量子毒理學的理論依據、研究方法與未來發展

姜允申

南京醫科大學機構公共衛生學院毒理學系，南京 211166

量子理論是德國物理學家M.普朗克(Max Planck)在1900年提出的，1905年著名天才物理學家愛因斯坦提出光量子假設，進一步發展了量子概念。1900年普朗克在熱輻射的研究中第1次窺見了量子，1900年12月24日他在德國物理學會議上，宣布了他的偉大發現——能量量子化假說。根據這一假說，在光波的發射和吸收過程中，發射體和吸收體的能量變化是不連續的。能量值只能取某個最小能量元的整數倍，這一最小能量元稱為“能量子”。普朗克的能量子概念，第1次向人們揭示了微觀世界自然過程的非連續本性或量子本性。雖然他的理論有爭議，但根據現有的證據，有些部分已被普遍接受[1-2]。

1 理論依據(Theory basis)

量子(quantum)是現代物理的重要概念，自1900年普朗克提出后，經愛因斯坦、玻爾、德布羅意、海森堡、薛定諤、狄拉克和波恩等完善，在20世紀的前半期初步建立了完整的量子力學理論。絕大多數物理學家將量子力學視為理解和描述自然的基本理論。量子是能表現出某物質或物理量特性的最小單元。能量子是能量的最小單位，物體吸收或發射電磁輻射只能以能量量子的方式進行。所有生命系統都由微小的分子組成，而分子的性質由量子力學描述?，F已發現許多生命現象都與量子效應有關，如在酶的催化反應中有量子隧穿效應。DNA的斷裂及大腦思維意識與量子疊加、量子糾纏等有關。由于相同的感覺量子反應的傳入，中樞神經細胞對相同的感覺量子基本會產生相同的細胞反應，這種對感覺量子相同或相似的反應，可能是記憶和思維的基礎，量子科學可能是破解生命及意識之奧秘的工具[3-6]。

1905年，德裔物理學家愛因斯坦把量子概念引用到光的傳播過程，提出光量子(概念)。并提出光同時具有波動和粒子的性質。即光的“波粒二象性”。量子化現象主要表現在微觀物理世界，描述微觀物理世界的物理理論是量子力學，它是研究原子、分子以及原子基本粒子的結構和性質的基本理論，是近代物理的基礎理論之一。1926年，美國物理化學家吉爾伯特路易斯正式命名光量子為光子。它是電磁輻射的載體。量子是推動物質世界運動的基礎，在原子內部，電子圍繞原子核在無垠的空間作永恒的運動，電子本身就是能量，不存在能量消耗，電子的損耗就是在弱核力作用下衰變成電磁波、光能放射出去。就是我們觀察到的元素顏色，光能子是決定宏觀宇宙一切物質形態的唯一因素。物質所含光能力的多少決定了物質從固態到液態再到氣態的物理變化過程。光能子在化學變化中，深入物質分子內部，利用光能子上下、左右、前后3種不同的震動屬性，把原子與原子充分咬合在一起形成新的物質。關于量子論述的文章很多。普朗克發現能量是一點一點離散的，他把這個能量子叫做量子。此后愛因斯坦對此關注，他感到對于光來說，量子化是必然的選擇，1905年他發表一篇文章，提出光量子的假說，即光是由離散的能量粒子光量子組成，這解釋了光電效應中無法用經典電磁理論解釋的現象。這篇題為《關于光的產生和轉變的一個啟發試探性的觀點》后來贏得諾貝爾獎[1]。光量子在某些情況下，會對生物體有一定的傷害，如激光、紫外線甚至螢光，不同的光譜對生物體的作用不同。光子的靜止質量都不會超過10-54kg，由于研究光量子對人體的危害，產生了初始的量子毒理學研究，隨著量子科學的發展，利用量子力學、量子化學和量子生物學等的理論與方法，研究外源性化學物質對生物體的毒害作用(如中毒、致癌和致突變等)更豐富了量子毒理學的研究內容。所有生命系統都是由微小的分子組成，而分子的性質由量子力學描述，量子現象在生命過程中發揮重要作用，如量子隧穿效應在酶催化反應中起作用。量子毒理學的研究也離不開量子生物學，量子生物學是一門研究生命物質微觀結構的理論性學科，它是量子力學和分子生物學相結合的產物，在電子一級水平上研究生命過程奧秘的新興邊緣學科。1900年Plank建立量子概念，1902年Devrise提出突變實質上也是不連續的一種表現，因此，無論是物理學或者是生物學幾乎同時得出不連續的概念，它也是用量子力學的理論來研究生物學過程中分子動態結構和能量轉移。量子生物學現象在納米尺度進行。因此可以用量子科學的理論與方法研究毒理學[7-18]。

毒理學是一門研究化學物質對生物體的毒性反應、嚴重程度、發生頻率和毒性作用機制的科學，也是對毒性作用進行定性和定量評價的科學，現已發展成為具有一定基礎理論和實驗手段的獨立學科，并已逐漸形成一些新的毒理學分支。如分子毒理學研究采用分子生物學的理論、技術和方法來研究毒理學問題，如體外采用細胞培養等檢測基因毒性，整體動物試驗采用轉基因動物模型，這對于闡明外源性化學物質的毒性及其機制均有重要意義[14-27]。

量子毒理學從原子、分子的電子行為出發探索外源性化學物質的毒性本質，通過量子化學的計算所得分子結構的信息，能夠在電子水平從多方面研究毒物與受體相互作用的構效關系及毒作用機制，為設計合理解毒方案，開辟了新的寬闊的領域[2-3]。量子毒理學對毒作用基團、結構特征、毒作用分子的排列方式及與機體的靶分子(受體)相互作用的研究為毒理學深入研究奠定了基礎，也為預測和防治提供了參考。如今應用量子科學理論與方法研究化學物質的毒性以及三致作用的文獻越來越多。量子毒理學研究外源性化學物質與機體靶分子的作用：(1)與化學物質的穩定性有關；(2)與分子的結構與功能有關；(3)與分子之間的相互碰撞及相互反應等有關；(4)與分子與分子之間的相互關系有關。量子毒理學與量子力學、量子化學和量子生物學等都有密切關系。量子毒理學與醫學、藥學的關系也十分密切，量子藥理學研究藥物的正面作用，即治療作用，以及藥物是否變質等。量子毒理學研究外源性化學物質對生物機體的負面效應即毒害效應。量子毒理學研究毒作用機制，哪些化學鍵穩定，哪些化學鍵不穩定，化學物質的致癌機理，以及化學物質抗癌機制。量子生物學是利用量子理論來研究生命科學的一門學科，包含利用量子力學研究生物過程和分子動態結構。量子毒理學還可對化學物質的遺傳毒性及對胎兒發育影響的預測有幫助。因此建立量子毒理學十分必要。

1930年物理學家P.約爾丹提出突變是一種量子過程。1938年R.F.施密特就已開始對致癌芳香烴化合物進行研究，試圖說明致癌活性與分子的電子結構之間的關系。以后經過普爾曼等的完善，現已成為量子生物學的一個重要組成部分。1944年薛定諤在《生命是什么——生物細胞的物理學見解》一書中詳盡闡述了宇宙萬物本質上互相聯系，互相影響。如今量子理論用來解釋許多現象，也在許多科技領域得到應用，如量子通訊、量子加密、量子測量、量子計算機、核磁共振和量子醫學等[6-7,11-12]。

2 研究方法(Research methods)

1900年普朗克提出輻射量子假說，假定電磁場和物質交換能量是以間斷的形式(能量子)實現的。能量的大小同輻射頻率成正比，從而得出普朗克公式，正確地給出了黑體輻射能量分布。1905年愛因斯坦引進了光量子(光子)的概念，并給出了光子的能量、動量與輻射的頻率和波長的關系，成功解釋了光電效應。其后他又提出固體的振動能量也是量子化的。1913年玻爾提出原子的量子理論，原子中的電子只能在分立的軌道上運動。原子具有確定的能量，它所處的這種狀態叫“定態”。1926年薛定諤建立了波動力學。1927年海森堡得出測不準關系。量子力學可以解釋原子和亞原子的各種現象。量子力學的5個基本原理。(1)波函數假設微觀物理系統的狀態由一個波函數完全描述。(2)量子態演化假設。量子系統狀態隨時間的演化滿足薛定諤方程。(3)算符假設。量子力學中可觀測量由厄米算符來表示。(4)測量假設若算符F為力學量，其正交歸一化本征函數。(5)粒子全同性假設。在量子系統中存在內稟性完全相同的粒子，對任意2個這樣的粒子進行交換，不會改變系統的狀態。量子力學研究微觀粒子的運動規律，從電子水平研究化學物質的結構、性質、毒性。研究方法有薛定諤方程、演化算符、矩陣方法等。20世紀50、60年代國外相繼出現量子化學、量子生物學和量子藥理學等分支學科。量子力學還可以闡明生物分子的結構及其功能。Enoch和Roberts[24]2013年使用量子力學計算預測LLNA中邁克爾受體的皮膚致敏效力。我國在20世紀70、80年代開展了量子化學、量子力學和量子藥理學的研究，發表了許多文章，并將量子化學的方法應用到毒物、藥物研究中，甚至應用到環境保護的研究中[13-20]。在量子毒理學中使用量子化學的方法較多，密度泛函理論(DFT)法與NON-DFT法[3]，其中有半經驗方法(semi-empirical method)[13]、從頭算法(ab initio method)、SCF-Xa方法、贋勢價軌道從頭計算法和POST-HF法。1986年，陳凱先等用量子化學贗勢價電子從頭計算法研究二氯二氨合鉑的構型-活性關系。量子化學軟件也很多，如Gaussian程序、Chemoffice程序、Gaussview程序和Xian-ci等。2011年德國學者Manzetti[4]在Toxicology雜志上發表”Quantum toxicology—A potential perspective in toxicology”，同年又出版專著QuantumChemicalToxicology:Theory,MethodsandApplicationsonNanoparticlesandMolecularCarcinogens[3]介紹了量子化學的研究方法。量子生物學研究生物過程和量子水平的分子動態結構，它可以進一步闡明細胞的分化和新陳代謝的機理，它還可以研究遺傳和變異、衰老和癌變，它能研究蛋白質電子結構、酶作用機理。在大腦思維意識中均表現有量子疊加、量子糾纏、量子隧穿，甚至量子混沌模式等量子生物學效應。量子生物學研究方法較多，如LoPachin等[9]報道親電-2型烯烴的神經毒性機制，用量子力學參數描述SOFT-SOFT相互作用，有學者用疏水口袋(hydrophobic pockets)來提出麻醉作用的量子假設[7-10]，麻醉劑能夠結合某些神經蛋白的疏水“口袋”，并通過破壞這些倫敦力來消融意識等[28]。如今還發展了許多實驗技術，如超快光譜、時間分辨顯微鏡、單分子光譜和單粒子成像等均可應用到量子毒理學研究上，這些實驗技術的發展，使得人們能夠在越來越小的分辨率兼時間尺度上研究生物動力學，揭示生命系統功能的各種過程。2011年以后我國也相繼出現理論毒理學、計算毒理學和量子毒理學等研究文章。量子生物學可應用于化學反應、酶催化和DNA突變[29]，未來有望利用量子力學計算和解析生命現象。我們可根據研究目的，選擇研究方法，今后還會發展新的方法和研究程序。

3 未來發展(Future development)

隨著量子科學的發展，人類掌握了微觀世界，這會改變人類未來世界。量子力學是20世紀初在物理實驗基礎上建立起來的，通過建立數學模型成功解釋實驗現象，以后這些數學推導方程式不斷完善，依據這些數學推導取得了許多重要發現，同時在實驗與應用中取得極大成功。量子力學就是在這樣的數學推導中，形成一套成功的理論體系。量子力學的理論與研究方法也在不斷發展，并結合到許多學科，它不但研究生物過程，還研究分子的動態結構。如量子有機化學、量子無機化學、量子生物化學、量子病理學和量子免疫學等。量子化學發展更快，研究方法、計算的方程、計算軟件和程序不斷出新。我國量子生物學也在積極開展，中南大學基礎醫學院腫瘤研究所王雅麗等也在開展了量子生物學在生物醫學領域的研究，相信不久將來會取得重要成果。

量子科學正在而且還將為人類的發展提供更為巨大的前景。這將極大地推進社會的發展進步。量子毒理學也同樣研究外源性化學物質作用于生物機體的危害作用及其作用機制、影響因素等，是進行毒作用定性、定量評價的科學。量子生物學研究小分子、肽類以及大分子如蛋白質的電子結構，研究酶作用機理，研究生物分子的電子結構與反應活性，甚至研究大腦，有學者用鋰同位素、精神類藥物及麻醉劑等研究其作用機制等，大腦的思維來源于量子機制，因大腦也是原子組成，而所有的原子都遵循量子物理的法則[8-10]。這些科技的進步對量子毒理學的研究都會起到推動作用，近年來，量子科學發達的國家將量子科學作為國家戰略在發展，美國在量子計算的綜合實力全球領跑，目前已形成了政府、科研機構、產業和投資力量多方面協同的良好局面。我國也緊密跟隨。量子技術全球競爭加劇。目前量子計算機在200 s內完成百萬量子采樣。計算能力大大提高，今后在人體復雜的組織、器官與外源性化學物質的作用上可以應用。量子傳感器可以檢測極其微小的變化，可以監測地下、地上環境微小變化，在生態毒理、環境毒理研究中可以應用。2021年美國加州大學洛杉磯分校成立了美國第一所量子生物學中心，英國、德國、日本和丹麥也相繼設立量子生物研究的學術中心，但我國還沒有專門的量子生物學研究機構。量子革命即將到來。所有生命系統都由分子組成，基本上所有分子都由量子力學描述。人類經歷了“工業文明時代”“信息文明時代”即將邁進“量子文明時代”。量子雖小，但作用巨大。將對人類文明產生重大的影響。量子毒理學今后有著廣闊的發展前景