新生兒遺傳代謝疾病檢測試劑審評關注四大要點

黃春芬

關鍵詞：新生兒;遺傳代謝疾病;檢測試劑;評審關注

【中圖分類號】R722.11 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）10--01

遺傳代謝疾病通常屬于罕見性疾病，發生率一般在幾萬分之一至幾千萬分之一不等，而每年遺傳代謝疾病患兒的出生數量為數百萬，為患兒家庭和社會所增加了巨大的負擔，所以需要社會各界和臨床醫生對此引起足夠的關注，并建立健全合理的數據庫，以便能為遺傳性代謝病的診斷提供合理的依據。在現階段，針對新生兒遺傳疾病的篩查工作成為了近年來科研的重點，我國各地針對新生兒的篩查工作已提出了相關的指導建議和共識，也同時針對于新生兒遺傳代謝性疾病的篩查試劑也做出了系統的評估與篩選，也是現階段技術評審工作中面臨的新的挑戰。

新生兒容易發生遺傳疾病，檢查的試劑中采用串聯質譜技術檢測了氨基酸、肉堿（包括游離肉堿和?；鈮A）和琥珀酰丙酮在血漿中的含量，并由此指出了某種遺傳代謝疾病中在新生兒中的發病機會。這類產品的可預測用途一般包括嬰幼兒群體，但臨床風險更高。新生兒較易于出現性遺傳疾病，在檢查的試劑中通過串聯質譜技術測定了氨基酸、肉堿（包括游離肉堿和?；鈮A）以及琥珀酰丙酮在新生兒血液中的濃度，并從中提示了存在于某些遺傳性代謝疾病中的新生兒的感染機會。這類產品的可預見用途一般包括嬰幼兒人群，但臨床風險更高。新生兒遺傳性代謝能量病監測試劑，可以采用串聯質譜等方法測定血漿中氨基酸、肉堿，和琥珀酰丙酮的濃度。異常指標也表明，新生兒可能具有某種遺傳代謝性疾病。還有氨基酸代謝障礙、脂肪酸氧化障礙，甚至還有器質性學術障礙等。遺傳代謝性疾病的臨床檢查方法繁多，串聯質譜是最常見的檢查方式，具有敏感度較高、重復性好、操作也比較簡便等優勢，目前在臨床上已經普遍應用。由于檢查方法的發展，對遺傳代謝性疾病的早期檢查和治療就顯得更加關鍵。早期發現并診斷有助于提高治愈率，從而改善生活質量，并節省社會的醫療成本。所以，這類試劑也越來越成為了注冊申請的大熱門。

鑒于新生兒遺傳性代謝疾病檢測試劑的方法學原理比較獨特，并且在產品性能評估中又有其特殊性，所以，技術審評人員需著重掌握如下四個重點：

一、預期用途

與傳統試劑不同的是，測定新生兒遺傳代謝性疾病的試劑中待測定物較多，且臨床上可檢出疾病的類型也較多。所以，首先應確定對各種待檢驗分析物的命名，以及臨床證實的遺傳代謝疾病的命名。目前，我國新版的《新生兒疾病篩查技術規范》正在編寫之中。根據本文件編寫團隊所提供的數據，把當前較為常見的遺傳性代謝性疾病分成了以下幾種：高苯丙氨酸血癥（HPA）、甲基丙二酸血癥（MMA）、原發性肉堿缺乏癥（PCD）、中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥（MCAD）、極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥（VLCAD）、異戊酸血癥（IVA）、戊二酸血癥I型（GAI）、楓樹糖尿?。∕SUD）、以及楓木糖漿。同時必須注意的是，檢查結果只用于提示遺傳代謝性疾病，而最終結論還需要借助其他方式證實。

二、產品分析性能評價

新生兒遺傳代謝病檢測試劑的方法學原理：一般是質譜或液-質串聯分析等。分析方法的準確性和靈敏度很高。因為檢測物本身存在于血液中，因此很難得到較低濃度（檢出限濃度）的樣本，所以其性能研究方式也就不同于常規方法。二零一九年，最新版的《新生兒疾病串聯質譜篩查技術專家共識》中新增了分析性能指標的條件。一般來說，企業參考對象應和待測樣本的類型相同，以減少矩陣效應和影響。但是因為新生兒遺傳代謝性疾病的檢測試劑都比較特殊，所以很難從實際待檢驗樣本中制備出參考物質。如何為企業建立合理的參考產品，是企業在開發前期的關鍵性問題之一。同時，在確定檢出限時，也要考察相應的模擬方法是不是合適。在產品構建線性范圍的過程中，應分析多種（至少9～11個）的含量水平，并對各種含量進行重復測定，從而通過評估在特定區域內的線性關系和準確度，構建產品的線性范圍。產品技術評審流程中，應關注這些特殊點。

三、cut-off值

新生兒遺傳性代謝疾病檢查試劑的預期主要臨床應用是篩查，因為遺傳性代謝疾病比較少見，而陽性樣本也很少。所以，在研究臨界值時，應盡可能采用最大樣本，并根據臨床敏感度、臨床特異性等臨床指標，選擇合適的陽性表達判斷值/參考區間。針對這類試劑的具體臨床使用情況，應盡可能減少假陰性的腫瘤率，以控制假陽性比例。

四、臨床評價

臨床試驗時應盡量模擬真實的臨床及應用環境。所以，應通過前瞻性測試設計，通過對評價試劑與產品臨床檢測結果的比較研究，對評價試劑的產品臨床檢測性能及相關指標做出評估，以證明產品的臨床性能是否可以滿足所預期的應用需求。

針對該類產品的可預期臨床研究應用，臨床試驗人員應以前瞻性的研究結論為基礎，并根據病例發生率、臨床表現指標以及統計學意義，提出合理的樣本量估計?？紤]到我國的實際狀況，在前瞻性實驗中至少應監測到高苯丙氨酸血癥、甲基丙二酸血癥，此外尚有原發性肉酸缺乏癥等病的真實呈陽性患者。此外，因為這類試藥的結果和被檢測物間并不獨立，所以在臨床試驗結論中也必須盡量涵蓋分析物的各種特異指標。如發生率極低，可采用回顧性病例，并要先確定其原因，然后再根據實際情況考慮是否復查。臨床試驗中，比較方法的選擇也是人們目前關注的問題。重點是將各申報試劑與臨床檢驗結果進行對比，并對相關指標進行評價，如臨床靈敏度與特異性、偽陽性率與假陰性結果率等。證實了其臨床性能滿足了預期用途需求。同時還應和國外市場的同類試劑加以對比，以考察臨床準確性。

綜上所述，由于遺傳代謝性疾病通常是罕見病癥，所以政府可參照產品風險收益、新產品的可預期臨床使用情況以及上市前研發等因素，有條件地批準作為檢測新生兒遺傳代謝性疾病的試劑產品上市。詳見《罕見病防治醫療器械注冊審查指導原則》的有關規定。

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