烯丙孕素的合成及其晶體結構

崔志剛 甄盼盼 楊雪 于小婷 張永贊 張磊 姜淋潔 趙健

摘要 通過更換反應試劑對烯丙孕素的合成進行了工藝優化，使整個反應過程更適合放大生產，且安全環保、成本更低廉。該合成方法以 3-縮酮為原料，經過格氏化反應，水解反應，氧化反應得到烯丙孕素;并首次獲得烯丙孕素單晶，X- 射線衍射單晶結構測定表明，其結構為斜方 晶系，P212121 空間群，具有手性，晶胞參數：a=7.2501（15）魡，b=10.452（2）魡，c=22.252（5）魡，α =90° ，β =90° ，γ =90° ，V=1686.2（6）魡3，Z=4，Dc=1.223mg/m3，m=0.077mm-1，F（000）=672.0，GOF=1.034，Rint=0.0455，R1a，wR2b[I>2σ（I）]=0.0456（0.1017），Residuals=0.0520（0.1063e魡-3）。該晶體被劍橋晶體 數據中心收錄（申請人：崔志剛;晶體號：CCDC1914181）。烯丙孕素晶型的確定為后續研究烯丙孕素制劑新劑型等方面提供選擇。

關鍵詞 烯丙孕素;合成;晶體結構

烯丙孕素（又稱四烯雌酮，Altrenogest），為淡黃色至黃色結晶性粉末;無臭無味，對光敏感，無引濕性;CAS 號：850-52-2。結構 上與獸用藥類固醇群勃龍有關，是一種合成的 trienic C21 甾類孕 激素，屬于 19- 去甲睪丸素類。它是具有口服活性的促孕激素。與 所有類固醇一樣，烯丙孕素可通過自身脂溶性滲透入靶細胞中，然 后與特定受體結合來發揮作用，類似于天然孕酮的作用模式來抑 制促性腺激素的釋放，可作為家畜同期發情的藥物。烯丙孕素及其 口服液在歐洲使用得非常廣泛，歐盟（EMEA）和美國（FDA）已經批 準上市使用，主要用于調控母豬和母馬的同期發情。目前該產品已 經上市，并取得了良好效益。

該化合物的制備[1-3]，通常以 3- 縮酮為原料，經過格氏反應，水 解反應，氧化反應得到烯丙孕素（圖 1），但是仍舊存在著工藝不利 于環保、生產成本高，生產不安全等問題?；谝陨蠁栴}，本工作對烯丙孕素的合成工藝進行了優化改進，更換了一些反應試劑，從而 獲得了一種更適合放大生產的工藝，并且使整個反應過程更加安 全環保，成本更加低廉。此外，首次獲得烯丙孕素單晶，通過 X- 射 線衍射儀測定其結構，并確定其構型。

目前，烯丙孕素的片劑在國外已有產品，國內暫無該產品，但 相關專利已有報道[4，5];對于作為藥物成分使用的化合物而言，晶體結構對化合物的穩定性、生物利用度等指標有重要影響，目前研究晶體結構最常見和比較準確的方法是 X- 射線衍射法。雖然烯丙孕素產品已進入市場，但該化合物的晶體結構尚未見報道。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

ARX 400MHz 核磁共振儀（DMSO-d6 為溶劑，TMS 為內標）， 瑞士 Bruker 公司;Bruker Smart Apex 單晶衍射儀，德國 BrukerAXS 公司。

2- 甲基四氫呋喃（純度：99%）;鎂屑（工業級）;DDQ（純度： 99%）;3- 溴丙烯（純度：98%）;二氯乙酸（純度：98%）;二氯甲烷 （AR）;乙酸乙酯（AR）;氯化銨（AR）;以上試劑均購于國藥集團（天 津）有限公司;3- 縮酮，批號：30471403011，純度：95%，購于浙江仙居君業藥業有限公司。

1.2 合成[6-9]

1）中間體 SX-02 的合成[10，11]。10L 反應釜中分別加入 1.4kg 2-甲基四氫呋喃、鎂屑（0.31kg，12.74mol）和碘粒 5.0g，rt 攪拌;另 將 3- 溴丙烯（1.9kg，15.90mol），溶于 2.1kg 2- 甲基四氫呋喃中，攪勻后，緩慢滴加到上述溶液中，滴畢，繼續攪拌 1h，得到格氏試劑 溶液。將溶液轉移至 50L 反應釜中，降溫至 0± 5℃;將 3- 縮酮 （2.0kg，6.37mol）溶于 13.5kg 2- 甲基四氫呋喃中，緩慢加入到上 述格氏液中，控溫 0± 5℃，加畢，保溫攪拌 2h 后，TLC 監測至原料 反應完全。將氯化銨的飽和溶液（3.0kg 氯化銨溶于 15.0kg 水中） 置于 100L 的反應釜中，攪拌，將上述反應液緩慢地加入到氯化銨 的飽和溶液中，加畢，繼續攪拌 15min，加入乙酸乙酯 4.5kg，攪拌， 靜止分液，水相再分別用 9.0kg 乙酸乙酯萃取兩次，合并萃取液， 減壓濃縮得到中間體 SX-02。

SX-02：Rf=0.6（TLC 展開劑：丙酮 / 石油醚 =1/8，V/V），淡黃色固體，1.92kg，收率：96.0%，1H NMR δ ：5.99～5.70（m，1H），5.64（s，1H），5.20～5.12 （m，2H），4.00 （s，4H），2.85～1.10（m，17H）， 0.89 （s，3H）。 1C NMR δ ：199.9，156.4，146.3，134.6，126.6， 123.2，120.0，82.1，64.3，64.2，50.9，46.2，41.8，40.3，37.1，35.0，3 1.7，31.0，27.5，25.9，25.8，23.9，13.9。

2）中間體 SX-03 的合成。50L 反應釜中依次加入 SX-02 和 12.4kg 丙酮，控溫 10～15℃，緩慢滴加 10%硫酸溶液 7.66kg，滴 加完畢，保溫攪拌 4h，TLC 監測至原料完全反應完畢。100L 反應釜 中，加入 40.0kg 水，攪拌條件下加入上述反應液，控溫 0± 5℃，加 畢，分別用 13.0kg 二氯甲烷萃取 3 次，合并萃取液，用 2.0kg 無水 硫酸鈉干燥 0.5h，過濾，濾液濃縮，得到中間體 SX-03。SX-03：Rf=0.5 （TLC 展 開 劑 ： 丙 酮 / 石 油 醚 =1/8，V/V）， 油 狀 液 體 ， 1.8kg，93.7% ，1H NMR δ ：5.99 ～5.70 （m，1H），5.64（s，1H）， 5.20～5.12（m，2H），2.85～1.10（m，17H），0.89（s，3H）。1C NMRδ ：211.1，136.0，135.0，129.7，127.9，119.9，119.4，82.3，47.0， 45.3，45.2，41.9，39.5，35.0，33.4，30.9，29.9，27.8，25.9，24.2，14.9。

3）烯丙孕素的合成[12，13]。20L 反應釜中分別加入 11.7kg 二氯 甲烷和 SX-03 粗品，rt 下攪拌至溶解，緩慢加入 1.80kg DDQ，加 畢，攪拌 1h，TLC 檢測至原料反應完全。將反應液過濾，向濾液中加入 3.0kg 15%碳酸氫鈉溶液，攪拌 30min，靜置分層，有機層分別 加入 1.5kg 水洗兩次，攪拌 15min，靜置分液，有機層加入 0.2kg無水硫酸鈉干燥 0.5h，過濾，濾液濃縮至干，加入 2.7kg 乙酸乙酯， 加熱攪拌溶解，然后攪拌大量固體析出，攪拌 1h，過濾，濾餅于60± 5℃真空干燥 5h，得到烯丙孕素成品。

烯丙孕素：Rf=0.3（TLC 展開劑：丙酮 / 石油醚 =1/8，V/V），黃 色結晶粉末，1.42kg，收率：74.7%，1H NMR（譜圖見圖 2）δ ：6.49（dd，J=10.2HZ，1H），6.43 （dd，J=10.2HZ，1H），5.98～5.96 （m，1H），5.67（s，1H），5.06～5.01（m，2H），2.80～1.10（m，17H），0.90（s，3H）。 1C NMR δ ：197.9，156.4，143.1，142.4，136.2，126.8， 123.9，123.3，117.6，81.0，49.4，48.1，42.9，38.2，36.8，33.6，31.2， 27.2，24.1，23.2，17.3。

1.3 烯丙孕素的單晶培養及晶體結構測定[14]

制備過程：將 0.5g 烯丙孕素加入到 20mL 乙酸乙酯中，溶解， 過濾，放入在 100mL 單口瓶中，用保鮮膜密封，保鮮膜用細針插五 個小孔，放置;逐漸形成晶體;選取大小為 0.22mm× 0.18mm× 0.14mm 的單晶，用 Bruker Smart ApexII CCD 衍生儀收集衍生 數據。

晶體結構描述：晶體屬于斜方晶系，P212121 空間群，具有手性， 純度大于 99%，晶胞參數如表 1。

2 結果與討論

2.1 合成

本文以 3- 縮酮為原料[15-18]，通過格氏化反應，水解反應，氧化 反應得到烯丙孕素。其中，在格氏化反應中，由于制備常規格氏試 劑所用的溶劑為乙醚，但是乙醚的沸點很低，生產過程中很危險， 因此，本文采用 2- 甲基四氫呋喃作為格氏化反應的溶劑;2- 甲基四氫呋喃沸點高，具有醚和呋喃的雙重性質，避免了在格氏反應過 程中升溫帶來的危險性;因此在生產過程中使用 2- 甲基四氫呋喃作為格氏化反應的溶劑不但安全，還可以回收重復利用，既解決了生產過程中帶來的安全隱患，也降低了生產成本;在水解反應過程中，本文采用了丙酮為溶劑，稀硫酸作為酸解劑，在常溫下通過水 解反應即可得到產品，反應快，雜質少，處理簡單。

2.2 晶體結構解析

烯丙孕素的晶體結構圖見圖 3，部分鍵長和鍵角數據和氫鍵的數據見表 2 和表 3。

烯丙孕素單晶的培養是烯丙孕素樣品用乙酸乙酯溶解，在一定條件下經過緩慢揮發得到;利用 X- 單晶衍射儀確定了烯丙孕素晶體的空間點群和構效方式;最終確定了烯丙孕素的絕對構型。

3 結論

本文對烯丙孕素的合成進行了工藝優化，優化后的工藝更適合批量生產，生產成本進一步降低，工藝安全性更高;同時培養出 了單晶并進行了測試，進一步了解烯丙孕素晶體的空間構型，由于 該晶體具有很好的晶型結構，對后續研究烯丙孕素新劑型，豐富臨 床給藥方式，改善藥代動力學，減少刺激性，提高安全性等方面，具有一定的參考價值。

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