香連加味方治療糖尿病前期糖耐量減低脾虛濕熱證的臨床研究

胡華杰 張秀媛

[摘要]目的基于“治未病”理論評價香連加味方對糖尿病前期葡萄糖耐量減低（IGT）的脾虛濕熱證患者轉化率（逆轉為正常血糖、穩定在IGT階段、進展為2型糖尿?。┑挠绊懠鞍踩?，為糖尿病前期的中醫治療提供臨床證據。方法收集2019年1月至2020年12月在北京中醫醫院順義醫院就診的IGT脾虛濕熱證患者82例，按照隨機數字表法分為治療組43例、對照組39例，對照組進行生活方式干預，治療組在此基礎上加服香連加味方，2次/d，連續服用2個月。后期繼續隨訪至6個月，觀察兩組患者中醫癥狀積分、各項相關指標、體重指數（BMI），并于治療后評價兩組患者療效、轉化率及安全性。采用R 4.0.5統計學軟件進行數據分析。結果治療組2型糖尿病IGT的逆轉率（6個月時）、中醫癥候療效總有效率（2個月時）分別為44.19%、48.84%，均顯著優于對照組的5.13%、5.13%（P<0.05）;而對照組IGT的穩定率優于治療組，分別為82.05%、53.49%;兩組治療后糖耐量試驗2 h血糖及BMI均較治療前顯著下降（P<0.05）;兩組治療期間均未發生明顯不良反應。結論香連加味方治療糖尿病前期糖耐量減低脾虛濕熱證療效確切，能顯著改善患者癥狀、控制體重，提高IGT的逆轉率。

[關鍵詞]糖尿病前期;糖耐量減低;脾虛濕熱證;香連加味方

[中圖分類號]R259.8??? [文獻標識碼]A??? [文章編號]2095-0616（2022）05-0006-05

Clinical study of Jiawei Xianglian Decoction in treating impaired glucose tolerance with syndrome of dampness-heat due to spleen deficiency for prediabetes patients

HU Huajie??? ZHANG Xiuyuan

Shunyi Hospital，Beijing Traditional Chinese Medicine Hospital，Beijing 101300，China

[Abstract]Objective To evaluate the effect of Jiawei Xianglian Decoction （JWXLD）on the conversion rate （reversing to normal blood glucose，stabilizing in the impaired glucose tolerance （IGT）stage and progression to type 2 diabetes）of prediabetes patients with IGT and syndrome of dampness-heat due to spleen deficiency based on the theory of “Preventive Treatment of Disease”，assess its safety，and provide clinical evidence for the treatment of IGT in the prediabetes stage. Methods A total of 82 patients with IGT and syndrome of dampnessheat due to spleen deficiency treated in Shunyi Hospital，Beijing Traditional Chinese Medicine Hospital from January 2019 to December 2020 were selected. 82 patients were divided into 43 cases in the treatment group and 39 cases in the control group according to the random number table method. The control group was given lifestyle interventions. On the basis of receiving lifestyle interventions，the treatment group was supplemented with JWXLD twice a day for 2 consecutive months. Both groups were subsequently followed up for 6 months. The traditional Chinese medicine （TCM）symptom scores，relevant indexes and body mass index （BMI）of the two groups were observed，and the efficacy，conversion rate and safety of the two groups were evaluated after treatment. R 4.0.5 statistical software was used for data analysis. Results The reversal rate of IGT in type 2 diabetes （at 6 months）and the total effective rate for the TCM syndrome （at 2 months）were 44.19% and 48.84% respectively in the treatment group，which were significantly better than those in the control group （5.13% and 5.13%，P<0.05）. The rate of stable IGT in the control group was better than that in the treatment group，which were 82.05% and 53.49% respectively. The level of 2-hour blood glucose of oral glucose tolerance test and BMI after treatment in the two groups were significantly lower than those before treatment （P<0.05）. No obvious adverse reactions occurred in both groups during treatment. Conclusion JWXLD is effective in treating prediabetes patients with IGT and syndrome of dampness-heat due to spleen deficiency，and can significantly improve symptoms，control body weight and increase the reversal rate of IGT.

[Key words] Prediabetes;Impaired glucose tolerance;Syndrome of dampness-heat due to spleen deficiency;Jiawei Xianglian Decoction

糖尿病是全球公共衛生面對的一大慢性疾病，在我國也呈現嚴峻的流行形勢。2017年我國糖尿病前期患病率為35.2%[1]。糖尿病前期是2型糖尿病的過渡時期，包括空腹血糖受損（IFG）和糖耐量減低（IGT），臨床數據顯示[2]，IGT患者早期和晚期時相的胰島素分泌功能均受損，存在肌肉和肝臟共同的胰島素抵抗更明顯，受我國飲食習慣影響，餐后血糖升高的IGT更為多見。一項流行病學研究結果顯示，幾乎所有糖尿病患者都要經過糖尿病前期階段[3]，5～10年有25%～48%患者發展成為2型糖尿病[4]，每年有5%～10%的患者進展為糖尿病[5]。就高血糖帶來的神經病變、腎病、視網膜病變的并發癥，非糖尿病人群患病率分別為3.9%、4%、6.7%，而IGT 人群則分別為11.2%、16%、10%[6]。由此可見，給予糖尿病前期IGT人群進行干預治療對延遲糖尿病發病、降低糖尿病并發癥發生率有明顯作用[7-8]。中醫學認為糖尿病前期屬“脾瘴”范疇，此期通過干預治療具有可逆性，是中醫學“治未病”領域的優勢病種也在辨證論治的基礎上，對IGT辨證為脾虛濕熱證者進行中藥干預治療，具有療效好、副作用少且延緩發展為糖尿病的優勢。本研究觀察香連加味方治療糖尿病前期IGT脾虛濕熱證的臨床療效?，F報道如下。

1??? 資料與方法

1.1??? 一般資料

收集2019年1月至2020年12月在北京中醫醫院順義醫院就診的IGT脾虛濕熱證患者82例，按照隨機數字表法，分為治療組43例、對照組39例。治療組43例，其中男28例，女15例，年齡21～65歲，平均（42.18±12.32）歲，平均身高（165.23 ±6.21）cm，平均體重（71.15±12.11）kg，平均空腹血糖（5.78±1.23）mmo/L，平均口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）2 h 血糖（9.46±1.89）mmo/L，平均糖化血紅蛋白（6.52±0.89）%，《中藥新藥臨床研究指導原則》癥狀積分（7.36±1.28）分。對照組39例，其中男21例，女18例，年齡22～69歲，平均（43.29±11.78）歲，平均身高（163.56±5.20）cm，平均體重（70.38±8.96）kg，平均空腹血糖（5.89±1.21）mmo/L，平均OGTT 2 h血糖（9.64±1.82）mmo/L，平均糖化血紅蛋白（6.68±0.97）%，平均癥狀積分（8.12±2.39）分。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經中國中醫科學院廣安門醫院醫學倫理委員會批準。

1.2??? 診斷標準及中醫辨證標準

糖尿病IGT診斷標準參照WHO糖尿病診斷與分型標準中的IGT的診斷標準，空腹血糖（FPG）<7 mmoL，且OGTT 2 h 的血糖≥7.8 mmo/L且≤11.1 mmol/L[10]。糖尿病前期脾虛濕熱證中醫診斷及辨證標準參照2017年《糖尿病前期中醫藥循證臨床實踐指南》制訂：口干口渴，或口中甜膩，脘腹脹滿，身重困倦，小便短黃，舌質紅，苔厚膩或微黃欠潤，脈滑數[11]。

1.3??? 納入及排除標準

納入標準：符合西醫糖尿病前期IGT診斷標準者;新診斷的糖尿病前期，經1個月常規飲食控制和運動療法，仍符合糖尿病前期的診斷標準者;肥胖或超重體型，體重指數（BMI）≥24 kg/m;年齡≥18且≤70歲，性別不限;按照2017年《糖尿病前期中醫藥循證臨床實踐指南》《中藥新藥臨床研究指導原則》中濕熱蘊脾證的診斷標準;簽署知情同意書。

排除標準：不符合診斷標準和納入標準者;6個月內有急性心腦血管事件或心肌梗死;嚴重的肝腎功能障礙;應激狀態或繼發性血糖升高;不愿意合作者（不能配合飲食控制或不按規定用藥而影響療效者）;患精神疾病者;妊娠期或哺乳期的婦女，及計劃妊娠或無避孕計劃的婦女;可能對受試藥物過敏者;合并其他內分泌疾病或其他嚴重原發性疾病者;同時服用其他降糖藥者。

1.4??? 方法

1.4.1??? 研究設計方法??? 根據隨機數字表法分為治療組（予以生活方式干預+ 口服香連加味方）和對照組（予以生活方式干預）。兩組觀察時間為6個月。

1.4.2??? 治療方法??? 對照組予以生活方式干預，包括健康教育、飲食控制、運動療法。治療組在此基礎上加用口服香連加味方治療，方藥組成：木香9 g、姜黃連6 g、黃苓9 g、酒炙黃柏9 g、白芍9 g、當歸9 g、姜厚樸10 g、麩炒枳殼9 g、檳榔9 g、醋延胡索9 g、制吳茱萸6 g、炙甘草9 g，1劑/d，水煎取汁400 ml，早晚分服200 ml。

研究共6個月。第一階段：觀察2個月，治療組患者必須接受口服中藥湯劑+生活方式干預治療，對照組接受生活方式干預治療，每2周電話隨訪1次，每4周門診隨訪1次。第二階段：兩組均繼續進行生活方式干預4個月，隨訪至第6個月，每2個月門診隨訪1次，隨訪終點事件發生率，次要結局指標等;中止試驗標準：在觀察期內，入選的IGT 脾虛濕熱證患者，如果進展為糖尿病或血糖恢復正常，受試者即已達終點。

1.5??? 觀察指標

①一般資料（試驗前）：性別、年齡、身高、體重等;②主要療效指標：OGTT 2 h血糖，每4周復查一次;糖化血紅蛋白、體重，于第0、8、24周時復查;③次要療效指標：中醫癥狀積分，于第0、8、24周時評分;④安全性指標：詳細記錄不良事件的情況。行心電圖、血尿便常規、肝腎功能檢查。

1.6??? 療效評價標準

主要療效指標：OGTT 2 h血糖根據患者的血糖水平判斷葡萄糖耐量減低（IGT）轉化率（逆轉為正常血糖、穩定在IGT階段、進展為2型糖尿?。喝綦S訪期間IGT發展為糖尿病，規定為終點事件，即糖尿病發生率=糖尿病發生事件病例數/總例數×100%;若隨訪期間IGT轉變為正常血糖，且鞏固1個月后復查血糖仍正常者，規定為IGT逆轉，IGT逆轉率=IGT逆轉事件病例數/總例數×100%;若隨訪期間穩定在IGT階段，IGT穩定率=IGT穩定事件病例數/總例數×100%。

中醫證候療效判定標準[11-12]：中醫癥狀總積分減分率=（治療前中醫癥狀-治療后中醫癥狀）總積分/治療前中醫癥狀總積分×100%。緩解：中醫癥狀總積分減分率≥95%;顯效：70%≤中醫癥狀總積分減分率<95%;進步：30%≤中醫癥狀總積分減分率<70%;無效：中醫癥狀總積分減分率<30%?？傆行?（緩解+顯效）例數/總例數×100%。

1.7??? 統計學方法

2??? 結果

2.1??? 兩組患者疾病轉歸比較

治療組6個月IGT逆轉率優于對照組（P<0.05）;

對照組IGT穩定率優于治療組（P<0.05）;兩組糖尿病發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2??? 兩組患者中醫證候療效比較

治療2個月后，兩組患者中醫證候療效總有效率比較，治療組優于對照組（P<0.01）。見表2。

2.3??? 兩組患者治療前后BMI及OGTT 2 h血糖情況比較

治療后，兩組患者BMI、OGTT 2 h血糖均較治療前顯著下降（P<0.05），且治療組較對照組下降更明顯（P<0.05）。見表3～4。

2.4??? 安全性

兩組治療期間均未發生明顯不良反應。心電圖、血尿便常規、肝腎功能均未見有臨床意義的異常改變。

3??? 討論

糖尿病前期的IGT階段是糖尿病前期的主體。中醫認為此階段為“脾瘴”范疇[11]，主要表現為口干口渴，或口中甜膩，脘腹脹滿，身重困倦，小便短黃，舌質紅，苔厚膩或微黃欠潤，脈滑數。治療原則以健脾和胃、清熱利濕為主，眾多醫家利用此法調節血脂及血糖，顯著改善了胰島素抵抗[12]。干預IGT可降低糖尿病發病率，延緩糖尿病進展，降低糖尿病并發癥、致殘率及病死率。單純生活方式的改善使糖尿病發病率減少30%～50%，可見對于糖尿病前期IGT需進一步加強干預策略。目前用于糖尿病前期的西藥主要有二甲雙胍，雖然這類藥物可不同程度地降低糖尿病發病風險，但也存在諸多不良反應，故使不少糖尿病前期患者對西藥望而卻步[13]。近年來有研究證實，中成藥能夠降低IGT 向糖尿病的轉化率，且中醫藥干預措施具有副作用小、療效確切、易推廣等優點，既減輕患者經濟負擔，又達到中醫“治未病”的目的[14]。

中醫經典《素問·奇病論》中闡述“脾瘴”的病因病機為先天之中焦脾虛，后天嗜食肥甘，長此以往，脾虛失于運化，脾氣郁遏，生濕蘊熱，濕熱蘊于脾胃，一虛一實，虛實夾雜，形成脾瘴，故見口甘、肥胖、舌苔膩等癥[15]。呂仁和教授也提出“脾瘴”相當于現代醫學糖尿病前期的觀點[16]。香連丸來源于《太平惠民和劑局方》中的大香連丸，由萸黃連和木香細粉按4：1比例配伍組成，為臨床常用的治痢名方[17]，具有清熱化濕、行氣止痛、化滯止瀉等功效，臨床主要用于淺表性胃炎、腸炎、痢疾等胃腸炎癥的治療[18]。根據中醫“異病同治”“有是證用是方”的理論，本研究在香連丸的基礎上加用黃苓、黃柏、枳殼、厚樸、白芍、檳榔、延胡索等藥物組成香連加味方，方中含有芍藥湯清熱行氣、和血止瀉，左金丸疏肝和胃、瀉火止痛等組方之義。該方用于脾虛濕熱證的脾瘴也療效顯著。方中采用辛開苦降之法，木香辛香走散行氣，助脾氣上升，黃連、黃苓、黃柏苦寒泄熱，下氣燥濕，既可抑制辛燥之藥化熱上炎，又可除中焦濕熱，四藥合用，辛開苦降、燥濕和胃清熱，以調理中焦;另“脾瘴”之人肥胖，多有脂質代謝紊亂，故治療糖尿病前期也應調脂治療，現代研究報道黃連既具有降脂作用[19]，又有改善胰島素抵抗的作用從而降低血糖[20]。脾虛氣滯多夾肝郁，白芍、當歸斂陰和營養血柔肝，厚樸、枳殼、檳榔、延胡索、吳茱萸共有行氣抑肝之用;脾瘴之病本虛標實，炙甘草為佐使，健脾和中，益后天之本，全方共奏健脾行氣、燥濕清熱之功。本研究結果顯示，口服香連加味方配合生活方式干預治療IGT患者與單純采用生活方式干預治療IGT者，均可降低糖尿病轉化率，但口服香連加味方的患者更易逆轉IGT狀態，進而有更好的預防和治療效果?？诜氵B加味方配合生活方式干預治療在改善癥狀、減輕體重方面更具優勢，且服用方便，大大提高了患者依從性。本研究未采用安慰劑對照法，接下來需擴大病例或進行多中心平行研究以獲得更可靠的數據。

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