滋陰瀉火顆粒治療特發性中樞性性早熟陰虛火旺證女童的臨床研究

徐海霞　張菲菲　孫海英　耿利娜　時毓民

〔摘要〕 目的 觀察時毓民教授經驗方滋陰瀉火顆粒治療特發性中樞性性早熟（陰虛火旺證）女童的臨床療效和安全性。方法 收集上海中醫藥大學附屬市中醫醫院、復旦大學附屬兒科醫院2020年7月至2021年6月符合納入標準的性早熟女童患兒82例，采用隨機、單盲、陽性對照的方法，運用隨機數字法分為治療組（41例）和對照組（41例），治療組予滋陰瀉火顆粒，對照組予知柏地黃湯治療，治療療程均為6個月。分別觀察兩組患兒治療前后主癥（乳房Tanner分期、陰毛Tanner分期、陰道分泌物、月經初潮、主癥總積分）、次癥（五心煩熱、潮熱盜汗、顴紅耳赤、咽干口燥、煩躁易怒、小便短黃、大便秘結、次癥總積分）、性激素水平[雌二醇（estradiol， E2）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone， FSH）、促黃體生成素（luteinizing hormone， LH）、泌乳素（prolactin， PRL）]、子宮容積、卵巢容積、骨齡指數、卵泡大小等以評價臨床療效，并記錄臨床不良反應事件。結果 治療組臨床總有效率優于對照組（P<0.05）。治療組主癥（乳房Tanner分期、陰道分泌物、主癥總積分）、次癥（潮熱盜汗、咽干口燥、顴紅耳赤、次癥總積分）、子宮容積、卵巢容積、卵泡大小、骨齡指數、血清性激素（LH、FSH、PRL）較治療前均有改善且優于對照組（P<0.05）;對照組乳房Tanner分期、主癥總積分、子宮容積、卵巢容積、卵泡大小、血清性激素（LH、FSH、PRL）較治療前無明顯變化（P>0.05），而陰道分泌物、次癥（潮熱盜汗、咽干口燥、顴紅耳赤、次癥總積分）、骨齡指數均有改善（P<0.05）;治療組與對照組次癥（煩躁易怒、五心煩熱、小便短黃、大便干結）積分均有改善（P<0.05），但組間比較差異無統計學意義（P>0.05）;治療組與對照組陰毛Tanner分期、月經初潮、E2水平治療前后組內、組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。兩組治療后安全性指標均正常，無不良事件發生。結論 滋陰瀉火顆?？捎行Ц纳铺匕l性中樞性性早熟（陰虛火旺證）女童的臨床癥候，降低血清性激素水平，縮小子宮容積、卵巢容積及卵泡大小，抑制骨齡的快速增長，臨床療效顯著，安全性可靠，值得進一步推廣。

〔關鍵詞〕 特發性中樞性性早熟;女童;陰虛火旺證;滋陰瀉火顆粒;知柏地黃湯;臨床研究

〔中圖分類號〕R259? ? ? ?〔文獻標志碼〕B? ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.03.021

〔Abstract〕 Objective To observe the clinical efficacy and safety of professor Shi Yumin’s experienced formula Ziyin Xiehuo Granule in the treatment of idiopathic central precocious puberty （Yin deficiency and fire vigorous syndrome） girls. Methods 82 precocious puberty girls that were seeing a doctor in Shanghai Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine， Children’s Hospital of Fudan University from July 2020 to June 2021 were collected who met the inclusion criteria; a randomized， single-blind， and positive control method was used; random number method was used to divide them into a treatment group （41 cases） and a control group （41 cases）. The treatment group was treated with Ziyin Xiehuo Granule and the control group was treated with Zhibai Dihuang Decoction， their treatment course were 6 months. The major symptoms （breast Tanner stage， pubic hair Tanner stage， vaginal secretion， menarche， total integral of major symptoms）， the secondary symptoms （five heart upset heat， hot flashes and night sweat， red cheekbones and red ears， dry throat and mouth， irritability， short yellow urine， constipation， secondary symptoms score）， sex hormone level [estradiol （E2）， follicle stimulating hormone （FSH）， luteinizing hormone （LH）， prolactin （PRL）]， uterine and ovarian volume， bone age index and follicle size of the two groups before and after treatment were observed to evaluate the clinical efficacy， and the clinical adverse reaction events were recorded. Results The total clinical effective rate in the treatment group was better than that in the control group （P<0.05）. After treatment， main symptoms （breast Tanner stage， vaginal secretion， total score of main symptoms）， secondary symptoms （hot flashes and night sweats， dry throat， red cheekbones and red ears， total score of secondary symptoms）， uterine volume， ovarian volume， follicle size， bone age index， serum sex hormone （LH， FSH， PRL） of treatment group were improved compared with those before treatment and better than the control group （P<0.05）. In the control group， there was no significant change in breast Tanner stage， total score of main symptoms， uterine volume， ovarian volume， follicle size， serum sex hormone （LH， FSH， PRL） compared with that before treatment （P>0.05）， vaginal secretion， secondary symptoms （hot flashes and night sweats， dry throat， red cheekbones and red ears， total score of secondary symptoms） and bone age index were improved compared with those before treatment （P<0.05）. After treatment， secondary symptoms （irritability， five heart upset heat， short yellow urine， dry stool） of the treatment group and the control group were improved compared with those before treatment （P<0.05）， and the comparison between the groups was not statistically significant （P>0.05）; there was no significant difference in pubic hair Tanner stage， menarche and E2 level between the treatment group and the control group before and after treatment （P>0.05）. The safety indicators of the two groups were normal after treatment， no adverse events occurred. Conclusion Ziyin Xiehuo Granule can effectively improve the clinical symptoms of girls with idiopathic central precocious puberty （Yin deficiency and fire vigorous syndrome）， reduce serum sex hormones levels， reduce uterine， ovarian volume and follicle size， and inhibit bone age rapid growth， has remarkable clinical efficacy， safe and reliable， worthy of further promotion.

〔Keywords〕 idiopathic central precocious puberty; girl; Yin deficiency and fire vigorous syndrome; Ziyin Xiehuo Granule; Zhibai Dihuang Decoction; clinical research

中樞性性早熟（entral precocious puberty， CPP）是指由于下丘腦-垂體-性腺軸（hypothalamie-pituitary-gonadal axis， HPGA）功能提前啟動而導致女孩8歲前及男孩9歲前出現內外生殖器官快速發育及第二性征呈現的一種常見兒科內分泌疾病[1]。國外統計發現，性早熟女童的年發病率為1/500，男童的年發病率為1/2000[2]。目前認為，女孩10歲前出現月經初潮也屬于性早熟[3]。特發性中樞性性早熟（idiopathic central precocious puberty， ICPP）是指目前尚未發現器質性病變的中樞性性早熟。由于第二性征過早出現，發育迅速，性成熟加速，女童早初潮，而兒童的心理年齡尚未成熟，容易出現自卑羞怯等心理問題，性早熟兒童存在明顯的抑郁、焦慮等不良情緒，并且可能影響患兒的正常學習、生活[4];研究發現，過早發育可引起骨齡超前，成年終身高受損，從而達不到理想身高[1]。早期干預快速進展的性早熟，可延緩骨齡進展、改善成年終身高、延緩初潮、提高自信心。目前，國內外對特發性中樞性性早熟的治療以促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）為主，該類藥物可明顯減慢骨齡增長速度、抑制性征進展，但費用高昂，部分家長難以承擔，臨床應用受到一定的影響。中醫辨證診療可明顯減慢性早熟兒童的骨骼生長及第二性征的發育，療效確定且穩定，毒副作用少，價格低廉，具有明顯的優勢[5]。

中醫文獻中沒有關于性早熟的直接記載，根據患兒主要癥狀如月經早初潮、乳房早發育等，可散見于“月經先期”“乳疬”等相關文獻中，現代本病中醫和西醫病名一致[6]。臨床發現性早熟患兒除有第二性征提前出現外，常伴有潮熱盜汗、煩躁易怒、舌紅少苔等陰虛內熱表現，小兒陰常不足腎常虛。時毓民教授根據多年臨床經驗，認為治療應以“滋腎陰，瀉相火”為主，從而達到陰陽平衡以治本的目的[7]，自擬滋陰瀉火顆粒治療女童特發性中樞性性早熟（陰虛火旺證）取得較好的臨床療效，滋陰瀉火顆粒是在原有院內制劑玄地滋陰合劑的基礎上進行劑型改良，減少玄地滋陰合劑保質期短、不方便攜帶的不利因素，改為顆粒制劑，并可減少傳統中藥煎煮帶來的不便，方便患兒服用。本研究通過對滋陰瀉火顆粒對照知柏地黃丸顆粒治療特發性中樞性性早熟（陰虛火旺證）女童患兒的回顧性分析，以期為其臨床推廣應用提供依據。

1 資料與方法

1.1? 一般資料

本研究病例來源于上海中醫藥大學附屬市中醫醫院、復旦大學附屬兒科醫院2020年7月至2021年6月門診符合納入標準的性早熟女童86例，隨機分為治療組和對照組，每組43例。治療組因外出求學未按時服藥脫落2例，對照組因失訪脫落2例，總脫落率4.7%，共完成82例，治療組和對照組各41例。所有病例均符合倫理要求，入組前充分告知患兒及家長，并簽署知情同意書，研究內容經醫院倫理委員會審核批準（批號：2020SHL-KYYS-42）。

兩組患兒治療前，年齡、身高、體質量、病程、血清基礎性激素水平、子宮容積、卵巢容積、卵泡大小、骨齡指數情況比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

兩組患兒治療前在中醫癥候的主癥乳房Tanner分期、陰毛Tanner分期、陰道分泌物、月經初潮及主癥總積分，次癥五心煩熱、潮熱盜汗、顴紅耳赤、咽干口燥、煩躁易怒、小便短黃、大便秘結及次癥總積分，比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表2。

1.2? 診斷標準

1.2.1? 西醫診斷標準? 參照《中樞性性早熟診斷及治療共識》（2015）[1]。（1）第二性征提前出現：女孩8歲前出現第二性征發育，或10歲前出現月經初潮;（2）線性生長加速：年生長速率高于正常兒童;（3）骨齡超前：骨齡超過實際年齡1歲或1歲以上;（4）性腺增大：盆腔B超顯示女孩子宮容積、卵巢容積增大，且卵巢內可見多個直徑>4 mm的卵泡;（5）HPGA功能啟動，血清促性腺激素及性激素達青春期水平。 1.2.2? 中醫診斷標準? 參照《中醫兒科臨床診療指南性早熟（修訂）》[6]的性早熟（陰虛火旺證）。陰虛火旺證主癥為：（1）提前出現乳房發育;（2）陰道分泌物增多;（3）陰唇發育，色素沉著，陰毛發育;（4）月經來潮。次癥為：（1）五心煩熱，盜汗;（2）顴紅，煩躁易怒;（3）咽干口燥;（4）大便干結，小便短;（5）舌紅絳少苔;（6）脈細數。

1.3? 納入標準

（1）符合中西醫診斷標準的女童;（2）臨床資料完整，全部完成治療療程者;（3）患兒父母或其他法定監護人知情同意者。

1.4? 排除標準

（1）已用促性腺激素釋放激素擬似物治療患者;（2）各種原因導致的外周性性早熟;（3）合并嚴重心、腦、腎等其他臟器疾病者。

1.5? 剔除標準

（1）治療過程中病情惡化或出現嚴重并發癥，可能發生危險事件者;（2）未按治療方案規定用藥的病例。

1.6? 治療方法

兩組患兒服藥期間均未服用其它具有類似作用藥物，并保證飲食均衡、適當縱向運動和高質量睡眠。

1.6.1? 治療組? 給予滋陰瀉火顆粒，該制劑由培力香港集團附屬培力（南寧）藥業有限公司（農本方）生產加工，每劑方含生地黃15 g、玄參9 g、澤瀉9 g、知母9 g、黃柏9 g、生麥芽18 g、天冬15 g、炙甘草6 g、醋龜甲6 g。每日1劑，分兩次早晚沖服。

1.6.2? 對照組? 給予口服知柏地黃湯，該制劑由培力香港集團附屬培力（南寧）藥業有限公司（農本方）生產加工，每劑方含知母9 g、熟地黃9 g、山藥9 g、黃柏9 g、山茱萸9 g、牡丹皮9 g、澤瀉9 g、茯苓9 g。每日1劑，分兩次早晚沖服。

1.6.3? 療程 3個月為1個療程，連續治療2個療程。

1.7? 觀察指標

1.7.1? 中醫癥候量化指標? 根據患兒癥候表現，分為無、輕、中、重，主癥（乳房Tanner分期、陰毛Tanner分期、陰道分泌物、月經初潮、主癥總積分）分別各積0、2、4、6分，次癥（五心煩熱、潮熱盜汗、顴紅耳赤、咽干口燥、煩躁易怒、小便短黃、大便秘結、次癥總積分）分別各積 0、1、2、3分[8-9]。其中舌脈不計入積分。分別于治療前、治療6個月后觀察并記錄積分情況。

1.7.2? 輔助檢查指標? 于治療前、治療6個月后進行檢測： 血清性激素水平包括雌二醇（estradiol， E2）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone， FSH）、促黃體生成素（luteinizing hormone， LH）、泌乳素（prolactin， PRL）;子宮容積（π/6×長徑×寬徑×厚徑）;卵巢容積（π/6×長徑×寬徑×厚徑）;卵泡直徑大小;骨齡增長變化。

1.7.3? 安全性指標? 監測治療前后患者的生命體征，肝、腎功能、血常規及不良反應，計算不良事件發生率。

1.8? 療效判定

參照《小兒內分泌學》[10]《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]《中醫病證診斷療效標準》[12]中有關標準判定：（1）治愈：乳房硬結完全消散縮小至B1期，陰道分泌物完全消失，子宮卵巢恢復至幼稚水平，性激素恢復至青春期前水平，骨齡增長減慢，低于生活年齡及身高年齡增長;中醫癥候總積分減少≥95%。（2）顯效：乳房由B3期明顯縮小至B2期，或由B4期縮小至B3期，乳房硬結部分消散，陰道分泌物較前減少明顯，子宮卵巢較前縮小明顯，性激素水平較前降低明顯，骨齡增長等于生活年齡或身高年齡的增長;70%≤中醫癥候總積分減少<95%。（3）有效：乳房有縮小但不明顯，陰道分泌物少量減少，子宮、卵巢容積稍減小，年齡增長等于骨齡增長;30%≤中醫癥候總積分減少<70%。（4）無效：乳房無縮小，陰道分泌物無減少，子宮卵巢無縮小，性激素水平無降低，骨齡增長快于生活年齡及身高年齡的增長;中醫癥候總積分減少<30%。

總有效率=[（治愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數]×100%

中醫癥候總積分減少=[（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分]×100%

1.9? 統計學方法

將研究收集到的數據資料全部采用SPSS 24.0軟件進行統計分析，計量資料采用“x±s”表示，計數資料以“例（%）”表示。各組數據符合正態分布者，采用配對t檢驗;不符合正態分布者，采用秩和檢驗。均以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1? 兩組患兒治療前后癥候比較

治療后治療組主癥（乳房Tanner分期、陰道分泌物、主癥總積分）及次癥（五心煩熱、潮熱盜汗、顴紅耳赤、咽干口燥、煩躁易怒、小便短黃、大便秘結、次癥總積分）均較治療前有改善，且主癥（乳房Tanner分期、陰道分泌物、主癥總積分）及次癥（潮熱盜汗、顴紅耳赤、咽干口燥、次癥總積分）改善均優于對照組（P<0.05）;對照組主癥陰道分泌物及次癥（五心煩熱、潮熱盜汗、顴紅耳赤、咽干口燥、煩躁易怒、小便短黃、大便秘結、次癥總積分）均較治療前有改善（P<0.05）;治療組主癥（陰毛Tanner分期、月經初潮）及對照組主癥（乳房Tanner分期、陰毛Tanner分期、月經初潮、主癥總積分）治療前后無明顯改善（P>0.05）。見表3。

2.2? 兩組患兒治療前后血清性激素水平比較

治療前，兩組E2、LH、FSH、PRL比較差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，治療組LH、FSH、PRL與治療前比較差異有統計學意義且優于對照組（P<0.05）;治療組E2及對照組E2、LH、FSH、PRL治療前后比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

2.3? 兩組患兒治療前后子宮容積、卵巢容積比較

治療前，兩組子宮容積、卵巢容積比較差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，治療組子宮容積、卵巢容積與治療前比較差異有統計學意義且小于對照組（P<0.05）;對照組子宮容積、卵巢容積治療前后比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表5。

2.4? 兩組患兒治療前后骨齡增長變化比較

治療前，兩組骨齡指數比較差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組治療前后骨齡指數比較差異均有統計學意義，且治療組優于對照組（P<0.05）。見表6。

2.5? 兩組患兒治療前后卵泡大小比較

治療前，兩組卵泡大小比較差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，治療組左、右卵泡大小與治療前比較差異有統計學意義且優于對照組（P<0.05）;對照組治療前后比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表7。

2.6? 兩組患兒臨床療效比較

治療后，治療組臨床總有效率為90.4%，對照組臨床總有效率為70.7%，治療組總有效率高于對照組（P<0.05）。見表8。

2.7? 兩組患兒臨床安全性比較

兩組患兒治療前后安全性指標肝腎功能、血常規均正常，無不良事件發生，臨床應用安全。

3 討論

中醫認為腎上通于腦，下連沖任，腎藏精，主生殖發育，腎氣不足，生殖功能衰退，陰虛火旺時生殖功能的調節作用會相對亢進，發育異常，出現性早熟。因而腎陰虛，陰不制陽，陰陽失衡是性早熟的主要病機?，F代文獻研究發現，先天稟賦為偏陰虛、偏熱體質兒童日后患中樞性性早熟的概率增大[3]，性早熟中醫證型中陰虛火旺證為主證，占72.4%[13]，臨床多有潮熱、五心煩熱、盜汗等陰虛火旺表現[6]，中醫藥治療兒童性早熟多以陰虛火旺證為主辨證論治[14]。

現代醫學認為HPGA的提前啟動，促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone， GnRH）的過多分泌是性早熟發病的關鍵因素，神經肽吻素（kisspeptin， KISS）基因是明確的中樞性性早熟致病基因[15]，可通過與特異性受體結合直接作用于KISS神經元，從而刺激GnRH釋放，調節HPGA軸功能，發揮調解機體生殖發育等多種生物學作用[16]，kisspeptin/GPR54信號通路在性早熟的發病中可能起著重要作用[17];而生長激素釋放肽（growth hormone secretion peptide， Ghrelin）是具有抑制該HPGA功能的多肽類分子[18]?，F代研究發現，滋陰瀉火類中藥對性早熟大鼠下丘腦Ghrelin及其受體有一定的調節作用，可以降低性早熟大鼠下丘腦KISS基因的表達，抑制HPGA的啟動而起到抑制性早熟作用[19-20]，對性早熟陰虛火旺證患兒有確切療效。

時毓民教授通過整理顧文華先生治療性早熟女童的醫案發現，滋陰瀉火法治療性早熟女童具有良好療效[21]，后經過臨床試驗及動物實驗研究證實，運用具有滋陰瀉火功效的中藥為主治療性早熟女童可有效降低血清LH、FSH水平，延緩骨齡成熟，降低骨齡生長速度，預防骨骺過早閉合，改善成人終身高[22]。滋陰瀉火顆粒中知母甘寒質潤，可滋腎陰瀉相火，現代藥理研究表明，知母具有預防骨質疏松、抑制卵巢細胞凋亡及功能衰退作用[23-25];黃柏味苦性寒，可瀉相火堅腎陰，知母、黃柏二者相須為用，滋腎陰，瀉相火，退虛熱;龜甲甘寒，入肝腎經，為血肉有情之品，可引諸藥入腎經，具有滋陰潛陽之功，現代藥理研究表明，龜甲具有增強免疫、補血健骨、增加骨密度、改善骨損傷的作用[26-27];生地黃苦寒，清熱養陰;澤瀉利水滲濕泄熱;玄參味甘苦咸，性微寒，具有清熱滋陰涼血、解毒散結的功效，《本草備要》：“補水，瀉無根之火?？嘞涛⒑?，色黑入腎。能壯水以制火，散無根浮游之火”，與生地黃合用加強養陰生津、清熱涼血之效，現代藥理研究表明，玄參有效成分苯丙素苷及寡聚糖類似物具有清熱解毒、軟堅散結功效，高濃度的玄參提取物能明顯抑制炎癥因子活性、提高抗炎因子水平，具有清肝腎之火功效[28];天冬味甘、苦，性寒，歸肺、腎經，養陰潤燥，清肺生津，與生地黃、玄參合用，可加強滋腎陰之功;生麥芽入肝經，具有生發之性，可行氣消乳散結，現代研究顯示，麥芽中含有的麥角胺類化合物能夠抑制泌乳素的釋放[29]，從而可以減少乳汁的分泌。全方共奏滋腎陰、瀉相火、散乳結之功。

本研究結果發現，治療后治療組主癥（乳房Tanner分期、陰道分泌物、主癥總積分）及次癥（五心煩熱、潮熱盜汗、顴紅耳赤、咽干口燥、煩躁易怒、小便短黃、大便秘結、次癥總積分）均較治療前有改善，且主癥（乳房Tanner分期、陰道分泌物、主癥總積分）及次癥（潮熱盜汗、顴紅耳赤、咽干口燥、次癥總積分）改善均優于對照組。兩組治療前后月經初潮分期、陰毛分期水平無明顯變化，本研究者認為對于已經月經初潮患兒中藥治療有一定局限性，療效不理想，也可能與本研究樣本量局限有關，可以通過大樣本多中心研究進一步觀察。而陰毛分期無明顯變化可能與陰毛發育和HPGA無關，而主要受來源于腎上腺皮質網狀帶的雄激素增高影響，本研究未建立雄激素水平的監測，以后研究中可以增加觀察指標，對其機制進一步研究。治療組子宮容積、卵巢容積、卵泡大小、骨齡指數、血清性激素（LH、FSH、PRL）較治療前均有改善且優于對照組，說明滋陰瀉火顆?？梢越档脱逍约に兀↙H、FSH、PRL）水平，縮小子宮容積、卵巢容積及卵泡大小，抑制骨齡的快速增長。而E2對垂體促性腺激素的合成和釋放有正性和負性雙相效應，本研究中E2水平差異無統計學意義，可能和觀察時間短有關，以后可進一步延長觀察周期。治療前后兩組骨齡指數均大于1，說明性早熟女童骨齡明顯超前，治療后有下降，且治療組優于對照組，說明中藥可以抑制骨齡進展速度，然而骨齡仍然是超過實際年齡。而滋陰瀉火顆粒在改善臨床癥狀、降低血清性激素（LH、FSH、PRL）水平、縮小子宮容積、卵巢容積及卵泡大小、抑制骨齡的快速增長等方面優于知柏地黃湯，其機制尚待進一步研究。

綜上分析，滋陰瀉火顆?？捎行Ц纳铺匕l性中樞性性早熟（陰虛火旺證）女童的臨床癥候，降低血清性激素水平，縮小子宮容積、卵巢容積及卵泡大小，抑制骨齡的快速增長，臨床療效顯著，安全性可靠，同時可以減少傳統中藥煎煮帶來的不便，方便患兒服用，增加患兒的依從性，值得進一步推廣。

參考文獻

[1] 羅小平.中樞性性早熟診斷與治療共識（2015）[J].中華兒科雜志， 2015，53（6）：412-418.

[2] WILLIAMS V S L， SOLIMAN A M， BARRETT A M， et al. Review and evaluation of patient-centered psychosocial assessments for children with central precocious puberty or early puberty[J]. Journal of Pediatric Endocrinology & Metabolism： JPEM， 2018， 31（5）： 485-495.

[3] 張? 靜，李麗娟，鄧? 健，等.中樞性性早熟患兒出生日期的五運六氣規律探究[J].中華中醫藥雜志，2020，35（9）：4642-4645.

[4] KLEIN K O， SOLIMAN A M， GRUBB E， et al. A survey of care pathway and health-related quality of life impact for children with central precocious puberty[J]. Current Medical Research and Opinion， 2020， 36（3）： 411-418.

[5] 崔? 威，文潔珍.文潔珍治療嶺南地區兒童特發性性早熟經驗淺談[J].湖南中醫藥大學學報，2017，37（3）：291-293.

[6] 林? 甦，楊文慶，俞? 建.中醫兒科臨床診療指南·性早熟（修訂）[J].中醫兒科雜志，2016，12（3）：1-5.

[7] 孫? 雯，俞? 建.時毓民教授治療兒童性早熟經驗淺談[J].中國中西醫結合兒科學，2011，3（2）：114-115.

[8] 黃田田.九味楮實方治療女童中樞性性早熟（陰虛火旺證）的臨床研究[D].武漢：湖北中醫藥大學，2020.

[9] 陳燕子.滋陰瀉火方治療女童特發性中樞性性早熟（陰虛火旺證）的臨床療效觀察[D].成都：成都中醫藥大學，2018.

[10] 顏? 純，王慕逖.小兒內分泌學[M].2版.北京：人民衛生出版社，2006：316-317.

[11] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則[M].北京：中國醫藥科技出版社，2002.

[12] 國家中醫藥管理局.中醫病證診斷療效標準[M].北京：中國醫藥科技出版社，2012：234.

[13] 袁? 榛，舒? 蘭.舒蘭教授治療女童性早熟臨床經驗[J].中國中醫藥現代遠程教育，2021，19（5）：70-73.

[14] 劉志偉，劉璐佳，景偉超，等.基于數據挖掘中藥治療性早熟的用藥規律研究[J].中國醫藥導報，2019，16（10）：120-123，136.

[15] 袁? 博，柏金秀，謝雪蘭，等.中樞性性早熟基因診斷最新研究進展[J].中國性科學，2021，30（6）：134-137.

[16] HARTER C J L， KAVANAGH G S， SMITH J T. The role of kisspeptin neurons in reproduction and metabolism[J]. The Journal of Endocrinology， 2018， 238（3）： R173-R183.

[17] 李素環，汪永紅，田占莊，等. Kisspeptin/GPR54信號通路促使性早熟形成的作用觀察[J].中國病理生理雜志，2015，31（8）：1345-1351.

[18] 孫艷艷，田占莊，李? 婧，等.滋陰瀉火中藥對雌性性早熟模型大鼠下丘腦生長激素釋放肽及其受體GHSR1-α表達的影響[J].中國中西醫結合雜志，2015，35（7）：854-859.

[19] 田占莊，趙? 宏，陳伯英.滋陰瀉火中藥對性早熟模型大鼠促性腺激素釋放激素及其受體mRNA表達的影響[J].中國中西醫結合雜志，2003，23（9）：695-698.

[20] 黃艷霞，劉建忠，張雪榮.九味楮實顆粒對SD雌鼠中樞性性早熟的體質量及性激素水平的影響[J].湖南中醫藥大學學報，2021，41（10）：1528-1533.

[21] 時毓民，曹蓮華.滋陰瀉火法治療女童性早熟癥[J].遼寧中醫雜志，1981，8（1）：31.

[22] 張亦群，蔡德培.滋陰瀉火與益腎填精中藥序貫治療特發性真性性早熟女性患兒臨床觀察[J].中國中西醫結合雜志，2018，38（1）：33-37.

[23] 賈小舟，張子東，何建鑫，等.知母多糖的研究進展[J].中醫藥信息，2020，37（2）：111-115.

[24] 洪森榮.養陰清熱良藥知母的研究進展[J].生物學教學，2011，36（4）：3-5.

[25] 馮? 菲.知母的藥理作用研究進展[J].中醫臨床研究，2017，9（12）：133，137.

[26] 余新建，陳素紅，呂圭源.龜甲“滋陰補腎”藥效相關研究概況[J].當代醫學，2009，15（10）：15-17.

[27] 任? 輝，張志達，梁? 德，等.龜板改善激素性骨質疏松大鼠骨量、骨微細結構、骨生物力學和骨代謝的機制探討[J].中華中醫藥雜志，2016，31（5）：1858-1862.

[28] 趙洪偉，張? 寧，李自輝，等.解析玄參利水功效的古存今失[J].中醫藥信息，2018，35（2）：24-27.

[29] 王曉飛，周金影，金向群，等.麥芽的藥理研究及臨床應用[J].中成藥，2007，29（11）：1677-1679.