男性不育癥相關基因的分析進展

李征

摘要：不育癥已是當下非常普遍的社會性問題，其中男性因素所導致的不育占所有不育癥的50%左右，男性不育癥的常見致病因素包括精液異常、精子、卵子結合障礙、生精障礙與內分泌因素等密切相關，其中因生精障礙致病的最為常見。

關鍵詞：男性不育癥;精液異常;相關基因;無精子因子

【中圖分類號】R698+.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）07--01

近年來，受生活、工作及環境等因素的影響造成男性不育癥的患病風險明顯上升。引發男性不育癥的原因包括諸多且相對復雜，關系到遺傳、激素、生殖系統解剖結構和功能等多方面的異常[1]。其中大多數為特發性不育，且致病原因尚不明確，包括弱精子、少精子及畸形精子等，其診斷需在排除其他病因后做出。分子遺傳學為該疾病的研究重點，造成男性不育的遺傳損害包括多種，除染色體非整倍體畸形和基因重排，還包括微缺失和單個基因缺陷[2]。本文就該疾病的相關基因分析進展綜述如下。

1 AZF

20世紀70年代中葉相關學者通過對核型進行綜合分析后發現5例無精子癥患者的Y染色體長臂的微缺失，隨后提出AZF概念（無精子因子），之后的研究將其定位為Yq11.23。20世紀90年代相關學者等將Y染色體長臂上精子的產生及發育區域分為A區（AZFa）、B區（AZFb）和C區（AZFc）[3]。該學者認為AZFa缺失表現為唯支持細胞綜合征;AZFb缺失表現為生精阻滯;AZFc缺失表現為從正常到無精子。20世紀90年代末有學者將AZFc的近側區域劃分出AZFd，其病理表現與AZFc相同。AZF并非單一的基因，而在功能上具有相互關系的基因家族，在精子產生、發育及成熟中發揮重要作用。

1.1 DAZ

1990年Duyk等借助外顯子俘獲技術得到DAZ基因，因發現其與不育癥男性AZFc缺失存在一致性，后將其命名為DAZ。其包括4個拷貝，依次排列在Y染色體上?；虍a物具有核糖核酸結合蛋白特性，在睪丸組織中呈現特異性表達。目前對于該基因功能尚不清楚，相關學者研究認為可能與精子產生相關，是決定精子生成的基因[4]。 李斌[5]等進行相關研究提出，DAZ基因缺失具有數量效應，缺失拷貝數不同的不育患肢存在表型差異。由此可以說明DAZ基因的拷貝數決定生精細胞的數目及形態學特征。但劉英華[6]等對存在不育癥家族史的患者研究發現，即使表型不同也可能具有相同DAZ缺失，由此推斷可能存在其他的因素對精子的生成造成影響。

2 性激素相關基因

2.1 雄激素受體基因

雄激素是精子發生所必需的，患者睪丸內雄激素缺乏會造成精子產生困難。雄激素均需經雄激素受體來發揮其作用。而雄激素受體基因是最可能出現突變且突變數量最多的類固醇受體基因[7]。雄激素受體基因第一外顯子存在CAG三核苷酸重復序列，通常認為，正常（GAG）n，n=8-35，n減少，提升AR轉錄活性，明顯增強雄激素效應，增加前列腺癌的危險性;n增加，會使AR轉錄活性明顯降低，使雄激素效應逐漸減弱，造成脊髓延髓肌肉萎縮癥[8-9]。

2.2 黃體生成素受體基因

黃體生成素基因發生突變造成的功能喪失會引發睪丸間質細胞發育不良，癥狀輕者表現為性腺功能減弱，癥狀重者表現為男性假兩性畸形，擁有女性外陰和隱睪;血清中促黃體生成素水平升高，促卵泡激素水平正?；蛏?，睪酮水平極低，對絨毛膜促性腺激素無反應[10-11]。黃體生成素受體基因突變、無意突變及缺失突變在睪丸間質細胞發育不良患者均有發現，患者表現出受體功能喪失，臨床表現與突變后受體殘存功能的多少相關，由于性腺發育不良導致男性不育癥的發生[12]。

3 人類生精階段標志基因

3.1 DAZL-1減數分裂前生精細胞標志

DAZL1屬于AZFc的DZA基因家族，編碼生殖細胞系特異性RNA結合蛋白，睪丸組織或精液中DAZL1轉錄產物及蛋白的表達證明生精細胞的存在[13]。任何生精過程的損傷均可導致DAZL1基因產物的中度或重度減少，基因產物的缺如是無精子癥的標志。

3.2 CREM-減數分裂后生精細胞的標志

CREM是依賴FSH-cAMP信號通路，周期性表達于生精細胞和睪丸支持細胞的轉錄因子?；蛴?4個外顯子，存在多種剪接異構體，通過與啟動子上CRE的結合激活或抑制其他基因的轉錄，包括TP1、PRM1及PRM2等[14]。CREM表達的改變會導致男性不育。生精功能正常的男子，CREM蛋白只表達于通過圓形精子細胞階段的精子細胞，結合具有激活功能mRNA外顯子的RT-PCR檢測，即可了解生精阻滯的階段[15]。

4小結

男性不育癥相關基因紛繁復雜，缺少有效治療方法，加大對基因篩選和基因治療的研究力度，探尋新的研究思路，是未來一段時間的重要任務。

參考文獻：

[1]徐佳佳，陳文舉，梁玲芝，等.MTHFR基因多態性在臺州地區原發性男性不育癥中的研究[J].生殖醫學雜志，2019，28（7）：773-776.

[2]梁嘉穎，鄭毅春，李子濤，等.男性不育癥患者GST基因多態性與精子質量、氧化應激、細胞凋亡的相關性研究[J].海南醫學院學報，2018，24（6）：719-722，726.

[3] Shao Lijia， Zhu Desheng， Chen Wei， etc. . MTHFR C677T gene， serum homocysteine and idiopathic male infertility， department study [ J ] . Zhejiang medicine， 2019，41（10） ： 1013-1016，1020.

[4]馮科，萬鋒，夏彥清，等.兩例精子鞭毛多發形態異常男性不育癥患者的 DNAH1基因變異分析 [J].中華醫學遺傳學雜志，2021，38（9）：849-852.

[5]朱佩武，李佳慧，李斌，等.男性不育患者精液來源的金黃色葡萄球菌精子制動相關基因研究[J].中華男科學雜志，2020，26（7）：605-610.

[6]劉英華，宋小艷，李慶閣，等.Y染色體AZF基因微缺失在診斷蘇南地區男性不育患者中的研究[J].中國優生與遺傳雜志，2020，28（6）：695-697.

[7]Hu Lili， Niu Xueying， Bian Jingjing， et Al. . Association between MTHFR C677T POLYMORPHISM and idiopathic male infertility in Chinese Han population in Jining [ j ] . Chinese Journal of eugenics and genetics， 2018，26（5） ： 114-116.

[8]索峰，張燕，王億，等.徐州地區MTHFR基因C677T多態性與男性不育的相關性研究[J].中國優生與遺傳雜志，2019，27（12）：1507-1508，1526.

[9]卞玉瑩，王成，顧萬建，等.男性不育癥患者精漿外泌體miR-202-5p水平變化及臨床意義[J].國際檢驗醫學雜志，2020，41（12）：1418-1421，1425.

[10]李偉偉，李麗瑋，閆婭妮，等.精子Tektin-2基因單核苷酸多態性與特發性弱精子癥的相關性研究[J].生殖醫學雜志，2020，29（2）：238-244.

[11]侯建華，馬玉珍.Y染色體異常及其微缺失與男性不育及輔助生殖技術的相關性研究[J]. 中國優生與遺傳雜志，2019，27（5）：623-626.

[12]Shao Lijia， Zhu Desheng， Chen Liangyou， etc. . Association between methylenetetrahydrofolate Reductase C 677 t polymorphism and idiopathic male infertility [ j ] . Chinese Journal of eugenics and genetics， 2019，27（4） ： 397-400.

[13]蔡昭煒，趙麗，何少娟，等.弱精癥男性精子SEMG1基因表達及對體外受精結局的影響[J]. 中國計劃生育學雜志，2020，28（10）：1523-1525，1720.

[14]王淑媛，黃惠倫，陳銳芳，等.不育癥患者精子凋亡基因Fas與FasL的表達及意義[J].廣東醫學，2018，39（12）：1827-1829.

[15]劉英華，宋小艷，李慶閣，等. Y染色體AZF基因微缺失在診斷蘇南地區男性不育患者中的研究[J]. 中國優生與遺傳雜志，2020，28（6）：695-697.