卡泊芬凈的群體藥代動力學-藥效動力學研究進展

李曼娜 林曉瑩 黃銀璇 謝慧

中圖分類號 R969.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）05-0635-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.05.21

摘 要 卡泊芬凈是首個批準臨床使用的棘白菌素類抗真菌藥物，用于治療由念珠菌或者曲霉菌引起的嚴重真菌感染，目前已是侵襲性念珠菌的一線推薦治療藥物和侵襲性曲霉菌的二線治療藥物，且具有良好的安全性和耐受性。但是，卡泊芬凈在不同患者人群中依然存在藥代動力學變異大、體內暴露低等治療風險。本文回顧了卡泊芬凈在兒童和成人中開展的群體藥代動力學-藥效動力學研究。結果顯示，體表面積是影響兒童患者卡泊芬凈分布和清除的主要因素。在成人患者中，二室模型能較好地描述卡泊芬凈的體內過程，影響其藥代動力學參數的主要協變量是體質量和白蛋白濃度?？ú捶覂舻乃幮Э赡芘c血藥濃度-時間曲線下面積與最低抑菌濃度的比值（AUC/MIC）、峰濃度與最小有效濃度的比值（cmax/MEC）等藥代動力學-藥效動力學參數相關。

關鍵詞 卡泊芬凈;群體藥代動力學-藥效動力學;個體化給藥;兒童;成人

Advances in population pharmacokinetics-pharmacodynamics of caspofungin

LI Manna1，2，LIN Xiaoying1，2，HUANG Yinxuan1，2，XIE Hui1（1. Dept. of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University， Guangzhou 510120， China; 2. School of Pharmacy， Guangzhou Medical University，Guangzhou 511436， China）

ABSTRACT? ?Caspofungin is the first echinocandin antifungal drug approved for serious fungal infections caused by Candida or Aspergillus. Currently， caspofungin has been recommended as the first-line treatment for invasive Candida and the second-line treatment for invasive Aspergillus，for its safety and tolerability. However，there are still probability of pharmacokinetic variability and the risk of low exposure in different populations. Herein the population pharmacokinetics-pharmacodynamics studies of caspofungin in children and adults were reviewed. The results indicate that the body surface area was the main factor affecting the distribution and clearance of caspofungin in pediatric patients. In adults，the two-compartment model fits the caspofungin behavior best in vivo with the primary covariates of body weight and albumin level. The efficacy of caspofungin might be related to pharmacokinetics-pharmacodynamics parameters， such as the ratio of area under blood concentration time curve to minimum inhibitory concentration （AUC/MIC）， the ratio of peak concentration to minimum effective concentration （cmax/MEC）.

KEYWORDS? ?caspofungin; population pharmacokinetics-pharmacodynamics; individualized medication; children; adult

近年來，由真菌引起的侵襲性真菌感染（invasive fungal infections，IFIs）發病率逐漸升高，尤其在免疫功能低下患者中具有較高的病死率[1]?？ú捶覂羰羌拙仡惪拐婢幬锏拇?，于2001年獲得美國FDA許可用于成人和3個月及以上的兒童患者?？ú捶覂魧δ钪榫哂袣⒕钚?，對曲霉菌也具有抑菌活性，在臨床上可用于治療念珠菌感染和念珠菌血癥，以及對其他治療無效或不能耐受（如兩性霉素B、兩性霉素B脂質體或伊曲康唑）的侵襲性曲霉菌?。╥nvasive aspergillosis，IA），還可作為持續發熱的中性粒細胞減少患者的可疑真菌感染治療藥物[2]?？ú捶覂糁饕ㄟ^非競爭性抑制 β-（1，3）-D-葡聚糖合酶來抑制真菌細胞壁的合成，且不影響哺乳動物細胞，不經肝臟藥物代謝酶代謝，在合并用藥時發生藥物-藥物相互作用的風險較低，安全性良好[3]。已有證據顯示，在重癥侵襲性念珠菌感染的患者中，棘白菌素類抗真菌藥物較三唑類和多烯類藥物具有更高的治療成功率和更低的患者病死率[4]?；诖?，2016年美國感染病協會發布的《念珠菌病臨床實踐指南》和《中國成人念珠菌病診斷與治療專家共識》均推薦卡泊芬凈作為侵襲性念珠菌?。╥nvasive candidiasis，IC）的一線治療用藥[5-7]。

已有研究顯示，卡泊芬凈在不同人群，特別是在重癥監護病房（ICU）患者中，既具有較高的藥代動力學（pharmacokinetics，PK）變異性，也具有相當大的低暴露風險，從而導致卡泊芬凈在臨床上的治療效果不佳[8]?；颊咂鞴俟δ芨淖?、接受連續性腎臟替代治療和體外膜肺氧合等均是使用卡泊芬凈時PK參數發生改變的重要因素[9-11]。這些PK參數的差異可影響卡泊芬凈在患者體內的藥效動力學（pharmacodynamics，PD），進而影響其臨床療效。因此，建立卡泊芬凈的群體藥代動力學（population pharmacokinetics，PPK）模型并探索卡泊芬凈的PK-PD指標對IFIs患者個體化給藥與劑量調整具有重要意義。

基于此，筆者對近年來卡泊芬凈在預防或治療IFIs的PPK-PD研究進展進行綜述，以期為其合理使用提供依據。由于目前兒童和成人卡泊芬凈的推薦劑量并不一致，因此本文將按這兩種人群展開綜述。

1 卡泊芬凈的PPK研究

PPK是基于數學模型的一系列PK參數分布特征的描述和估算，考慮了個體間變異和個體內變異;其建模步驟從基礎模型、協變量模型到最終模型，將經典模型與統計模型相結合，以研究某一群體存在的PK-PD變異因素（如肝腎功能、體質量、蛋白結合率、內源性物質水平、疾病狀態），從而幫助指導該群體的個體化用藥[12]。非線性混合效應模型（nonlinear mixed effect model，NONMEN）是目前應用最廣泛的PPK參數計算方法，該方法可以利用稀疏采樣的數據求得群體參數，尤其適用于特殊群體（如老年患者和兒童患者）[13]。目前，已在兒童和成人中建立了相應的卡泊芬凈PPK模型。

1.1 兒童患者的PPK研究

與成人相比，兒童的生理、病理特征和藥物處理過程有很大不同，具有較大的PK差異。特別是嬰幼兒，由于其腎臟排泄和肝臟代謝功能尚未成熟，可顯著影響藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄。目前，國內外共有3項研究建立了兒童患者的卡泊芬凈PPK模型，其中有一室模型，也有二室模型，具體如下。

Niu等[14]針對接受異基因造血干細胞移植后需要經驗性治療IFIs的中國兒童患者（2～14歲）建立了卡泊芬凈PPK模型（因分布相數據較少，故選擇了一階消除的一室模型）。結果發現，卡泊芬凈的清除率（clearance，CL）和分布容積（volume of distribution，Vd）的群體典型值分別為（0.19±0.04） L/（h·m2）和（1.72±0.01） L/m2;最終模型的公式為CL=0.14×（BSA/0.79）0.89×（ln AST/3.38）-0.23（其中BSA表示體表面積，AST表示天冬氨酸轉氨酶），Vd=1.36×（BSA/0.79）。這提示，BSA和AST對中國異基因造血干細胞移植兒童體內的卡泊芬凈CL和Vd有顯著影響。還有1項在48個ICU兒童患者（2～12歲）中的研究采用了一階消除的二室模型，結果發現，BSA也是該群體卡泊芬凈PK參數的唯一協變量[15]。

Li等[16]在念珠菌、曲霉菌感染或中性粒細胞減少癥兒童患者中建立了卡泊芬凈PPK模型，然后將各個年齡組（幼兒組：3～24個月;大齡兒童組：2～11歲;青少年組：12～17歲）的PK參數進行對數轉換，與已經發表的成人患者PK參數進行比較。結果發現，卡泊芬凈在兒童中的CL約為6 mL/（min·m2），與成人相似，但其體內血藥濃度水平增加：在第3～14天內，所有年齡組卡泊芬凈的平均峰濃度（cmax）增加了93%～134%，大齡兒童組和青少年組的平均谷濃度（cmin）增加了45%～78%;另外，0～24 h血藥濃度-時間曲線下面積（area under blood concentration time curve，AUC0～24 h）和cmin與疾病類型顯著相關，而cmax與體質量有關——當體質量增加10 kg時，平均cmax將減少7%，且體質量較輕的兒童患者PK變異性更大。該團隊還發現，在合并用藥方面，同時使用地塞米松可導致卡泊芬凈的平均cmin下降約44%;而在不良反應方面，只有cmin和丙氨酸轉氨酶濃度之間呈正相關。

綜上可知，在兒童患者中使用卡泊芬凈治療或預防IFIs時，根據BSA來調整給藥劑量比按體質量給藥更加合理。

1.2 成人患者的PPK研究

近年來，國內外關于成人患者卡泊芬凈的PPK研究共有16篇文獻報道[17-32]，這些文獻所報道的卡泊芬凈PK特征均符合二室模型，其主要的PK參數為CL、中央室分布容積（central volume of distribution，Vc）、外周室分布體積（peripheral volume of distribution，Vp）以及室間清除率（intercompartmental clearance，Q）等，主要引入的協變量有體質量和白蛋白濃度等。

1.2.1 不同適應證類型

（1）IA患者：Cornely等[17]首次建立了基于成人IA患者的卡泊芬凈Ⅱ期劑量（70、100、150、200 mg/d）遞增PPK模型，結果發現，體質量為CL（0.401 L/h）的協變量，性別為Vc的協變量，Q為0.815 L/h，Vp為6.84 L，穩態模擬的cmax為14.2～40.6 mg/L、cmin為4.1～11.8 mg/L、AUC為175～500 mg·h/L;在200 mg/d劑量下，卡泊芬凈的耐受性良好（均未發生與卡泊芬凈相關的嚴重不良反應事件），且其劑量與PK參數呈線性關系。Würthwein等[18]同樣針對IA患者開展了卡泊芬凈的多中心Ⅱ期劑量遞增研究，最終模型的cmax、cmin和AUC模擬值與上述范圍值接近，進一步證實卡泊芬凈在70～200 mg/d范圍內與PK參數呈線性關系;另外，該作者還指出，體質量是影響卡泊芬凈CL和Vc的唯一協變量。

（2）IC患者：Van Der Elst等[19]在1項均為IC患者的多中心前瞻性研究中發現，卡泊芬凈的AUC0～24 h與劑量顯著相關（r=0.557），卡泊芬凈的Vc和CL與體質量顯著相關（r分別為0.602、0.604）。M?rtson等[20]也發現，體質量是影響卡泊芬凈Vd的重要因素。

1.2.2 不同疾病狀態

（1）肥胖患者：1項關于肥胖患者卡泊芬凈PPK的研究中共納入18例患者，其中有6例正常體質量患者（體質量指數<25 kg/m2）、6例肥胖患者（25 kg/m2<體質量指數<40 kg/m2）以及6例超重患者（體質量指數>40 kg/m2）[21]。結果發現，卡泊芬凈的CL為（0.506±0.221） L/h、Q為（0.242±0.231） L/h、Vp為（4.51±5.9） L;最終模型公式為Vc=4.2×（WT/53.6）3/4，Vp=2.53×（WT/53.6）6/4，其中WT表示體質量;且隨著體質量的增加，卡泊芬凈的Vc和Vp呈冪指數增加，而不受體質量指數的影響。

（2）肝功能不全的患者：Martial等[22]對21名使用卡泊芬凈治療IFIs同時Child-Pugh（CP）評分均為B級（均有低蛋白血癥，即白蛋白低于34 g/L）的ICU患者進行研究。結果發現，任何因素均不會顯著影響卡泊芬凈的CL或Vc;值得注意的是，CP評分也不作為其重要影響因素。Kurland等[23]在46例疑似IC且伴有肝功能障礙的ICU患者（5例CP-A級，60例CP-B級，1例CP-C級）的卡泊芬凈PPK研究中發現，CP評分與卡泊芬凈的消除速率常數K10（即CL/Vc）呈線性負相關（r=-0.5），膽紅素水平對該CP評分結果影響最大（r=-0.46）;此外，低白蛋白水平與AUC0～24 h降低以及CL、Vc增加有關。因此，該項研究將膽紅素和白蛋白水平確定為導致肝功能不全患者卡泊芬凈PK差異的重要影響因素。Gustot等[24]則是分別收集了31例CP-B級和10例CP-C級肝硬化患者接受卡泊芬凈治療IFIs的PK數據。結果發現，肝硬化對卡泊芬凈CL的影響有限，且肝功能障礙的嚴重程度并不影響CL的改變?；诖?，筆者建議CP-B級或CP-C級肝硬化患者均無需調整卡泊芬凈的給藥劑量，給予標準劑量即可避免出現低暴露的情況。

雖然卡泊芬凈的說明書推薦：對中度肝功能不全（CP-B級）的成年患者，在第1天給予70 mg負荷劑量之后，根據PK數據將卡泊芬凈的治療劑量調整為35 mg/d[33]。但是，根據上述研究結果發現，若患者CP-B級的評分結果是由低蛋白血癥引起的，則不應減少卡泊芬凈的維持劑量。

（3）接受連續性腎臟替代治療的患者：1項針對持續性靜脈-靜脈血液濾過/血液透析濾過患者的小樣本研究報道[25]，PPK模型關系式為CL=CLTV×（WT/80），Vc=Vc TV×（WT/80）0.75，體質量是影響卡泊芬凈CL和Vc的唯一協變量，且患有IFIs的ICU患者無論采用何種連續腎臟替代療法，均不需要調整卡泊芬凈劑量。另外，Pérez-Pitarch等[26]在12個接受靜脈血液透析的IC患者數據基礎上，建立了卡泊芬凈的PPK模型。結果發現，除了體質量以外，血漿總蛋白濃度也是卡泊芬凈Vc的協變量之一。上述2項研究可能是因為納入患者的種群和樣本數量不同，才產生了不同的結論，但總的來說，連續腎臟替代療法對卡泊芬凈的CL無顯著影響。

（4）接受體外肺膜氧合的患者：Wang等[27]收集了接受體外肺膜氧合的肺移植患者使用卡泊芬凈后的臨床數據，結果發現，體外肺膜氧合并不是影響患者卡泊芬凈PK參數的協變量，只有手術時間和性別是卡泊芬凈CL和Vc的顯著協變量，序貫性器官衰竭評分是卡泊芬凈Q的顯著協變量。

（5）其他患者：Würthwein等[28]在接受異基因造血干細胞移植后出現中性粒細胞減少伴發熱的患者中建立了卡泊芬凈的PPK模型。結果發現，卡泊芬凈的群體典型值CL為0.462 L/h、Vc為8.33 L、Q為1.25 L/h、Vp為3.59 L，未發現其CL和Vc受任何協變量以及聯合用藥的影響。另外2項研究也發現，卡泊芬凈群體典型值CL和Vd不受所有納入因素的影響[29-30]。Alihodzic等[31]強調了準確記錄卡泊芬凈輸液時間和采樣時間的重要性：即使是采樣時間10 min或輸液持續時間15 min的不確定性，也會導致與卡泊芬凈分布相關的參數估計值不準確。Li等[32]基于42名中國成人ICU患者建立了卡泊芬凈的PPK模型，結果發現，白蛋白濃度和總膽紅素水平是影響卡泊芬凈CL的主要因素。

2 卡泊芬凈的PK-PD研究及個體化給藥方案

目前，卡泊芬凈PK-PD目標主要是基于谷濃度和臨床前靶值這2個指標來評價藥物的給藥方案?，F有體外研究顯示，卡泊芬凈對念珠菌的目標谷濃度應大于1? ? μg/mL[34]。AUC與最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）的比值（AUC/MIC）、cmax與最小有效濃度（minimum effective concentration，MEC）的比值（cmax/MEC）與抗真菌療效最相關[35]。結合體內PD研究發現，針對念珠菌和曲霉菌的不同菌屬，卡泊芬凈AUC0～24 h/MIC應在450～1 185、cmax/MEC應在10～20，才具有較好的療效[36-38]。在IC患者中，對于病原體為白色念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌的菌屬，AUC0～24 h/MIC的抑菌靶值分別為748、96.2和559，殺菌靶值分別為865、450和1 185;而在IA患者中，cmax/MEC靶值一般為10～20[36-38]。

在建立卡泊芬凈的PPK模型后，可以基于該模型通過蒙特卡洛模擬的方法預測卡泊芬凈某一設定劑量達到目標PK-PD指標的概率，即由軟件基于PPK模型模擬生成上千次的隨機卡泊芬凈濃度數據，并計算在不同臨床條件下該設定卡泊芬凈劑量達到目標獲得概率（probability of target attainment，PTA）或累積反應分數（cumulative response fraction，CFR）等PD指標的概率，從而推測該卡泊芬凈劑量是否可應用于某一特殊人群中[39]。目前卡泊芬凈的PK-PD研究與個體化給藥方案也包括兒童和成人，具體如下。

2.1 基于兒童卡泊芬凈PPK模型的PK-PD研究及個體化給藥方案

Xu等[40]在他人的卡泊芬凈PPK數據基礎上，以游離AUC/MIC（fAUC/MIC）為PK-PD目標，進行了卡泊芬凈抗真菌治療標準給藥方案的蒙特卡洛模擬。結果發現，若想使白色念珠菌和光滑念珠菌的殺菌和抑菌PTA和CFR均不小于90%，卡泊芬凈在兒童患者中可以使用50 mg/m2的標準維持劑量，但是對于近平滑念珠菌，50 mg/m2的卡泊芬凈則不能達到目標PTA。中國研究者在建立了IC兒童患者卡泊芬凈PPK模型后，固定卡泊芬凈對白色念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌的MIC90值分別為0.03、0.06、0.5 mg/L，并對不同卡泊芬凈給藥方案（50、60、70、80 mg/m2的負荷劑量和40、50、60、70 mg/m2的維持劑量）的PTA進行了2種模擬計算。其中一種模擬計算結果表明，當固定MIC90值時，對于感染了白色念珠菌和光滑念珠菌的兒童患者，以卡泊芬凈70 mg/m2的負荷劑量、50 mg/m2的維持劑量進行給藥，可達到殺菌和抑菌靶標;對于感染了近平滑念珠菌的兒童患者，以卡泊芬凈70 mg/m2的負荷劑量、60 mg/m2的維持劑量進行給藥，可達到抑菌靶值，但無法達到殺菌靶值。另一個模擬計算結果表明，對卡泊芬凈MIC≤0.25 mg/L的白色念珠菌和MIC≤0.5 mg/L的光滑念珠菌，在卡泊芬凈50 mg/m2的負荷劑量、50 mg/m2的維持劑量下，PTA可達到90%以上;對卡泊芬凈MIC≤0.25 mg/L的近平滑念珠菌，應使用卡泊芬凈70 mg/m2的負荷劑量和維持劑量，若卡泊芬凈對近平滑念珠菌的MIC>0.25 mg/L時，則較難達到滿意的PTA[14]。此外，Yang等[15]使用蒙特卡洛模擬法模擬卡泊芬凈標準劑量，結果發現，以卡泊芬凈70 mg/m2的負荷劑量、50 mg/m2的維持劑量進行給藥，可使95%以上兒童患者的MIC超過目標值（即大于1 μg/L）。

2.2 基于成人卡泊芬凈PPK模型的PK-PD研究及個體化給藥方案

2.2.1 以AUC0～24 h/MIC為PK-PD目標

目前基于成人IFIs的卡泊芬凈PK-PD研究大多數以AUC0～24 h/MIC為目標，進行個體化給藥方案的優化。

有學者在已有的卡泊芬凈PPK數據基礎上，采用蒙特卡洛模擬法模擬ICU患者、肝損傷患者和普通患者以卡泊芬凈治療IC的不同給藥日劑量。結果表明，當卡泊芬凈對白色念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌的MIC分別小于0.06、0.5、0.12 mg/L時，以卡泊芬凈70 mg/d的負荷劑量、50 mg/d的維持劑量進行給藥，可使ICU患者和普通患者的PTA≥90%。此外，該研究還建議在治療由近平滑念珠菌所引起的真菌感染時，卡泊芬凈的劑量可增加至100 mg/d，以達到更好的療效[41]。Kurland等[23]研究發現，在沒有慢性肝?。ㄈ缏愿窝缀透斡不┑那闆r下，不建議按照說明書推薦來減少低蛋白血癥患者和肝功能異?；颊叩目ú捶覂魟┝?另外，對由外傷或膿毒癥所致的肝損傷患者不建議使用CP評分，避免影響卡泊芬凈給藥方案的確定。Martial等[22]進行了5種卡泊芬凈給藥方案的模擬，結果表明，對非肝硬化的ICU患者，不建議減少卡泊芬凈的給藥劑量;另外，建議在對卡泊芬凈MIC>0.125 mg/L的白色念珠菌感染情況下使用卡泊芬凈70～100 mg/d的維持劑量，可以達到滿意的PTA。

由于卡泊芬凈的PK存在劑量相關性，通常需要先施加一個負荷劑量以達到初始治療濃度，基于此，有學者從這方面入手，優化卡泊芬凈的負荷劑量。1項針對接受連續性腎臟替代治療患者的研究表明，當卡泊芬凈對白色念珠菌和光滑念珠菌的MIC達到0.06 mg/L時，若患者體質量≤80 kg，可使用卡泊芬凈100 mg/d的負荷劑量和50 mg/d的維持劑量;若體質量>80 kg，則必須使用卡泊芬凈70 mg/d的維持劑量[25]。

1項基于靜脈血液透析患者卡泊芬凈PPK模型的研究通過蒙特卡洛模擬法模擬了4種給藥方案，結果發現，對于近平滑念珠菌感染，卡泊芬凈<100 mg/d的劑量則可能無效;對于其他念珠菌感染（MIC≤0.1 mg/L），卡泊芬凈100 mg/d的維持劑量即可達到療效;對于曲霉菌感染，卡泊芬凈須采用100 mg/d或200 mg/d的劑量來達到目標PTA[26]。Adembri等[42]以AUC 75 mg·h/L為界，分為高AUC組和低AUC組，采用蒙特卡洛模擬法對卡泊芬凈70 mg/d的負荷劑量、50 mg/d的維持劑量（患者體質量≤80 kg）或70 mg/d的維持劑量（患者體質量>80 kg）的給藥方案進行了模擬。結果表明，在膿毒癥患者中，以AUC/MIC>865為療效指標，當低AUC組MIC≤0.03 mg/L、高AUC組MIC≤0.06 mg/L時，PTA均不小于90%;但當MIC為0.125 mg/L時，高AUC組的PTA<60%;當MIC 為0.250 mg/L時，沒有患者可達到目標靶值。另外有1項研究在中國ICU患者卡泊芬凈PPK模型的基礎上，建議當卡泊芬凈對白色念珠菌的MIC≤0.06 mg/L、對光滑念珠菌的MIC≤0.125 mg/L時，可以使用50 mg/d的卡泊芬凈維持劑量;若卡泊芬凈對白色念珠菌的MIC為0.06～0.125 mg/L時，維持劑量應調整至70～200 mg/d;當卡泊芬凈對近平滑念珠菌的MIC>0.03 mg/L時，則須采用更高的卡泊芬凈劑量或其他藥物來治療[32]。

2.2.2 以AUC0～24 h為PK-PD目標

Borsuk-De Moor等[29]研究發現，對于肝衰竭患者，卡泊芬凈須使用70 mg/d的維持劑量來達到目標AUC。另有1項卡泊芬凈PPK研究按患者體質量（50、78、120 kg）模擬不同給藥方案之后指出，體質量為120 kg的患者，基于70 mg/d的卡泊芬凈維持劑量，最高只有37%達到靶標[20]。因此，該研究者推測，在卡泊芬凈負荷劑量為2 mg/kg、維持劑量為1.25 mg/kg的方案下，98%的患者可以在第1天達到目標AUC，100%的患者有望在第3天達到目標AUC（當MIC≤0.06 mg/L時）。Van Der Elst等[19]研究發現，若使ICU患者的AUC0～24 h達到98 mg·h/L，卡泊芬凈的中位劑量應為0.9 mg/kg，因此，該團隊也得到了“以體質量為基礎的卡泊芬凈每日1 mg/kg劑量方案會更適合ICU患者”的結論。

3 結語

BSA是影響兒童患者卡泊芬凈CL和Vd的主要因素;而在成人患者中，影響卡泊芬凈PK參數的主要協變量是體質量和白蛋白濃度。為此，不同人群應采用不同的給藥方案，特別是關于IFIs患者在不同疾病狀態下，針對不同的PK-PD靶點進行給藥方案的優化。近年來，國外卡泊芬凈的相關研究已獲得一定成果，但是在國內，卡泊芬凈的PPK模型研究目前尚不成熟，今后應針對國內特定人群或疾病開展卡泊芬凈PPK-PD研究，以得到更適合中國人群的劑量方案。

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（收稿日期：2021-09-23 修回日期：2022-01-22）

（編輯：唐曉蓮）

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