吉蘭-巴雷綜合征急性期疼痛的發生率及其臨床意義

曾劍睿?宋進?張國榮?宋艷?喬?？?王玉忠

【摘要】 目的 分析中國魯西南地區吉蘭-巴雷綜合征（GBS）患者急性期疼痛的發生率及其與GBS臨床特征、臨床分型及抗神經節苷脂抗體的關系，探討GBS急性期疼痛的臨床意義。方法 納入226例GBS患者，收集其臨床資料，并進行為期1年的隨訪，比較伴與不伴急性期疼痛患者的臨床特征、臨床分型及抗神經節苷脂抗體等方面的差異。結果 226例GBS患者中男121例、女105例，19.9%（45/226）伴有急性期疼痛，46.5%（105/226）有前驅感染史，82.7%（187/226）存在肢體無力，51.8%（117/226）存在感覺障礙，73.2%（145/198）腰椎穿刺結果顯示有腦脊液蛋白-細胞分離現象，46.8%（96/205）抗神經節苷脂抗體IgG陽性。44.7%（101/226）患者為經典型（運動-感覺）GBS，39.4%（89/226）為純運動型GBS。伴有急性期疼痛患者上呼吸道感染者的比例低于不伴疼痛者（P = 0.029），在臨床特征、臨床分型和抗神經節苷脂抗體陽性率方面兩者無差異（P均> 0.05）。結論 除了上呼吸道感染方面，伴有急性期疼痛的GBS患者在臨床特征和預后方面與不伴疼痛者無差異，建議對GBS的類型、分級作進一步細化研究。

【關鍵詞】 吉蘭-巴雷綜合征;急性期疼痛;臨床意義;抗神經節苷脂抗體

Incidence and clinical significance of acute pain in patients with Guillain-Barré syndrome in Southwestern Shandong province of China： 226 cases of a single-center study Zeng Jianrui△， Song Jin， Zhang Guorong， Song Yan， Qiao Baojun， Wang Yuzhong. △Cheeloo College of Medicine， Shandong University， Jinan 250012， China

Corresponding author，Wang Yuzhong，E-mail： wangyuzhong_ni@163.com

【Abstract】 Objective To investigate the incidence of pain in patients with Guillain-Barré syndrome （GBS） during acute phase and analyze its relationship with clinical features， clinical variants and anti-ganglioside antibodies in patients from? Southwestern Shandong province， aiming to explore the clinical significance of acute pain in GBS. Methods 226 patients with GBS were enrolled in this prospective observational clinical study. Clinical data were collected， and all patients were followed up for one year. The differences in clinical features， clinical variants and anti-ganglioside antibodies between patients with and without pain during acute phase were analyzed. Results Among 226 GBS patients， 121 were male and 105 were female. 45 patients （19.9%） had pain during acute phase， 46.5% （n = 105） developed antecedent infection， 82.7% （n = 187） experienced limb weakness and 51.8% （n = 117） had sensory deficits. 73.2% （145/198） presented with albuminocytological dissociation in the cerebrospinal fluid. 46.8% （96/205） were positive for anti-ganglioside antibody IgG. 44.7% （n = 101） were diagnosed with classic motor-sensory GBS and 39.4% （89/226） with pure motor GBS. The proportion of upper respiratory tract infection in GBS patients with pain was significantly lower than that in those without pain （P = 0.029）. There was no significant difference in clinical features， clinical variants and positive rate of anti-ganglioside antibodies between patients with and without pain during acute phase （all P > 0.05）. Conclusions Except for the upper respiratory tract infection， no significant difference is observed in clinical features and prognosis between GBS patients with and without pain during acute phase. The types and classifications of GBS deserve further validation.

【Key words】 Guillain-Barré syndrome; Pain during acute phase; Clinical significance; anti-ganglioside antibody

吉蘭-巴雷綜合征（GBS）是一種神經科常見的、自身免疫介導的周圍神經病[1]。一般認為，病原體誘導人體自身免疫性抗體的產生繼而引發周圍神經髓鞘和（或）軸索的損害是GBS發病的基本機制[2]。GBS典型的臨床表現為四肢無力、伴或不伴四肢末端手套、襪套樣感覺障礙。疼痛是一種由疾病或不良的外部刺激引發的特殊類型的感覺，其在GBS患者中并不少見。GBS患者常見的疼痛表現包括關節痛、肌肉痛、頭痛及神經痛，是與四肢末端手套、襪套樣感覺障礙顯著不同的臨床癥狀[3]。研究表明，年齡、腹瀉、從肢體無力到入院的時間間隔、入院時的肢體肌力以及顱神經損害（尤其是面神經麻痹和球麻痹）均是影響GBS患者病情進展以及預后評估的重要指標[1]。一項國際性多中心、前瞻性臨床研究——國際GBS預后研究（IGOS）顯示，在西方國家，GBS患者急性期疼痛的發生率高達58%，而亞洲國家的發生率為12%[4]。目前，急性期疼痛的發生對GBS患者發病及預后評估的意義尚不明確。本研究旨在研究GBS患者急性期疼痛發生的比例以及伴與不伴疼痛患者在臨床特征、臨床分型及抗神經節苷脂抗體陽性率方面的差異，從而探討急性期疼痛在GBS發病及預后中是否具有臨床意義。

對象與方法

一、研究對象

自2013年10月開始本課題組展開旨在明確GBS患者前驅感染譜的前瞻性、觀察性臨床研究，截至撰稿日共納入患者306例。該研究已獲得濟寧醫學院附屬醫院醫學科學研究倫理委員會批準（批件號：2013B017、2016B006）并獲得患者本人或其監護人的知情同意。本研究從中選取2013年10月至2019年12月期間就診于濟寧醫學院附屬醫院的243例GBS患者為研究對象。入組標準：①符合國際GBS及其變異型的診斷標準;②急性期入院[1， 6]。排除標準：①慢性脫髓鞘型多發性神經病等慢性周圍神經疾病;②患異常卟啉代謝病;③有白喉桿菌感染史;④被明確診斷的肉毒桿菌感染、脊髓灰質炎、有機磷中毒、鉛中毒或癔病;⑤有慢性疼痛及其他可引發疼痛的基礎疾病;⑥有特殊藥物、毒物的接觸史或使用史。其中17例患者因隨訪中被確診為其他疾病而排除入組，最終納入樣本量為226例，其中80例GBS患者同時加入了IGOS研究（2016年10月至2019年12月）[5]。

二、資料收集

收集研究對象的臨床資料和靜脈血標本。靜脈血標本均于治療前收集并經離心后分離上層血清，分裝后保存于-80 ℃冰箱。收集的臨床資料包括：年齡、性別、發病前4周內前驅感染史、肢體無力情況、感覺障礙、顱神經損害癥狀（眼外肌麻痹、面神經麻痹、球麻痹等）、共濟失調、是否需機械通氣、臨床分型、Erasmus GBS呼吸功能不全評分（EGRIS）、Erasmus GBS預后評分（mEGOS）、腱反射、疼痛、電生理分型（參照Hadden標準）、腦脊液蛋白-細胞分離情況、入院殘疾評分（GBS-DS）、高峰期和發病1年后GBS-DS[1， 7-10]。98%（221/226）患者完成了1年隨訪。GBS中的感覺障礙定義為：四肢遠端的手套或襪套樣感覺減退[1]。急性期疼痛的定義為GBS發病后4周內新出現的任意部位的疼痛，下文所指疼痛均為急性期疼痛[7]。

三、抗神經節苷脂IgG抗體檢測

為明確疼痛發生的原因，對患者血清進行7種抗神經節苷脂IgG抗體測定，包括：單唾液酸四己糖神經節苷脂（GM1）、GM1b、雙唾液酸四己糖神經節苷脂-a（GD1a）、GD1b、三唾液酸四己糖神經節苷脂-a（GT1a）、半乳糖胺-GD1a（GalNAc-GD1a）、四唾液酸四己糖神經節苷脂-b（GQ1b）。參照以往流程進行操作[11]。本研究設立陽性對照、陰性對照進行質量控制。以空白對照作為參照，吸光度值> 0.1視為陽性結果。

四、統計學處理

使用SPSS 20.0進行分析。符合正態分布的計量資料以? 表示，2組間比較采用兩樣本t檢驗。非正態分布計量資料采用M（P25， P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗進行秩和檢驗。分類變量用例（%）表示。GBS中伴疼痛者和不伴疼痛者在前驅感染、臨床特征、抗神經節苷脂抗體和電生理分型方面的差異以及不同臨床分型的GBS患者中疼痛的發生率、不同抗神經節苷脂IgG抗體陽性的GBS患者中疼痛的發生率均用χ2檢驗比較。雙側P < 0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、GBS患者一般資料

226例GBS患者臨床資料見表1。51.8%（117/226）的患者存在感覺障礙，19.9%（45/226）存在疼痛，11.9%（27/226）同時合并感覺障礙和疼痛。不伴疼痛者中前驅上呼吸道感染的比例更高，伴與不伴疼痛者的其余臨床特征比較差異無統計學意義（P均> 0.05）。

二、GBS臨床分型與疼痛的關系

根據受累部位的不同，將226例GBS患者分為經典型（運動-感覺）（101例，44.7%）、純運動型（89例，39.4%）、純感覺型（8例，3.5%）、米勒-費舍爾綜合征（MFS）（8例，3.5%）、急性眼外肌麻痹（8例，3.5%）、雙側面癱伴上肢遠端感覺異常（5例，2.2%）、GBS/MFS重疊（3例，1.3%）、急性吞咽無力（3例，1.3%）、Bickerstaff腦干腦炎（1例，0.4%）。疼痛主要見于經典型和純運動型的患者，其比例分別為24%和20%，2組比較差異無統計學意義（χ2=0.344，P = 0.558），見圖1。其余組別因例數少未進行比較。

三、抗神經節苷脂抗體與疼痛的關系

對90.7%（205/226）患者血清標本進行了抗神經節苷脂IgG抗體測定，205例患者中疼痛的發生率為18.5%（38/205）?？偟目股窠浌澻罩琁gG陽性率為47% （96/205），其中抗GM1 IgG陽性65例、抗GD1a IgG陽性26例、抗GD1b IgG陽性45例、抗GQ1b IgG陽性32例、抗GalNAc-GD1a IgG陽性17例、抗GM1b IgG陽性4例、抗GT1a IgG陽性5例。不同類型抗體陽性患者中合并疼痛的情況見圖2?？偟目股窠浌澻罩琁gG抗體陽性與陰性者中疼痛發生率比較差異無統計學意義[15.6%（15/96） vs. 21.1% （23/109），χ2 = 1.014，P = 0.314]。

討 論

GBS是一種感染后的自身免疫性疾病[2]。一項日本研究顯示，68%的軸索型GBS患者有前驅胃腸道感染，65%的MFS患者有上呼吸道感染[12]。本課題組前期研究顯示，中國魯西南地區54% GBS患者中有血清學檢測證實的前驅感染[9]。目前已經證實，空腸彎曲菌感染與運動軸索型GBS密切相關;巨細胞病毒感染相關性GBS患者常表現為嚴重的運動、感覺障礙、脫髓鞘型電生理表現和抗GM2抗體陽性;流感B病毒感染相關性GBS表現為純運動型[1， 9]。除了遺傳因素，不同國家和地區經濟、衛生、環境條件的不同而導致的GBS相關的前驅感染譜的差異可能是導致GBS患者臨床特征呈現地域性差異的最重要原因[9]。本研究中，伴與不伴疼痛者在前驅事件（上呼吸道感染）方面有差異。在西方國家，GBS患者在發病早期疼痛的發生率超過50%，而在整個病程中疼痛發生率高達72% [9]。本研究納入的魯西南地區GBS患者疼痛發生率為19.5%（44/226）。一項來自四川大學華西醫院的研究顯示GBS患者疼痛的發生率為34.5%（87/252），但該研究納入的是發病前2周內出現疼痛的病例（29例） [13]。筆者認為，除了遺傳易感性的影響，不同國家及地區間GBS相關前驅感染譜的差異可能是造成GBS患者疼痛發生率有顯著性差異的重要原因。

盡管Yuki等[14]在2例以疼痛為主要表現的GBS變異型患者體內發現了特異性結合皮膚中痛覺纖維的自身免疫性抗體，然而這些抗體的靶抗原并不明確。目前在GBS中已經被充分證實有致病性作用的抗體是抗神經節苷脂抗體，如抗GM1 IgG、抗GD1a IgG與軸索型GBS即急性運動軸索型神經病的發病密切相關[2]。本研究中未顯示疼痛與7種抗神經節苷脂抗體之間存在關聯;未顯示伴有疼痛者在年齡、性別、臨床特征（包括疾病嚴重性）、電生理分型、臨床分型以及預后方面與不伴疼痛者存在差異，這提示疼痛或是GBS的一類獨特癥狀。本研究的結果與一項荷蘭的前瞻性研究結果類似，該研究也顯示疼痛與患者GBS急性期的殘疾評分無相關性[3]。根據發生部位和性質的不同，GBS的疼痛可分為頭痛、關節痛、肌肉痛、神經痛等，亦可根據疼痛的嚴重程度進行疼痛評分（1～10分）的分級[3]。本研究未對GBS患者的疼痛進行分類和分級，這或是造成陰性結果的原因。有研究表明，脫髓鞘型GBS患者中腦脊液蛋白水平與疾病嚴重性呈正相關[15]。四川大學華西醫院的研究表明GBS中疼痛的發生與腦脊液蛋白濃度呈正相關[13]。本研究未顯示伴與不伴疼痛者腦脊液蛋白水平的差異。造成本研究與華西醫院研究結果差異的原因可能與疼痛患者的納入標準不一致有關。因此，疼痛與腦脊液蛋白水平的關系尚需進一步大樣本量研究證實。

綜上所述，本研究僅顯示伴有疼痛的GBS患者中前驅事件為上呼吸道感染的占比低于不伴疼痛者，未顯示兩者間的其他差異。本研究的局限性在于GBS患者疼痛數據通過電子病歷收集，不排除因記錄者記錄不全或者未記錄而導致陰性結果的可能。此外，本研究沒有分析GBS患者在恢復期、后遺癥期的疼痛以及不同類型、不同分級疼痛與臨床特征及預后的影響。鑒于此，有必要進一步開展前瞻性研究篩選與疼痛發生有關的致病性抗體并系統性研究不同類型/分級的疼痛在GBS患者發病、病情演變及預后中的意義。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2021-08-21）

（本文編輯：洪悅民）