IC50=(10.38±0.23)μmol/mL，與環丙沙星(26.43±0.64)μmol/mL相當?；诩顾睾头啪€菌素中的喹喔啉環可抑制革蘭氏陽性菌的生長的原因以及喹喔啉和1，3，4-噁二唑部分基于分子拼合原理作為藥物設計的策略，合成化合物14(圖3)被篩選用于體外抗微生物和抗原生動物活性，以及在體內對INC-5菌株和體內對NINOA菌株進行評價，其中苯環上含有甲氧基的1，3，4-噁二唑化合物具有良好的抗真菌活性[14]。

圖3 具有真菌活性喹喔啉衍生物

1.1.3 抗病毒活性 喹喔啉具有可變的抗病毒活性，這表明它們的活性取決于特定的取代基團。合成了新系列的吲哚并喹喔啉結構衍生物，并對其抗病毒活性進行了評價，其中化合物15(圖4)具有主要的抗病毒活性。對這種特定化合物的抗病毒效果和作用機制進行了測試，顯示出在組織培養物中抑制HSV-1病毒、巨細胞病毒和水痘-帶狀皰疹病毒復制的能力，藥物濃度為1～5 μmol/mL，取決于試驗中使用的病毒量和細胞類型。此外，該化合物表現出對單純皰疹病毒的高活性[15]。對化合物16(圖4)作為潛在的抗病毒劑進行了評估。其中化合物16在抗非洲猴腎細胞上生長的單純皰疹病毒的斑塊減少試驗中顯示出最高的抗病毒活性，在20 μg/mL時將斑塊數量減少了25%。9種化合物在80 μg/mL時將斑塊數量減少了不到25%，硫脲部分可能負責抗病毒活性，并強調了所選部分在發展抗病毒活性中的重要性[16]。通過不同的親核反應合成了新型喹喔啉衍生物17、18、19(圖4)。當它們對HCMV病毒的抗病毒活性與標準藥物更昔洛韋(EC50=0.059 μmol/mL)進行比較時，兩種衍生物顯示出更高的活性，每個衍生物的EC50<0.05 μmol/mL。值得注意的是，17和19的毒性(分別為CC50=108.47和>150 μmol/mL)與參考藥物(CC50>150 μmol/mL)相當，觀察到抗病毒活性依賴于不同的化學特征，如作為共同結構特征的二甲基喹喔啉亞甲基核的存在和親脂性酯功能的存在[17]。

圖4 具有抗病毒活性喹喔啉衍生物

2.2治療慢性及代謝性疾病

2.2.1 治療糖尿病活性 PTP1B使胰島素受體和底物去磷酸化，從而調節葡萄糖代謝。這種酶是治療2型糖尿病的良好目標靶點?；谏鲜瞿繕撕铣傻泥高苌?0(圖5)，找到該系列結構活性最好的2個衍生物20a、20b,IC50值達到了亞微摩爾水平，同時表現出了對PTP1B良好的選擇性[18]。Ibrahim等[19]設計了喹喔啉環7位不同取代基的磺酰脲或磺酰硫脲部分的新型喹喔啉衍生物系列(圖5)。對一些新合成的化合物進行了體內評估，以確定它們在STZ誘導的高血糖大鼠中的抗高血糖活性。其中21、22、23a、23b表現出了很好的高血糖降低活性，分別降低了50.58%、43.84%、45.10%和49.62%。

圖5 治療慢性及代謝性疾病活性喹喔啉衍生物

2.2.2 治療慢性炎癥活性 非甾體抗炎藥(NSAIDs)是臨床上主要治療炎癥的藥物種類。然而，長期使用會導致明顯的副作用，臨床常見不良反應是胃腸道反應,此外還有肝臟、神經系統、泌尿系統、血液系統、過敏、心血管事件等[20]?；谝陨显蚝铣傻泥高苌?4(圖5)，用于評價其對脂多糖誘導的巨噬細胞產生一氧化氮的抑制作用，表現出最顯著的活性。此外，在體內急性炎癥模型中，化合物24顯示出比陽性對照布洛芬更顯著的抗炎活性和更弱的潰瘍形成[21]。將喹喔啉、肼和吡啶部分結合，合成喹喔啉衍生25(圖5)，并評價其體外毒性及抗炎活性。結果表明，在50 μmol/mL的劑量下，化合物25未出現對RAW 264.7細胞(小鼠單核巨噬細胞白血病細胞)的毒性。該化合物在體外模型中顯示了強有力的抗炎作用，該模型中，同樣使用脂多糖刺激RAW 264.7細胞，結果顯示IC50值為(26.13±1.17)μmol/mL[22]。

2.2.3 治療神經退行性疾病活性 以BACE-1抑制劑為目標以治療阿爾茨海默病為最終目的合成了喹喔啉并噻唑結構的多靶點定向配體(MTDLs)化合物26(圖5)?；衔矬w外BACE-1酶抑制試驗的效果是通過基于熒光共振能量轉移(FRET)試驗來評估的，結果表明所有化合物都能在微量情況下抑制BACE-1酶?；衔?6a、26b和26c與BACE-1酶的高親和力使它們具有最大效力，IC50分別為4、8和3 μmol/mL[23]。

2.2.4 治療動脈粥樣硬化活性 Chung等[24]合成了一系列喹喔啉衍生物(圖5)，并篩選了它們對大鼠主動脈平滑肌細胞增殖的抑制活性。測定IC50值，并與陽性對照霉酚酸進行比較，大多數化合物顯示出良好的活性，化合物27被發現是有效的抗增殖劑。

2.3抗癌活性喹喔啉結構本身顯示出潛在的抗癌活性，這使得它們成為抗癌藥物的重要基礎[25]。喹喔啉環上的2個N原子氧化形成的喹喔啉-1,4-二氧化物(QdNOs)進一步擴大了喹喔啉衍生物的生物用途[26]?；衔?0(圖6)，屬于具有抗腫瘤活性的喹喔啉衍生物，并且在結構上與化合物31(圖6)相關。喹喔啉衍生物30和31都被稱為抗腫瘤喹喔啉拓撲異構酶II抑制劑。QdNOs、32、33和34在低氧細胞中被激活之前是無毒的，它們的最新發展開啟了抗癌藥物發現的新時代。許多喹喔啉骨架目前正在臨床前和臨床試驗研究中，被認為能有效治療感染性疾病。喹喔啉衍生物35是用作抗腫瘤劑的激酶抑制劑，而喹喔啉衍生物36正被開發為治療腫瘤和紅細胞增多癥的有價值的候選化合物(圖6)[27]。

圖6 抗癌活性喹喔啉衍生物

3 總結

喹喔啉的2、3、6、7位H原子有較好的化學活性，是理想的結構修飾位置，同時吡嗪環中的N原子引入H原子及帶有負電荷的O原子，能夠對活性產生一定影響。綜上表明，喹喔啉是具有重要的生物活性的官能團，在化合物設計及合成上具有廣闊的應用前景和巨大的潛力。喹喔啉衍生物因其具有抗微生物、抗糖尿病、抗炎、抗阿爾茨海默癥和抗癌等生物活性而越來越受到科研人員的關注，相信隨著研究的深入喹喔啉衍生物將在醫學領域展現出廣泛應用前景。