左甲狀腺素鈉片聯合生物免疫療法治療甲狀腺乳頭狀癌患者的效果及對炎癥因子的影響

【摘要】 目的：探討甲狀腺乳頭狀癌患者聯合應用左甲狀腺素鈉片和生物免疫療法治療的效果及對炎癥因子水平的影響。方法：選取2017年5月-2019年5月大石橋市中心醫院收治的164例確診為甲狀腺乳頭狀癌患者，均給予手術治療，術后按照隨機數字表法將其分為對照組和研究組，每組82例。對照組應用左甲狀腺素鈉片治療，研究組在對照組基礎上應用生物免疫療法。比較兩組的生活質量評分、轉移率、死亡率、炎癥因子水平[腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）]和免疫功能（Th17/Treg、CD4+ Th17、CD4+CD+25 Treg）。結果：治療后，兩組TNF-α、IL-1、IL-6水平均低于治療前，且研究組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。研究組死亡率、轉移率均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療后，兩組物質生活、軀體功能、社會功能、心理功能評分均高于治療前，且研究組均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療后，兩組Th17/Treg、CD4+CD+25 Treg水平均高于治療前，CD4+ Th17水平均低于治療前，且研究組Th17/Treg、CD4+CD+25 Treg水平均高于對照組，CD4+ Th17水平低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：相較于單獨應用左甲狀腺素鈉片，甲狀腺乳頭狀癌術后患者聯合應用左甲狀腺素鈉片+生物免疫療法治療效果更佳，可以有效降低患者的死亡率和轉移率，降低炎癥因子水平的同時可以改善患者的免疫功能，提高其生活質量，值得推廣和應用。

【關鍵詞】 甲狀腺乳頭狀癌 左甲狀腺素鈉片 生物免疫療法 炎癥因子

Effect of Levothyroxine Sodium Tablets Combined with Biological Immunotherapy in the Treatment of Patients with Papillary Thyroid Carcinoma and Its Influence on the Levels of Inflammatory Factors/YIN Jun. //Medical Innovation of China， 2022， 19（12）： 0-039

[Abstract] Objective： To explore the effect of Levothyroxine Sodium Tablets combined with biological immunotherapy in the treatment of patients with papillary thyroid carcinoma and its influence on the level of inflammatory factors. Method： A total of 164 patients diagnosed with papillary thyroid carcinoma in Dashiqiao Central Hospital from May 2017 to May 2019 were selected， all patients received surgical treatment and they were divided into control group and study group according to random number table method after surgery， 82 cases in each group. The control group was treated with Levothyroxine Sodium Tablets， and the study group was treated with biological immunotherapy on the basis of the control group. Quality of life score， metastasis rate， mortality， inflammatory factor levels [tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-1 （IL-1）， interleukin-6 （IL-6）] and immune function （Th17/Treg， CD4+ Th17， CD4+CD+25 Treg） were compared between the two groups. Result： After treatment， the levels of TNF-α， IL-1 and IL-6 in both groups were lower than those before treatment， those in the study group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The mortality and metastasis rates in the study group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the scores of material life， physical function， social function and psychological function in both groups were higher than those before treatment， and those in the study group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of Th17/Treg and CD4+CD+25 Treg in both groups were higher than those before treatment， and the levels of CD4+ Th17 in both groups were lower than those before treatment， the levels of Th17/Treg and CD4+CD+25 Treg in the study group were higher than those in the control group， and the levels of CD4+ Th17 in the study group was lower than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Compared with the single application of Levothyroxine Sodium Tablets， postoperative patients with thyroid papillary carcinoma combined use of Levothyroxine Sodium Tablets + biological immunotherapy treatment effect is better， can effectively reduce the mortality in patients with metastasis and lower levels of inflammatory markers at the same time can improve the patient’s immune function， improve the quality of life， is worth popularization and application.

[Key words] Papillary thyroid carcinoma Levothyroxine Sodium Tablets Biological immunotherapy Inflammatory factors

First-author’s address： Dashiqiao Central Hospital， Liaoning Province， Dashiqiao 115100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.12.009

甲狀腺乳頭狀癌（PTC）具有較低的惡性程度，且無傳染性，主要起源于濾泡細胞，是一種常見的甲狀腺癌，患者預后較好。通常女性PTC患者占比高于男性，主要表現為甲狀腺內腫塊，大部分患者沒有明顯的疾病癥狀，多在體檢時發現，部分患者的首發表現為遠處轉移或淋巴結腫大[1]。近幾年，PTC的發病率越來越高，且其容易受到環境、遺傳和激素的影響發病，例如放射物性物質、碘缺乏等，同時橋本氏甲狀腺炎也會導致疾病發展[2]。目前針對此類患者主要的治療手段仍為手術治療，但此病病灶容易復發、轉移，且病死率高，雖然手術有一定的治療效果，但仍有患者因腫瘤的轉移死亡[3]。PTC術后患者常通過促甲狀腺激素抑制療法對促甲狀腺激素水平進行控制，使其處于正常范圍，可以有效抑制疾病的復發及癌細胞的轉移[4]。左甲狀腺素鈉片（優甲樂）是常用的抑制促甲狀腺激素的藥物，但會影響患者的生理活動，提高患者發生骨質疏松的概率。近幾年生物免疫療法發展迅速，已成為臨床中常用的一種輔助手段，DC-CIK生物免疫療法在改善PTC術后患者預后方面意義重大[5]。本文主要探討PTC術后患者應用左甲狀腺素鈉片聯合生物免疫療法治療的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年5月-2019年5月大石橋市中心醫院收治的164例確診為PTC的患者，均給予甲狀腺全切術治療。納入標準：（1）明確診斷為PTC[6];（2）依從性好;（3）研究前兩個月未應用過免疫制劑或抗菌藥物。排除標準：（1）對本研究所用藥物有禁忌;（2）存在嚴重的精神障礙;（3）合并感染疾病或免疫系統疾病;（4）心腎等重要器官存在嚴重疾患;（5）存在血液系統疾病[7]。按照隨機數字表法將患者分為對照組和研究組，每組82例。本研究已獲得倫理會準許，患者均簽訂知情同意書。

1.2 方法 患者入院后依據患者的實際情況給予甲狀腺全切術，術中均嚴格依據相關操作進行。術后對照組應用左甲狀腺素鈉片（商品名：優甲樂，生產廠家：深圳市中聯制藥有限公司，批準文號：國藥準字：H20010008，規格：25 μg），口服用藥，初始劑量25 μg/d，2～4周之后逐漸提高劑量，直到200 μg/d，4 d為1個療程，患者均治療24 d觀察效果。研究組在對照組基礎上應用生物免疫療法，抽取患者的靜脈血3 mL，進行細胞分離液的制備，依次加入1 000 U/L的粒細胞單核細胞集落刺激因子（GM-CSF）、500 U/L的白細胞介素-4（IL-4）、500 U/mL的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。將淋巴細胞分離后加入1 000 U/L的重組人干擾素（IFN-γ）及AB型人血清PMI-1640培養液（有10%的AB型人血清）進行孵育，24 h后依據相關要求定期更換培養液，培養到第7天后依據1︰5的比例混合DC細胞和CIK細胞，制備DC-CIK細胞混懸液，之后回輸到患者體內，劑量為5×10個/L，1療程4次，間隔2天治療一次，共治療3個療程觀察效果。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）比較兩組白細胞介素-6（IL-6）、TNF-α、白細胞介素-1（IL-1）水平，通過ELISA法進行測定。（2）術后隨訪半年，觀察兩組的死亡率及轉移率。轉移：術后患者定期復查監測腫瘤動向，并進行甲狀腺的彩超和頸部的淋巴結彩超確認，如果患者存在頸部淋巴結腫大或其他部位淋巴結腫大情況即代表轉移。（3）比較兩組生活質量。通過自制的生活質量量表進行評估，包含四個維度，即心理功能、物質生活、社會功能和軀體功能，每個維度均為百分制，分數越高生活質量越好。（4）比較兩組的免疫功能，包括Th17/Treg、CD4+ Th17、CD4+CD+25 Treg，采用Beckm Epics流式細胞儀測定（生產廠家：美國貝克曼公司）。

1.4 統計學處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組病程1～5年，平均（3.15±1.09）年;年齡18～41歲，平均（35.41±1.35）歲;女39例，男43例。研究組病程1～5年，平均（3.06±1.11）年;年齡18～41歲，平均（35.17±1.40）歲;女47例，男35例。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組炎癥因子水平比較 治療前，兩組TNF-α、IL-1、IL-6水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組TNF-α、IL-1、IL-6水平均低于治療前，且研究組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組死亡、轉移情況比較 研究組死亡率、轉移率均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.4 兩組生活質量評分比較 治療前，兩組物質生活、軀體功能、社會功能、心理功能評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組物質生活、軀體功能、社會功能、心理功能評分均高于治療前，且研究組均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組免疫功能比較 治療前，兩組Th17/Treg、CD4+ Th17、CD4+CD+25 Treg水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組Th17/Treg、CD4+CD+25 Treg水平均高于治療前，CD4+ Th17水平均低于治療前，且研究組Th17/Treg、CD4+CD+25 Treg水平均高于對照組，CD4+ Th17水平低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

甲狀腺是較為重要的一個內分泌腺，具有調節蛋白質、糖和脂肪代謝的作用，在全身的各個系統中均有參與，有維持機體生理功能的作用。PCT其是一種常見的甲狀腺腫瘤[8]。導致甲狀腺乳頭狀癌發生的原因較多，例如環境因素、放射線、碘缺乏、遺傳、激素等[9]。雖然疾病惡性程度低，進展速度慢，但仍存在根治難、死亡率高的情況[10]。

目前針對此類患者臨床多給予手術治療，最基本的就是通過手術將病變部位徹底切除，可以依據疾病的位置、病變程度給予甲狀腺切除術，還可以依據患者的淋巴結轉移情況清掃其淋巴結[11]。但臨床實踐證實，雖然手術治療后可以有效改善患者的疾病癥狀，但術后患者的復發率較高，危急其生命，因此術后的藥物治療意義重大[12-13]。有研究提出在PTC術后患者的鞏固治療中，給予甲狀腺激素治療效果較好，但研究證實術后患者仍存在較高的復發率[14]。因此目前臨床中研究的重點是選擇一種合理可行且有效的方案用于降低PTC術后患者的死亡率[15]。左甲狀腺素鈉片在甲狀腺缺乏治療中廣泛應用，左甲狀腺素鈉是其主要成分，具有促進代謝，增加產熱，維持正常發育的功效[16]。但長期應用容易導致甲狀腺功能亢進，因此在治療中需要嚴格控制其藥物劑量[17]。

雖然手術治療是PTC患者常用的一種治療方案，但其為有創操作，會對患者的神經內分泌反應造成影響，破壞其免疫功能，加重炎癥反應，導致不良反應發生，影響其治療效果和預后[18]。近幾年在腫瘤疾病的輔助治療中，生物免疫療法廣泛應用，且取得了較好的效果[19]。相關研究指出，共同培養的CD、CIK細胞能活化機體中的T細胞群，從而特異性的清除患者機體中的腫瘤細胞[20]。且將生物免疫療法應用于癌癥術后患者的治療中可以降低機體中的炎癥因子水平，有利于預后的改善[21]。

本研究結果顯示，治療后，研究組TNF-α、IL-1、IL-6水平均低于對照組（P<0.05），表明甲狀腺乳頭狀癌患者術后聯合應用左甲狀腺素鈉片和生物免疫療法可以有效減少患者的炎癥反應，改善患者的預后。本研究結果顯示：研究組死亡率、轉移率均低于對照組（P<0.05），表明左甲狀腺素鈉片聯合生物免疫療法可以降低甲狀腺乳頭狀癌術后患者的死亡率、轉移率。結果顯示：治療后，研究組Th17/Treg、CD4+CD+25均高于對照組，CD4+Th17低于對照組（P<0.05），表明左甲狀腺素鈉片和生物免疫療法的聯合應用可以改善甲狀腺乳頭狀癌術后患者的免疫功能，有利于治療效果的提高，由此可見，DC-CIK生物免疫治療有利于患者免疫功能的改善。分析原因是，DC細胞和CIK細胞共同培育后對Th17/Treg細胞群有活化作用，可以加速INF-γ以及白細胞介素-2的分泌、表達;另外DC細胞能分泌較多細胞因子，同時可以推動CIK細胞的成熟，以此獲得DC-CIK細胞，其殺傷性質活性更強?；剌擠C-CIK細胞后，CD4+CD+25Terg和Th17/Treg細胞可以特異性的將患者機體中的腫瘤細胞清除，以此推動治療效果的提高;另外成熟的DC細胞具有一定的調節免疫的作用，有利于患者免疫功能的提高。甲狀腺乳頭狀癌患者存在外周血Th17水平增加的情況，而CD4+增殖緩慢，無法抑制Th17導致的抗免疫反應，會加重病情，CD4+Th17和C-ACT評分有正相關性，而和CD4+CD+25Terg呈負相關性，由此可見兩者的功能、分化相互抑制。結果還顯示：治療后，研究組物質生活、軀體功能、社會功能、心理功能評分均高于對照組（P<0.05），表明左甲狀腺素鈉片和生物免疫療法的聯合應用可以提高患者的生活質量。分析原因是：DC-CIK生物免疫療法中的CIK細胞有殺傷腫瘤的細胞的作用，且可以通過大量細胞因子和顆粒酶的釋放抑制、破解腫瘤細胞[22]。DC和CIK聯合應用時，DC會對病原進行識別，并將獲得性免疫系統和CIK細胞激活，使其充分發揮其細胞毒性作用，殺傷腫瘤細胞[23]。DC-CIK與左甲狀腺素鈉片的聯合應用可以改善術后甲狀腺乳頭狀癌患者的免疫功能，降低機體中的炎癥反應、轉移率和死亡率，提高治療效果，因此有利于預后生活質量的提高。

綜上所述，相較于單獨應用左甲狀腺素鈉片，甲狀腺乳頭狀癌術后患者聯合應用左甲狀腺素鈉片+生物免疫療法治療效果更佳，可以有效降低患者的死亡率和轉移率，降低炎癥因子水平的同時可以有效改善患者的免疫功能，提高其生活質量，值得推廣和應用。

參考文獻

[1]杜靜海，陳春悠，郭欣，等.沉默賴氨酸乙?；D移酶基因對人甲狀腺乳頭狀癌細胞增殖和凋亡的影響[J].吉林大學學報：醫學版，2020，46（3）：121-128，252.

[2]王警建，馮海波，羅春海.Slit2對甲狀腺乳頭狀癌生物特性的影響[J].實用癌癥雜志，2020，35（4）：525-529.

[3]謝來平，黃定德，鄭磊，等.SPECT/CT融合顯像鑒別甲狀腺癌患者義眼異常攝取131Ⅰ1例[J].中國醫學影像技術，2020，36（5）：160-161.

[4]倫語，張健，辛世杰，等.腫瘤浸潤淋巴細胞與橋本甲狀腺炎對甲狀腺乳頭狀癌臨床病理學特征的影響[J].中華普通外科雜志，2019，34（1）：72-73.

[5]沈吉，徐華軍，熊偉律.超聲引導射頻與微波消融治療甲狀腺微小乳頭狀癌的效果對比[J].中國醫藥導報，2019，16（7）：137-141，188.

[6]莫海畬，李智賢，黃智，等.超聲引導下射頻消融治療甲狀腺結節及頸部復發轉移性甲狀腺癌近期療效及安全性分析[J].廣西醫科大學學報，2019，36（9）：34-38.

[7]劉蘭俠，劉杜先.甲狀腺乳頭狀癌亞型的臨床病理特點及術后復發的影響因素分析[J].藥物生物技術，2020，27（5）：74-78.

[8]陳婧，張亞芬，林祥芳，等.中性粒細胞與淋巴細胞比值及甲狀腺球蛋白抗體水平與甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結轉移的相關性分析[J].安徽醫藥，2019，23（1）：22-25.

[9]王云龍，王芳，陳芬.微RNA-151-5p對甲狀腺乳頭狀癌TPC-1細胞增殖和轉移的影響及其機制[J].中華生物醫學工程雜志，2019，25（6）：705-710.

[10]張榮嘉，喬德輝，唐悅，等.長鏈非編碼RNA ITGB-1對甲狀腺乳頭狀癌細胞侵襲，遷徙與增殖能力的影響[J].腫瘤預防與治療，2020，33（3）：235-241.

[11]王天笑，宋韞韜，徐國輝，等.細針穿刺技術在甲狀腺乳頭狀癌側頸淋巴轉移中的預測價值[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2019，54（1）：23-27.

[12]劉娜香，唐麗娜，沈友洪，等.超聲引導下細針抽吸活檢聯合洗脫液測定甲狀腺球蛋白診斷甲狀腺乳頭狀癌側頸區淋巴結轉移[J].中國介入影像與治療學，2019，25（9）：527-530.

[13]曾杰，羅國賢，黃鍵寧，等.術前HR-HPV陽性、載量及SCC-Ag陽性對宮頸癌根治術后復發率的影響[J].中國實用婦科與產科雜志，2019，35（11）：59-63.

[14]萬百順，張玲，王效謙，等.肝激酶B1對肝癌細胞增殖、遷移的影響及其與患者術后預后的關系[J].中華實驗外科雜志，2019，36（1）：72-74.

[15]李建華，徐鵬飛，鄧真，等.甲狀腺乳頭狀癌患者術后外周血循環腫瘤細胞檢測及臨床意義[J].中華實驗外科雜志，2019，36（4）：731-733.

[16]阿力木江，麥麥提依明，玉素甫.中電導鈣激活鉀離子通道蛋白表達與甲狀腺乳頭狀癌中央區淋巴結轉移的相關性[J].中華實驗外科雜志，2021，38（5）：904-907.

[17]段文冰，張璐璐，劉義剛，等.甲狀腺乳頭狀癌淋巴結轉移的風險因素分析[J].臨床與實驗病理學雜志，2019，35（7）：46-51.

[18]陳燕，鐘潔愉，林曉娜，等.FNAC對彌漫硬化型甲狀腺乳頭狀癌的診斷價值[J].中國超聲醫學雜志，2020，36（4）：362-364.

[19]趙方超，王偉健，劉建明.非小細胞肺癌術后復發轉移的風險模型構建及預測能力的驗證[J].腫瘤防治研究，2020，47（4）：53-57.

[20]范立，熊園平，劉海濤，等.褪黑素在甲狀腺乳頭狀癌轉移中的作用評估[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2019，33（11）：57-61.

[21]吳海濤，燕小飛，趙炳芬.優甲樂、硒酵母片聯合海藻玉壺湯加減療法治療橋本甲狀腺炎合并甲狀腺功能減退癥的效果分析[J].中華地方病學雜志，2020，39（12）：910-914.

[22]滕雅娟，張燕，譚志敏，等.丹參酮聯合優甲樂對橋本甲狀腺炎伴甲狀腺功能減退患者免疫功能的影響[J].西部中醫藥，2019，32（3）：102-105.

[23]趙本南，劉大鳳，劉亞玲，等.含丙硫異煙胺和對氨基水楊酸方案治療耐多藥結核病患者致甲狀腺功能減退癥的臨床分析[J].中國防癆雜志，2020，42（5）：63-69.

（收稿日期：2021-10-18）

①遼寧省大石橋市中心醫院 遼寧 大石橋 115100

通信作者：尹君