新輔助化療聯合D2根治術治療胃癌預后模型的構建

劉波　張登云　鄭自文　劉皓　宋彥呈　張堅

[摘要]目的建立新輔助化療聯合胃癌D2根治術治療進展期胃癌病人的生存預測模型。方法回顧性分析在青島大學附屬醫院接受新輔助化療及胃癌D2根治術的290例胃癌病人的臨床資料，并將病人隨機分為訓練組（206例）和驗證組（84例）?；谟柧毥M數據，通過單因素和多因素Cox回歸分析篩選與總生存率顯著相關的影響因素建立列線圖?；谟柧毥M、驗證組數據，采用受試者工作特征（ROC）曲線、一致性指數（C-index）、決策曲線分析法（DCA）曲線及校正曲線驗證列線圖的區分度和校準度。結果Cox回歸分析顯示，中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）、血小板/淋巴細胞比值（PLR）、新輔助化療后病理T（ypT）和N（ypN）分期、神經侵犯、腫瘤退縮分級（TRG）等為與預后密切相關的影響因素，并以此構建預后列線圖模型。該模型表現出良好的準確性，在驗證組中其ROC曲線下面積（AUC）為0.794（95%CI=0.665～0.923），C-index為0.740（95%CI=0.577～0.903）。校正曲線表明模型預測值與實際值具有良好的一致性;DCA曲線均顯示了很大的正向凈收益，表明模型有良好的臨床應用價值。結論本研究成功構建了預測新輔助化療聯合D2根治術治療進展期胃癌病人總生存期的列線圖模型，該模型具有良好的預測性能和臨床應用價值。

[關鍵詞]胃腫瘤;腫瘤輔助療法;胃切除術;列線圖;存活率分析

[中圖分類號]R735.2;R195.1[文獻標志碼]A[文章編號]2096-5532（2022）02-0165-08

doi：10.11712/jms.2096-5532.2022.58.066[開放科學（資源服務）標識碼（OSID）]

[網絡出版]https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20220320.1549.005.html;2022-03-2210：12：14

ESTABLISHMENT OF A PROGNOSTIC NOMOGRAM FOR GASTRIC CANCER PATIENTS AFTER NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY AND GASTRECTOMY COMBINED WITH D2 LYMPHADENECTOMY? LIU Bo， ZHANG Dengyun， ZHENG Ziwen， LIU Hao， SONG Yancheng， ZHANG Jian （Department of Gastrointestinal Surgery， Pingdu District， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266700， China）

[ABSTRACT]ObjectiveTo establish a survival prediction model for gastric cancer patients after neoadjuvant chemotherapy and gastrectomy combined with D2 lymphadenectomy.MethodsA retrospective analysis was performed for the clinical data of 290 gastric cancer patients who received neoadjuvant chemotherapy and gastrectomy combined with D2 lymphadenectomy in The Affiliated Hospital of Qingdao University， and these patients were randomly divided into training set with 206 patients and validation set with 84 patients. Based on the data of the training set， the univariate and multivariable Cox regression analyses were performed to screen out the influencing factors significantly associated with overall survival rate to establish a nomogram. Based on the data of the training and validation sets， the receiver operating characteristic （ROC） curve， index of concordance （C-index）， decision curve analysis （DCA）， and calibration curve were used to validate the discriminatory ability and calibration accuracy of the nomogram. ResultsThe Cox regression analysis showed that neutrophil-lymphocyte ratio， platelet-to-lymphocyte ratio， patholo-gical T and N stages after neoadjuvant treatment， nerve invasion， and tumor regression grade were influencing factors closely associated with prognosis， and a nomogram model was established based on these factors. The nomogram showed a good accuracy， with an area under the ROC curve of 0.794 （95%CI=0.665-0.923） and a C-index of 0.740 （95%CI=0.577-0.903） in the validation set. Calibration curves showed good consistency between the value predicted by the nomogram model and the actual value， and DCA showed great positive net benefit， indicating that the model had a good clinical application value. ConclusionThis study successfully establishes a nomogram model to predict the overall survival of gastric cancer patients after neoadjuvant chemotherapy and gastrectomy combined with D2 lymphadenectomy， which might have good predictive performance and clinical application value.

[KEY WORDS]stomach neoplasms; neoadjuvant therapy; gastrectomy; nomogram; survival analysis

如今，輔助化療聯合胃癌D2根治術已廣泛應用于治療進展期胃癌[1-3]。其中新輔助化療聯合手術與單獨手術相比，可延長生存期，降低腫瘤分期，提高R0切除率，并可根據新輔助化療后反應程度選擇手術時機和方式，盡可能做到D2根治術[4-5]。然而，由于個體化差異、選用具體治療方案不同等原因，新輔助化療聯合D2根治術治療胃癌病人的預后不盡相同，并影響術后治療決策[6-8]。因此，接受新輔助化療聯合胃癌D2根治術的病人存在更準確、更靈敏預測預后的需求。既往許多研究使用臨床、生理或病理學等因素作為預后因子，但大多數預后因子仍存在局限和爭議[9-14]。美國癌癥聯合委員會胃癌新輔助化療后TNM分期（AJCC ypTNM分期）是接受新輔助化療胃癌病人的唯一指南性預后預測系統[2，15]。然而，該系統是根據淋巴結清掃范圍小于D2的病人建立的，且未納入病理完全緩解的ypT0N0c病人，因此可能不適用于胃癌D2根治術和新輔助化療后病理完全緩解的病人;此外，其他臨床病理預后因子也未被考慮[16-17]。因此，需要更泛化性的模型來預測這部分病人的預后?，F今，列線圖可以納入多種預后相關因素，并根據各因素對預后的影響進行量化、可視化，已被廣泛用于胃癌的預后研究[10，18-21]。本研究旨在通過回顧性分析290例接受新輔助化療聯合胃癌D2根治術病人的臨床資料，構建一個相對完善的預后預測模型?，F將結果報告如下。

1資料與方法

1.1病例選取

2010年1月—2020年2月，選取在青島大學附屬醫院胃腸外科接受新輔助化療和D2根治術的胃癌病人290例。納入標準：①術前病理確診為胃或者胃食管腺癌（胃食管腫瘤定義為發生在賁門或胃食管結合部的腫瘤，不涉及食管下段2 cm以上，即SiewertⅡ型和Ⅲ型）;②術前CT、胃鏡和B超均證實為進展期胃癌，無肝、肺、腦和骨等器官的遠處轉移;③病人經多學科討論后評估為可接受新輔助化療，采用三藥聯合（EOX/EOS/DOS/DOX方案）或兩藥聯合（SOX/XELOX方案）化療，且病例資料完整;④根據病人要求及術前情況進行評估，以D2根治術作為標準治療模式，且做到R0切除。排除標準：①有其他惡性腫瘤病史者，存在嚴重并發癥以致無法耐受新輔助化療及手術者;②在進行新輔助化療前接受過化療、放療或免疫治療的病人。納入的290例病人行2～3周期新輔助化療后，通過多學科會診進行術前影像學和病理學評估判斷療效，確定手術方案。該研究獲青島大學附屬醫院倫理審查委員會批準（編號QYFYWZLL25828）。

1.2數據收集

由兩名獨立的研究人員完成病人資料的收集、甄別、錄入。收集的資料包括新輔助化療前的臨床病理信息和根治術后的臨床病理信息。其中前者包括性別、年齡、年齡校正CHARLSON并發癥指數（aCCI）、體質量指數（BMI）、Borrmann分型、腫瘤標志物（癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199））、炎性指標（中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）、血小板/淋巴細胞比值（PLR））等;而后者包括病理類型、淋巴結陽性率、神經脈管侵犯、AJCC ypTNM分期、美國國家綜合癌癥網（NCCN）2012版病理學腫瘤退縮分級（TRG）。本研究所有病人隨訪時間截至2020年2月或者死亡，術后2年每3個月隨訪1次，術后3～5年每6個月隨訪1次。計算病人的總生存期（OS），OS定義為疾病確診至病人死亡或最后一次隨訪的時間間隔。

1.3列線圖的構建和性能評價

使用SPSS 24.0軟件（Chicago，IL，USA）和R軟件（www.r-project.org，版本3.63）進行統計分析。①病人分組：使用R軟件包“rms”“foreign”“caret”按照7∶3將全部病人隨機分為訓練組和驗證組。②基線數據處理：使用公認臨床意義界限對連續變量進行分組，對于無明顯分組標準的連續變量，則先使用SPSS軟件以OS作為總體終點繪制受試者工作特征（ROC）曲線，再以該ROC曲線的截斷值作為臨界值將其轉化為分類變量。使用SPSS軟件計算每個分類變量的頻數和百分比，并應用卡方檢驗比較訓練組和驗證組之間的差異。③列線圖的構建：基于訓練組數據，使用SPSS軟件和R軟件包“rms”“foreign”“survival”進行單因素和多因素Cox回歸分析，計算相應預后因素的危險比（HR）和95%置信區間（CI），篩選獨立的預后因素，構建列線圖?；谟柧毥M數據，繪制各預后因素的Kaplan-Meier生存曲線并行變量間差異性檢驗。④列線圖性能的評價：基于訓練組和驗證組數據，使用R軟件包“rms”“foreign”“survival”“survivalROC”“stdca”，繪制ROC曲線、決策曲線分析法（DCA）曲線和校準曲線，計算ROC曲線下面積（AUC）和一致性指數（C-index）。C-index和AUC用于評價模型性能，DCA曲線用于評估模型的臨床效用和凈收益，校準曲線用于評價實際與預測結果之間的一致性。P<0.05認為差異有統計學意義。

2結果

2.1病人基線資料

本研究病人的隨訪時間為0～81個月，中位隨訪時間為31個月。訓練組和驗證組病人的臨床病理學特征見表1。由表1可知，除Borrmann分型外兩組其他臨床病理學特征比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。

2.2單因素與多因素Cox回歸分析

對訓練組206例病人進行單因素Cox回歸分析，結果顯示，aCCI、Borrmann分型、CEA、CA199、NLR、PLR、ypT分期、ypN分期、神經侵犯、脈管侵犯、淋巴結陽性率、TRG等均與病人的生存預后有關。見表2。在SPSS中采用輸入法進行多因素Cox回歸分析，結果顯示，NLR、PLR、ypT和ypN分期、神經侵犯、TRG等為與預后密切相關的影響因素。病人NLR、PLR值越高，預后越差;ypT和ypN分期早、神經侵犯陰性和TRG低，則提示預后好。見表3。Kaplan-Meier法繪制預后相關因素生存曲線，結果顯示，NLR和PLR值較高、ypT和ypN分期較晚、神經侵犯陽性及TRG較高病人的總體生存率明顯低于NLR和PLR值較低、ypT和ypN分期較早、神經侵犯陰性及TRG較低病人，差異均有統計學意義（P<0.05）。見圖1。

2.3預測預后列線圖的構建

根據多因素Cox回歸分析篩選出的獨立預后因素構建列線圖，利用該列線圖可計算每例病人每個預測因素單項評分，相加得到總分，總分所對應的

概率即為接受新輔助化療聯合D2根治術治療胃癌病人3、5年總生存率。見圖2。

2.4列線圖的評價與驗證

基于訓練組和驗證組數據對列線圖的區分度和校準度進行驗證，結果顯示，訓練組和驗證組中列線圖的C-index分別為0.811（95%CI=0.731～0.891）和0.740（95%CI=0.577～0.903）;訓練組中列線圖預測病人3、5年總生存率的AUC分別為0.824（95%CI=0.695～0.953）和0.811（95%CI=0.703～0.919）;驗證組中列線圖預測病人3、5年總生存率的AUC分別為0.794（95%CI=0.708～0.880）和0.723（95%CI=0.658～0.788），表明該模型具有良好的預測價值。見圖3。訓練組和驗證組中列線圖預測病人3、5年總生存率的校正曲線見圖4。由圖4可知，校準曲線與45°理想斜線吻合較好，表明預測結果與實際結果一致性較高。本研究還應用DCA曲線來評價列線圖的臨床應用價值，結果顯示，列線圖在兩組病人的廣泛死亡風險范圍內均顯示了很大的正向凈收益，表明該模型具有良好的臨床實用性。見圖5。

3討論

當前，進展期胃癌的治療手段以D2根治術及圍手術期綜合治療為主。大量循證醫學研究證據證實，新輔助化療能夠顯著改善進展期胃癌病人的預后，然而，新輔助化療對病人預后的影響存在個體差異[6-7，22-23]。因此，有必要尋找相關預后因素，以輔助選擇治療方案。列線圖具有個體化、精準化預測的特點，既往研究已經證明它對臨床決策具有重要意義[10，18-21，24]。本研究構建的列線圖模型納入的預后因素包括NLR、PLR、ypT分期、ypN分期、神經侵犯和TRG，經驗證該模型具有良好的預測能力。

從1863年VICHOW[25]提出“腫瘤-炎癥”學說以來，越來越多的研究結果證實，NLR、PLR等炎性指標與腫瘤發生、發展以及預后相關。機體的中性粒細胞增多是一種炎癥反應，它通過抑制免疫細胞的細胞溶解活動來抑制免疫系統，既往多項研究結果已經表明，NLR是胃癌病人預后的獨立預測因素[21，26-27]。對于PLR而言，不管是機體淋巴細胞減少還是血小板增多均與腫瘤不良預后相關[28]。有研究表明，胃癌病人治療前PLR的升高與病理類型存在顯著相關性，并影響胃癌的預后[9-10]。有文獻報道，胃癌病人血清中各種腫瘤標志物（例如CEA、CA199等）水平可能會升高，并可用于反映腫瘤負荷。然而，這些腫瘤標志物的預后價值仍然存在爭議[13，29]。本文研究結果顯示，新輔助化療前高水平的NLR、PLR是獨立不良預后因素，而且通過分析數據顯示，ypT3、4分期或病理緩解程度低的病人多伴有高NLR和PLR。查閱相關文獻顯示，高水平的NLR和PLR同樣為影響腫瘤新輔助化療緩解率的獨立危險因素，并且NLR和PLR的升高與腫瘤負荷、生長速度有關[9-10，13，21]。由于NLR和PLR仍未出現標準分界，故本研究選取相應變量ROC曲線的截斷值作為分組標準，該截斷值與既往研究結果相近[9-10，13，21]。因此，未來需要大樣本研究深挖NLR和PLR等炎性指標的臨床應用價值。

近年來，由于人類預期壽命的延長，胃癌病人的老齡化逐漸嚴重，老年胃癌病人合并疾病較多，患病后病死率高且生活質量下降嚴重。CHARLSON并發癥指數（CCI）在1987年由CHARLSON等[30]提出，已被廣泛用于評估并發癥對癌癥和非癌癥疾病的影響。既往多項研究表明，aCCI校正了病人年齡，較CCI更為準確，被篩選為相關疾病的預后影響因素[12，14，31]。近年來，aCCI也逐漸被應用于胃癌研究[14]。本研究單因素Cox分析顯示，高aCCI為預后危險因素，但多因素Cox分析顯示它并非獨立預后因素。因aCCI在胃癌新輔助化療領域中的研究相對較少，所以本研究結果仍提醒醫務人員要關注病人基本情況，重視利用臨床相關指數輔助選擇治療方案并開展相關研究。

盡管既往新輔助化療治療胃癌的預后研究較多[9-10，13，18]，但AJCC ypTNM分期系統依然是現今唯一的指南性預測系統。該系統的建立是基于淋巴結清掃術（小于D2）的病人，且未納入病理完全緩解的病人，故其預測能力并不能滿足臨床需求[16]。本研究結果顯示，ypT和ypN分期是新輔助化療聯合

D2根治術治療胃癌獨立預后因素。ypT和ypN分期對預后影響已被廣泛討論，并達成較晚分期與較差預后相關的共識[16，20]。故本研究彌補了ypTNM分期系統的部分缺陷。近年來研究發現，淋巴結陽性率也可作為胃癌預后的獨立風險因素[11，32]。但在本研究多因素Cox分析中，淋巴結陽性率未被納入最終模型。分析原因可能為：淋巴結清掃、取樣的徹底性決定病理淋巴結陽性數的精確性[33]，并且獲得的淋巴結陽性數目可能受淋巴結碎裂或匯合的影響[34]。對于進展期胃癌，既往多個研究已證實新輔助化療后的TRG與生存預后顯著相關[35-36]。在本研究中，TRG也被納入到列線圖中，多因素Cox分析可見，TRG組間HR變化明顯高于其他預后因素，提示新輔助化療后病理反應較差病人的預后更差，從側面反映出TRG對生存率的影響大于其他預后因素。

基于上述預后因素，本研究構建了預測新輔助化療聯合D2根治術治療胃癌病人總生存率的列線圖。在驗證組中列線圖預測病人3、5年生存率的AUC分別為0.794和0.723，并取得了良好的校正曲線，表明該列線圖具有良好的預測價值，滿意的DCA曲線則表明該列線圖具有較高的臨床價值。此外，該列線圖的預測能力優于第8版AJCC TNM分期系統（C-index=0.681）。在不增加經濟負擔的情況下，本研究構建的列線圖提供了更精準的個體化可視工具，可靈活結合臨床病理因素使用，符合現今精準醫學理念，可為評估胃癌病人預后和選擇決策提供參考。

本研究也存在一定的局限性。作為回顧性的單中心研究，由于總樣本量有限，本研究可能存在偏倚，并且沒有行外部驗證，無法保證模型的泛化性。此外，近年來關于胃癌標志基因（例如人表皮生長因子受體2（HER-2））的研究快速發展[37-38]，使胃癌預后研究多樣化，本研究雖然納入了部分新穎因素，但研究變量仍多為臨床常規因素。因此，本研究構建的模型的預測價值仍有待觀察，需要進一步開展多中心研究進行驗證。胃癌相關標志基因是本團隊下一步研究的重點。

總之，本研究創新性地構建了預測新輔助化療聯合胃癌D2根治術治療進展期胃癌病人總生存率的列線圖模型，經內部驗證表明該模型具有良好的預測性能和臨床應用價值。

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（本文編輯馬偉平）