綜述幾種常見的糖尿病并發癥發病機制及藥物治療進展

梁毅堂

關鍵詞：糖尿病;并發癥;發病機制;藥物治療;進展

【中圖分類號】R587.1 【文獻標識碼】 A ? ? ? 【文章編號】2107-2306（2021）02--03

糖尿?。―M）是一種由多種病因引起的并以慢性高血糖為特征的終生性代謝性疾病，隨著社會的發展，人們生活方式的改變，DM的發病率有逐年上升的趨勢，已成為影響人類健康的重要疾病之一。據統計2019年全球20～79歲的成年人中約有4.63億人患有DM;預測至2030年會達到5.784億，到2045年會達到7.02億[1]。我國已成為全球DM患者最多的國家，DM患者已超過1.14億，且以2型DM患者居多。DM本身不一定造成危害，但長期高血糖會導致大血管、微血管損害，危及到心、腦、腎、周圍神經、眼及足等[2]。有報道[3]，DM患者3年、5年及10年內的并發癥發生率約為45%、62%和97%[4]。WHO統計DM并發癥高達100多種，是目前已知并發癥最多的一種疾病，其中以糖尿病腎?。―N），糖尿病心血管病變、糖尿病周圍神經病變，糖尿病視網膜病變等最為常見，是目前已知的DM最為嚴重的并發癥，成為DM患者致死、致殘的主要原因。近年來，國內外對DM并發癥的研究較為重視，在積極探索DM并發癥發病機制的基礎上，對常見的幾種并發癥開展了諸多藥物的治療研究，且已取得了重大進展，現將有關資料綜述如下。

1. 糖尿病腎病

糖尿病腎?。―N）是DM最主要的微血管病變之一，約1/3的1型DM和2型DM患者會發變為DN，是DM最為嚴重的并發癥之一，是終末期腎臟病的主要原因。如診治不及時，DN發展到腎病末期時，臨床上只能通過透析或是腎移植治療[5]。該病早期的病理特征為腎小球肥大，腎小球和腎小管基底膜增厚，細胞外基質大量蓄積[6];后期為腎小球、腎小管間質纖維化等。DN早期表現為腎小球濾過率減少，后期則出現微量白蛋白尿，血壓升高，蛋白尿和體液潴留，最終發展為腎衰竭[7]。有報道[8]DN患者從最初出現蛋白尿發展為高血壓腎病綜合征，并導致腎衰或死亡，其3年生存率為53%。DN的確切發病機制至今仍不十分清楚，以往研究認為，DN的發生及發展與遺傳、糖代謝紊亂，炎癥介質和血液動力學改變有關[9]，其中腎素—血管緊張素—醛固酮系統（RAS）異常激活在DN的發病機制中具有重要作用，而血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）則會升高血壓，增加腎小球動脈的張力，導致尿蛋白的排泄增加。晚近一些研究則認為，DN可能與氧化應激、多元醇通路，蛋白質非酶糖激化蛋白激酶C等有關，即在遺傳因子異變并導致糖代謝失衡的情況下，激活蛋白激酶C通路，多元醇通路，并產生大量的內皮型NO合酶、糖基化終未產物（AGES）等，最終促進DN的形成[10]。也有認為[11]，晚期糖基化終產物（RAGE）和各類結合配體、調節蛋白，也在DN發病機制中起到重要的作用。

臨床上針對DN的治療對早期DN患者多采用優化血糖控制，同時控制血壓和飲食，能有效改善腎血流，抑制病情的發展，常用的藥物為降血糖藥物、鈣通道阻滯劑及血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）等。而對臨床期患者則以控制病情為目標，多采用糖皮質激素、環孢霉素等[12]。業已證實[13]，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（氯沙坦、結沙坦、厄貝沙坦等）和ACEI（培哚普利、賴諾普利等）作為DN的首選藥物，其有糾正腎小球高濾過率，預防微量白蛋白質;鈣離子拮抗劑（硝苯地平和地爾硫?等），其中硝苯地平可擴張小動脈，提高腎小球內壓;地爾硫?則可提高腎小球通透性，預防蛋白尿;生長抑素可降低生長激素和生長因子，濃度防止腎小球硬化與增生，避免DN的發生。此外，內皮素受體（ETR）拮抗劑（安貝生坦等）是治療DN作用最強效和最持久的藥物[14]。降血糖藥物中二甲雙胍是臨床最常用的藥物，但近些年研究發現該藥有增加慢性腎功能不全及腎功能衰竭的危險，提出采用以下替代藥物如胰高血糖素樣-1（GLP-1）受體激動劑（利拉魯肽）;鈉葡萄糖協同轉運蛋白（SGLT2）抑制劑（依帕列凈、達格列凈等）及二肽基肽酶（DPP-4）抑制劑（西格列汀維格列汀、阿格列汀等），均具有控制血糖、改善蛋白尿、降心腦血管疾病發生率及阻止DN的惡化發展[15、16]。近年來人們針對早期DN的特點，采用他汀類藥物辛伐他汀或阿托伐他汀治療，顯示其能降低DN患者的各項指標如TC、TG、LDL-C、HDL-C、CRP、BUN、Ser及UAER，保障腎功能及減緩腎臟纖維化等作用[17-20]。此外，晚近人們以DN發病機制為靶點而開展的靶向法治療，有望會為控制糖尿病慢性并發癥的發生及發展帶來新的希望[21-22]，但這些研究仍在實驗中。值得提出的是中醫中藥治療DN具有獨特優勢，中醫認為DN的發病與先天不足，情志飲食失制等有關，治療以補氣滋陰、活血化瘀中藥，以丹參、黃芪、山藥為主要藥物。藥理實驗也證明積雪草、黃連素、地黃車前草等對防治DN的效果[23-24]，值得深入研究。

2.糖尿病心血管病變

糖尿病心血管病變（CVD）也是DM最為嚴重的并發癥之一，包括心肌梗死（AMI）及腦梗死（CI），文獻報道[25]，80%的DM患者死于心血管疾病。尤其是2型糖尿病患者的心血管系統存在著較多危險因素，如LDL-C升高，HDL-C降低、HbAlC升高和高血壓等，導致CVD的發生率高。

目前臨床上對CVD的治療主要通過對各種危險因素進行干預，達到控制CVD的發生及發展[26]。其中AMI的藥物治療主要包括ACEI、β受體阻滯劑及他汀類藥物。且多數學者主張他汀類藥物聯合其他藥物治療，已顯示出較好效果，進一步證實聯合用藥可達到預防和延緩CVD并發癥的發生發展，降低其他不良事件發生的危險[22]。Agouridis等[27]，觀察了他汀類藥物聯合貝特類藥物（苯扎貝特）治療CVD，結果顯示兩者合用能顯著改善血脂異?；颊叩目傮w脂蛋白，同時能降低他汀類藥物治療期間殘留CVD風險及控制糖尿病心血管風險。其他報道他汀類聯合依折麥布[28]，沙格列汀[29]、恩格列凈[30]和利拉魯肽[31]治療CVD也收到較好效果，均可顯著降低LDL-C及TG水平，降低心血管事件發生的風險。但這些研究尚處于試驗之中，有待觀察和總結。而CI多選用尤瑞克林治療，該藥通過釋放大量激肽，增加血管活性，并擴張細小動脈，從而達到改善腦組織血流，恢復神經功能。此外，還可使用重組粒細胞集落刺激因子治療達到提高神經功能、預防腦損傷的目的[32]。

3.糖尿病心肌病

糖尿病心肌?。―CM）是一種獨立于冠心病、高血壓及瓣膜病的心肌結構和功能異常，與心力衰竭的發生密切相關的特異性心肌病，自從1973年Rublers等[33]首次報告以來，已引起了臨床醫師的廣泛重視，該病的病理特點是心肌代謝紊亂、心肌纖維化、心血管受損、左心室肥大和舒張期或收縮期功能減弱，并以心力衰竭為主要臨床表現，已成為糖尿病患者死亡的重要原因[34]。DCM的發病機制復雜，至今尚未明確，諸多研究發現，DCM與糖脂代謝失調，胰島素抵抗，氧化應激增加，以及多種炎癥通路的激活有關[35]。其中糖代謝失調主要損害心肌舒張功能，引起心肌結構改變[36];脂代謝異常主要導致心臟胰島素抵抗和心臟功能障礙[37];胰島素抵抗主要引起氧化應激，內質網應激（ERS）及心臟功能障礙[38];氧化應激則直接引起線粒體功能障礙，降低脂肪酸（FA）氧化功能，導致脂質積聚、纖維化、心臟舒張功能障礙[39];炎癥通路的激活則會加重心肌纖維化和心臟功能障礙，加劇DCM的發展[40]。此外，RAS激活、線粒體功能障礙，ERS、細胞自噬功能失調，外泌體及心臟自主神經病變等均與DCM的發病機制有關?？梢奃CM的發病機制并非是某一因素所致，而是多種因素共同作用的結果。

DCM的治療較為棘手，至今尚無有效的預防及治療方法，以往多以降低血糖、調控血壓、血脂、促胰島素分泌、改善心臟功能等來降低DCM的風險[34]。以降糖藥及β受體阻滯劑最為常用，其目的是通過降低和減少炎癥來抑制心肌損傷。研究顯示，促胰島素分泌劑如磺脲類藥物苯丙氨酸衍生物等已成為治療2型糖尿病及心血管病的重要藥物，而磺脲類藥物主要通過刺激胰島β細胞而促進其分泌更多的胰島素，減少肝糖向血糖的轉化傳輸，達到降糖的目的[35]。苯丙酸衍生物（瑞格列奈、那格列奈等）則主要作用胰島腺體細胞，增加胰島素的分泌及排泄[36]。β受體阻滯劑可逆轉心肌重構，增加左心室射血分數，降低炎癥等，從而發揮抗心力衰竭的作用，降低心力衰竭患者住院風險及死亡率[37]。晚近發現副作用小或無副作用藥物如Vaspin，輔酶Q10等，均有降低心臟收縮功能障礙的作用 [38、39]。而褪黑素也有改善心臟功能障礙作用，被認為是治療DCM的潛在藥物[40]。此外，非編碼RNA（ncRNA）則有改善心力衰竭的作用，其作用機制至今尚無明確[41]。文獻報道，新型腎靶向藥物SGLT2抑制劑如恩格列凈、卡格列凈、達格列凈等，均具有降低血糖、體質量、血壓等作用，并通過減少和降低這些危險因素間接干預心血管終末事件的發生、發展及再住院率[42]，但其治療作用及作用機制有待進一步闡述。

中醫治療DCM具有一定優勢，其注重人的整體性，強調辯證論治，常以活血化瘀為主。一些研究現已發現中藥有多個靶點，從多方面抑制DCM的發展機制?？涤耥榌43]采用抵當湯（陳皮、桃仁、茯苓、白術、法半夏、水蛭、熟大黃）治療DCM35例，并與西醫治療（二甲雙胍、阿托伐他汀、硝酸甘油片）的對照組進行比較，總有效率為82.86%，高于對照組的60.00%，且可有效緩解DCM患者癥狀，改善血流動力學指標。彭小林等[44]則用健心平律丸（太子參、黃芪等）治療DCM40例，并與西醫常規治療的40例進行對照，結果顯示健心平律丸可明顯減輕機體炎性反應，調節血脂血水？改善心功能，具有明顯的臨床療效。提示中醫中藥治療DCM具有獨特的優勢，若與西藥合用治療DCM其效果會更佳。

4.糖尿病視網膜病變

糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病引起的致盲疾病，包括照眼底血管瘤、青光眼、白內障、視神經萎縮、黃斑變性等。其發病誘因復雜，高血壓、遺傳因子及持續高血糖是DR發病的主要原因[45]。目前認為，DR可致視網膜毛細血管損傷、毛細血管阻塞，最終導致視力下降和失明。

臨床治療DR的主要方法為抑制氧化應激反應，減輕炎性反應，改善微血管病變，提高神經營養因子表達，改善神經營養障礙和調節脂代謝異常等，常用藥物包括甲鈷胺、前列地爾、依帕司他、硫辛酸等[45]。對黃斑水腫多采用玻璃體腔注射曲安奈德治療[46]。也有采用蘭尼單抗、派加他尼鈉和貝伐單抗等血管內皮生長因子治療，顯示出較好效果[32]。中醫認為DR屬中醫“消渴目病”范疇，其病因病機多為過食肥甘厚味，痰濁內郁而化熱，且阻礙津液輸布所致，治療上多用健脾益氣、利濕化痰、活血化瘀類中藥。臨床使用益氣養陰法[47]、益氣補腎活血方[48]及石斛明目丸[49]治療DR，每每收效。臨床藥理實驗也發現番茄紅素、葛根素及金櫻子提取物等對DR大鼠也有明顯的降糖及降低DR的發生率[24]。

綜上所述，糖尿病并發癥多發生在糖尿病的中晚期，近年來人們在其發病機制及藥物治療進行了廣泛的研究，取得了一些可喜的進展，為今后預防和治療糖尿病并發癥指明了方向。然而，由于糖尿病并發癥的發病機制相當復雜，治療上還存在諸多可變因素，相信隨著糖尿病基礎和臨床研究的深入，綜合治療或中西醫結合治療將成為臨床治療糖尿病并發癥的一大亮點，此乃今后研究的努力方向。

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