蘭州市臭氧對兒童哮喘的短期影響及其季節性差異

張 宏，董繼元，王建軍，范臨夏，曲 強，劉 洋

(1. 甘肅省人民醫院哮喘防治中心，蘭州 730000； 2. 蘭州大學公共衛生學院勞動衛生與環境衛生學研究所，蘭州 730000； 3. 甘肅省人民醫院兒科，蘭州 730000)

由于燃煤使用量、機動車數量等不斷增加，我國的空氣污染模式已由傳統的煤煙型污染向煤煙型和機動車尾氣型混合污染轉變。臭氧(ozone, O3)作為一種二次污染物，隨著全球氣候變暖和人類活動排放的氮氧化合物增多，已經成為我國部分城市夏季的首要污染物[1]，其與人群健康的關系也逐漸受到公眾關注。多項研究發現，O3短期暴露可增加哮喘、支氣管炎等呼吸系統疾病的發病風險。兒童的每千克體重氧耗量(oxygen consumption per kg body weight)高于成人，且呼吸系統和免疫系統發育尚不完善，使其更易遭受空氣污染侵害[2]，易出現咳嗽、喘息、哮喘、支氣管炎等呼吸系統癥狀和疾患。目前，我國關于O3暴露與兒童哮喘門診量的定量分析研究相對較少，僅限于合肥[3]、重慶[4]、香港特別行政區[5]等少數城市，且已有的研究大多采用單獨度量方式的O3濃度，但是，考慮到O3濃度的日變化和季節變化特征以及O3前體物釋放的變異性，不同度量形式的O3濃度可能受到地區、季節、天氣、城市化、人口密度等因素影響，單獨采用某一度量方式的O3濃度指標而不考慮其他度量方式下的濃度變化，很難全面獲取O3對人群健康影響的準確結果，故在實際研究中應盡可能給出多種度量標準下的效應值。O3濃度監測一般采取3種度量方式，包括O3每日1 h最大值濃度(O3max1h)、每日8 h最大值濃度(O38h)以及每日24 h均值濃度(O324h)。近年來，蘭州市高度重視大氣污染防治工作，空氣質量明顯改善，但O3污染卻日益凸顯，成為蘭州市夏秋季節的主要污染物之一，因此本研究采用時間序列廣義相加模型及人群分層的分析方法，收集蘭州市三所醫院兒童哮喘門診的就診資料，采用多種度量方式的O3濃度指標，分析蘭州市O3濃度暴露對兒童哮喘門診就診人次的影響。

1 資料與方法

1.1 數據來源

兒童每日呼吸系統疾病門診病歷資料來源于蘭州市三所三級甲等綜合醫院的電子就診記錄，資料選取的時間段為2014年1月1日至2017年12月31日，由醫院信息系統導出，依據患兒的住址篩選蘭州市本地門診就診患者作為研究對象，根據第10版《國際疾病分類》(International Classification of Disease Version 10th，ICD-10)的編碼篩選出哮喘。

同期蘭州市大氣污染物監測資料來源于全國城市空氣質量實時發布平臺(http://106.37.208.233:20035/)， 選取蘭州市逐日監測數據，包括細顆粒物(PM2.5)、可吸入顆粒物(PM10)、二氧化硫(SO2)、二氧化氮(NO2)和一氧化碳(CO)。為獲取與對比不同O3度量方式的健康效應，我們同時從全國城市空氣質量實時發布平臺收集2014—2017年的O3每小時濃度數據。O3的每小時濃度值是蘭州市區4個空氣質量監測點的平均濃度，反映了蘭州市區的空氣污染整體情況，具有較好的代表性。

采用O3監測值作為O3暴露濃度的流行病學研究中，使用多種度量方式評估其健康效應，包括O3max1h、O38h (包括滾動8 h和固定8 h)和O324h[6-7]。蘭州市O3濃度從11:00開始呈現出逐漸上升趨勢，午后15:00～16:00達到峰值，16:00后隨著光照和紫外線輻射減弱，O3濃度逐漸降低[8]。我們參考以往相關研究報道[9-10]，同時考慮蘭州市O3污染特點，O38h采用固定時間段(11:00～18:59)O3每小時平均濃度8個值的平均值。同期的每日氣象數據由甘肅省氣象局提供，包括氣溫、相對濕度。

1.2 統計學分析

哮喘發病是小概率事件，每日哮喘門診就診人次近似服從Poisson分布。采用基于Poisson回歸的廣義相加模型(generalized additive models，GAM)分析O3暴露與哮喘門診量的關聯，在模型中采用自然樣條平滑函數控制時間序列的長期趨勢、氣溫、濕度、星期幾效應、節假日效應等混雜因素的影響，并根據赤池信息量準則(Akaikes information criterion，AIC)確定混雜因素的自由度[11]。為了評估不同季節時O3的差異，本研究根據蘭州市氣候特征，同時結合已有文獻對四季的劃分標準[12]，將全年分為春季(3—5月)、夏季(6—8月)、秋季(9—11月)、冬季(12—2月)，采用分層分析的方法分別將其納入模型進行統計分析，基本模型表達為：Log(E(Yt))=α+βZt+ns(Timet,df)+ns(Temt,df)+ns(RHt,df)+as.factor(dow)+as.factor(holiday)，式中，Yt為第t日哮喘門診就診人次，E(Yt)為第t日的門診就診人次期望值，α為該模型的截距，Zt為第t日的O3污染物濃度，β為回歸系數，ns為自然樣條平滑函數，Timet為時間變量，Temt為第t日平均溫度，RHt為第t日平均濕度，dow為星期幾效應，holiday為節假日效應。根據赤池信息量準則，最終納入模型的時間、溫度、濕度的自由度分別7、3、3。同時，計算O3濃度每增加10 μg/m3所致兒童哮喘門診就診人次的超額危險度(excess risk，ER)，公式為：ER=[EXP(β×10)-1]×100%?？紤]大氣污染作用的滯后效應，參考現有相關研究[3-5]，納入污染當天，滯后1、2、3、4、5、6、7 d(lag0、lagl、lag2、lag3、lag4、lag5、lag6、lag7)，計算O3的單日滯后效應，以及1～7 d多日移動平均滯后效應(lag01、lag02、lag03、lag04、lag05、lag06、lag07)。

此外，針對O3max1h、O38h和O324h暴露的健康效應進行敏感性分析，采用對應季節O3max1h、O38h和O324h的最顯著效應值，通過構建雙污染物和多污染物模型和改變時間變量自由度(df=6～10)來評價模型結果的穩定性。采用R3.4.4軟件mgcv軟件包進行分析，檢驗水準為0.05。

2 結果

2.1 描述性分析

兒童哮喘日門診就診人次的描述性分析結果見表1。2014年1月1日至2017年12月31日，蘭州市三所三級甲等醫院平均每天兒童哮喘門診就診人次為6例(1～31例)，男女性別比接近2 ∶1，幼童(年齡0～5歲)占56.24%，6～14歲兒童占43.76%，春、夏、秋、冬4個季節哮喘門診就診人次分別為4、6、5、3例。

氣象因素和其他大氣污染物基本情況見表2。日平均溫度和相對濕度分別為11.28 ℃和50.83%。

表1 2014—2017年蘭州市兒童哮喘日門診就診人次的描述性分析Table 1 Descriptive statistics on daily hospital outpatient visits for childhood asthma in Lanzhou during 2014 to 2017

表2 2014—2017年蘭州市氣象因素各指標和空氣污染物的描述性分析Table 2 Descriptive statistics for meteorological variable and air pollutant levels in Lanzhou during 2014 to 2017

2.2 O3急性健康效應分析結果

控制了時間長期趨勢、日均溫度、濕度、星期幾效應和節假日效應后，單污染模型運行結果顯示，O3max1h (lag0)對兒童哮喘門診就診人次有影響(P<0.05)，O3max1h濃度每增加10 μg/m3，春季兒童哮喘門診就診人次增加1.358% (95%CI：0.126%～2.606%)，夏季增加3.351% (95%CI：1.231%～5.516%)，秋季增加2.359% (95%CI：1.052%～3.683%)，冬季增加1.972% (95%CI：0.484%～3.482%)，見表4。

表3 2014—2017年蘭州市臭氧濃度不同度量方式的描述性分析Table 3 Descriptive statistics for different ozone metrics in Lanzhou during 2014 to 2017

表4 不同滯后天數O3max1h濃度每升高10 μg/m3兒童哮喘門診就診人次的超額危險度Table 4 Excess risk of childhood asthma hospital outpatient visits associated with a 10 μg/m3increase in O3max1h concentrations with different lag days %

控制了時間長期趨勢、日均溫度、濕度、星期幾效應和節假日效應的情況下，單污染模型運行結果顯示，夏季時，O38h (lag0)對兒童哮喘門診就診人次有影響(P<0.05)，此時O38h濃度每增加10 μg/m3，夏季兒童哮喘門診就診人次增加 3.320% (95%CI：0.197%～3.829%)，春季、秋季和冬季時O38h對兒童哮喘門診就診人次的ER差異均無統計學意義(表5)。夏季時，O324h (lag0)對兒童哮喘門診就診人次有影響(P<0.05)，此時O324h濃度每增加10 μg/m3，夏季兒童哮喘門診就診人次增加6.600% (95%CI：0.914%～12.607%)，春季、秋季和冬季時O324h對兒童哮喘門診就診人次的ER差異均無統計學意義(表6)。O3max1h (lag0)、O38h (lag0)、O324h (lag0)的效應值最顯著，本研究選用O3滯后當天(lag0)的效應值進一步進行亞組分析和敏感性分析。

表5 不同滯后天數O38h濃度每升高10 μg/m3兒童哮喘門診就診人次的超額危險度Table 5 Excess risk of childhood asthma hospital outpatient visits associated with a 10 μg/m3increase in O38h concentrations with different lag days %

表6 不同滯后天數O324h濃度每升高10 μg/m3兒童哮喘門診就診人次的超額危險度Table 6 Excess risk of childhood asthma hospital outpatient visits associated with a 10 μg/m3increase in O324h concentrations with different lag days %

2.3 O3濃度對不同性別和年齡兒童哮喘門診就診人次的影響

O3max1h (lag0)、O38h (lag0)、O324h (lag0)的效應值最顯著，選用O3滯后當天(lag0)的效應值進一步進行亞組分析(表7～9)。

表7結果顯示，控制了時間長期趨勢、日均溫度、濕度、星期幾效應和節假日效應的情況下，按照性別分層，O3對男性的影響明顯大于女性，夏季和秋季時，O3max1h濃度每增加10 μg/m3，男童哮喘門診就診人次分別增加1.997% (95%CI：0.197%～3.829%)和4.877% (95%CI：0.818%～9.099%)；O3對女性的效應差異均無統計學意義(P>0.05)。

按照年齡分層，0～5歲組兒童在夏季、秋季和冬季時O3max1h對兒童哮喘門診就診人次的ER差異有統計學意義，在秋季時危害效應最強；O3max1h對6～14歲組兒童在各個季節的危害效應差異均無統計學意義。

表8結果顯示，控制了時間長期趨勢、日均溫度、濕度、星期幾效應和節假日效應的情況下，按照性別分層，O38h對男性和女性在各個季節的影響均不明顯(P>0.05)。按照年齡分層，0～5歲組兒童在夏季、秋季，O38h對兒童哮喘門診就診人次的ER差異有統計學意義，在夏季時危害效應最強；O38h對6～14歲組兒童在各個季節的危害效應差異均無統計學意義。

表9結果顯示，控制了時間長期趨勢、日均溫度、濕度、星期幾效應和節假日效應的情況下，按照性別分層，O324h對男性和女性在各個季節的影響均不明顯(P>0.05)；按照年齡分層，O324h對不同年齡組兒童在各個季節的危害效應差異均無統計學意義。

表7 O3max1h濃度每升高10 μg/m3時不同性別和年齡兒童哮喘門診就診人次的超額危險度Table 7 Excess risk of childhood asthma hospital outpatient visits associated with a 10 μg/m3 increase in concentrations of O3max1h by gender and age %

表8 O38h濃度每升高10 μg/m3時不同性別和年齡兒童哮喘門診就診人次的超額危險度Table 8 Excess risk of childhood asthma hospital outpatient visits associated with a 10 μg/m3 increase in concentrations of O38h by gender and age %

表9 O324h濃度每升高10 μg/m3時不同性別和年齡兒童哮喘門診就診人次的超額危險度Table 9 Excess risk of childhood asthma hospital outpatient visits associated with a 10 μg/m3 increase in concentrations of O324h by gender and age %

2.4 敏感性分析結果

O3max1h (lag0)、O38h (lag0)、O324h (lag0)的效應值最顯著，選用O3滯后當天(lag0)的效應值進一步進行敏感性分析(表10、11)。

表10 雙污染物模型O3濃度每升高10 μg/m3時兒童哮喘門診就診人次的超額危險度Table 10 Excess risk of childhood asthma hospital outpatient visits associated with a 10 μg/m3 increase in O3 concentrations in two-pollutant models %

表11 不同時間自由度O3濃度每升高10 μg/m3時兒童哮喘門診就診人次的超額危險度的敏感性分析Table 11 Sensitivity analysis of the effect of excess risk for every 10 μg/m3 increase in O3concentration on outpatients with childhood asthma at different degrees of freedom %

雙污染物和多污染物敏感性模型分析結果如表10所示，控制了時間長期趨勢、日均溫度、濕度、星期幾效應和節假日效應的情況下，O3max1h、O38h、O324h與兒童哮喘門診就診風險的雙污染物及多污染物模型擬合結果提示，在單污染物模型基礎上分別引入PM2.5、PM10、NO2、SO2及同時引入兩種污染物后，三種O3暴露濃度的ER值本身無明顯變化，顯示本研究模型穩定性較好。

比較時間自由度的變化對兒童哮喘的影響，由表11可見，控制了時間長期趨勢、日均溫度、濕度、星期幾效應和節假日效應的情況下，當自由度在 6～10之間變化時，三種O3暴露濃度的ER及其95%CI無明顯變化，表明模型相對穩定。

3 討論

本研究運用廣義相加模型的分析方法控制多種影響因素后發現，蘭州市夏季O3短期暴露水平升高對于兒童哮喘門診就診人次的增加有顯著影響。在滯后當天(lag0)的情況下，當O38h濃度上升10 μg/m3時，兒童哮喘門診就診人次增加3.320% (95%CI：0.197%～3.829%)。國內有研究顯示，O38h每升高10 μg/m3會引起重慶市和合肥市兒童哮喘門診就診人次分別增加0.200% (95%CI：-0.100%～0.400%)[3]和1.661% (95%CI：0.371%～3.065%)[4]。香港特別行政區的一項研究顯示，O38h每升高10 μg/m3會引起兒童哮喘就診人次增加3.900% (95%CI：2.800%～5.100%)[9]。韓國和澳大利亞的研究亦發現，O38h每升高10 μg/m3會引起兒童哮喘就診人次增加5.385% (95%CI：2.564%～8.718%)[13]和3.047% (95%CI：0.714%～5.476%)[14]。本研究結果與已有研究結果的數值范圍基本一致。

本研究采用的三個不同度量方式的O3暴露指標每升高10 μg/m3時，兒童哮喘就診風險均呈不同程度的增加，三者對兒童哮喘的影響基本是一致的，即O3暴露對兒童哮喘的影響均在滯后當天出現危害效應。在本研究時段內比較三個不同O3暴露指標后顯示，O324h (lag0)增加10 μg/m3時的危害效應最大，能夠引起兒童哮喘就診風險增加6.600% (95%CI：0.914%～12.607%)；O3max1h (lag0)增加10 μg/m3時的危害效應次之，可引起兒童哮喘就診風險增加3.351% (95%CI：1.231%～5.516%)；O38h (lag0)增加10 μg/m3時的危害效應最小，引起兒童哮喘就診風險增加 3.320% (95%CI：0.197%～3.829%)。因此，雖然目前O38h是公認的能夠更好代表O3急性健康效應的指標，但是在本研究中，與其他兩個O3濃度指標相比，O38h暴露度量方式并沒有顯示出與兒童哮喘更加顯著的關聯性，這與以往在香港特別行政區、廣州、蘇州發現的O38h的健康效應更為顯著的研究結論并不完全一致[9,15-16]。本研究結果與以往結果不同的原因可能有兩點：一方面大氣O3污染水平的地區差異較大，當地的大氣O3污染特征不同可能會影響研究結果的可比性，不同區域的氣候特征和人群生活習慣亦存在差異，有可能會造成O3的健康效應在不同地區的結果不一致；另一方面，模型參數(如自由度的選擇)、數據指標形式(如使用不同度量方式的O3指標)的不同也可能影響研究結果的比較。

季節分層結果顯示，O3max1h在不同的季節中對不同性別和年齡兒童哮喘的影響有明顯差別，O3max1h在夏季、秋季和冬季對男童和0～5歲組的影響較大，其中，秋季時男童和0～5歲組哮喘患者就診風險增加的百分比受到O3max1h影響最為顯著。從臨床上來說，不同季節誘發哮喘發生的原因是不同的，夏季時，蘭州O3濃度在日出前最低，之后逐漸增加，在15:00～16:00達到一天中的最高值，此時草木生長比較茂盛，空氣中花粉等過敏源也比較多，兒童在午后外出活動的時間更多，兒童哮喘發作的概率較高。秋季和冬季，蘭州的氣溫在午后12:00回升，太陽輻射逐步增加，O3濃度呈現出逐漸上升趨勢，至15:00達到峰值，此時兒童外出活動更多[8,17]，同時因秋冬季節溫差較大，平均氣溫低，氣候比較干燥，兒童不易咳出呼吸道分泌物，空氣污染和氣溫變化可引起兒童哮喘的發作，且影響更大[17-18]。

季節分層結果顯示，O38h在不同的季節中對不同性別和年齡兒童哮喘的影響有明顯差別，O38h在夏季和秋季對0～5歲組兒童的影響較大，O3濃度在白天午后12:00～17:00較高[8]，0～5歲組兒童戶外活動時間較長，同時從臨床角度分析，夏季和秋季草木生長比較茂盛，花粉過敏導致的過敏性哮喘增加；夏季和秋季也是霉菌、螨蟲等的繁殖高峰期，對霉菌、螨蟲過敏者就會發病，另外空氣悶濕也會導致患者呼吸不暢，也可能引起哮喘發作[19]。

季節分層結果顯示，O324h在不同的季節中對不同性別和年齡兒童哮喘有影響，但差異無統計學意義，分析可能的原因是O3形成的過程依賴于溫度，其濃度在炎熱的夏季較高、在寒冷的冬季較低，故夏季午后的污染最為嚴重[8]。O324h濃度是通過計算O3的每日每小時平均濃度的平均值，與O3max1h和O38h相比，不能很好地反映O3濃度變化對兒童哮喘的影響。

多污染物模型中，當額外納入一種或兩種污染物，O3的效應與單污染物模型相比略有波動，但本研究的結果仍然較穩定，與Li等[15]在廣州的研究結果一致?？赡苁且驗樵趩挝廴疚锬Ｐ椭?，不考慮污染物之間的相互影響，只考慮一種污染物的作用，因此污染物效應相對穩定，但在多污染物模型中，由于污染物間的相關系數較高，不同污染物間存在共線性，可能使污染物效應發生細微變化。此外，不同地區之間，污染物的不同來源可能導致組分間的相互影響，從而導致這種不一致性的產生。

本研究選取了我國西北內陸干旱地區的城市蘭州為研究地點，采用廣義相加時間序列討論了不同度量方式的O3暴露水平及其對兒童哮喘門診就診風險的影響，基于O3濃度的日變化特征采用多個度量方式計算O3暴露與兒童哮喘門診就診風險的相關性，研究結果提示蘭州市開展O3污染治理及減緩與防護人群急性健康效應的必要性，為制定科學有效的大氣質量控制政策提供了定量研究的數據支撐。

本研究同時存在一定的局限性，研究采用的O3數據是地面監測數據，并不能完全代表研究對象的實際O3暴露量，本研究為生態學研究，不一定能外推于其他情況。

綜上所述，夏季時蘭州市O3暴露水平的度量指標O3max1h、O38h和O324h均對兒童哮喘就診風險的增加有顯著影響，其中男性和0～5歲兒童為敏感人群。民眾應加強對O3污染的關注，建議政府部門合理分配衛生資源，開展相關健康教育，減少O3暴露，降低其對居民健康的危害。