烏靈膠囊治療睡眠障礙有效性及安全性Meta分析

馬素亞 李婷 魏明清 倪敬年 徐筱青 王旭 姚璇 周英奕 時晶

摘要 目的：系統評價烏靈膠囊治療睡眠障礙的有效性及安全性。方法：計算機檢索國家知識基礎設施數據庫、中國學術期刊數據庫、中文科技期刊數據庫、PubMed、Web of science和Cochrane數據庫，篩選烏靈膠囊治療睡眠障礙的隨機對照試驗，檢索時間自建庫至2021年2月。由2名研究員獨立篩選文獻、提取資料及評價文獻質量，使用Stata 15軟件進行Meta分析。結果：共納入22個隨機對照試驗， 854例患者，其中觀察組943例，對照組911例。烏靈膠囊治療睡眠障礙觀察組較對照組有效率提高（Z=10.658，P=0.000），匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）降低（Z=-17.255，P=0.000），睡眠障礙評定量表（SDRS）評分降低（Z=-8.209，P=0.000），觀察組不良反應發生率降低（Z=-3.102，P=0.002）。結論：烏靈膠囊治療睡眠障礙具有較好的療效，安全性可靠。

關鍵詞 烏靈膠囊;睡眠障礙;失眠;Meta分析;有效性;安全性

Efficacy and Safety of Wuling Capsule in Treatment of Sleep Disorder：A Meta Analysis

MA Suya，LI Ting，WEI Mingqing，NI Jingnian，XU Xiaoqing，WANG Xu，YAO Xuan，ZHOU Yingyi，SHI Jing

（Dongzhimen Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100007，China）

Abstract Objective：To systematically review the efficacy and safety of Wuling Capsule on sleep disorder.Methods：CNKI，CSPD，CCD，Pubmed，Web of Science and Cochrane Library were searched for randomized controlled trials on Wuling Capsule in treatment of sleep disorder which were published until February 2021.Two researchers independently screened the literature，extracted data，and assessed the literature′s quality，and Stata 15 was used for Meta analysis.Results：A total of 22 randomized controlled trials were included，involving ?854 cases with 943 in treatment group and 91 in control group.Compared with the control group，the treatment group had better efficacy（Z=10.658，P=0.000） and safety（Z=-3.102，P=0.002），and lower Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI）（Z=-17.255，P=0.000） and Sleep Dysfuntion Rating Scale（SDRS） scores（Z=-8.209，P=0.000） in treating sleep disorder.Conclusion：Wuling Capsule can treat sleep disorder with good efficacy and safety.

Keywords Wuling Capsule; Sleep disorder; Insomnia; Meta analysis; Efficacy; Safety

中圖分類號：R256.23文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.05.020

睡眠障礙是一種常見的醫學疾病，臨床主要表現為難以入睡、睡眠時間不足、眠淺易醒、早醒、過度嗜睡、夢游、夜驚、夢魘、睡眠中呼吸暫停等，常伴有認知功能下降等日間活動受損表現[1]。隨著現代社會生活節奏加快、精神壓力大等原因，睡眠障礙也越來越受關注。睡眠障礙的治療也成為關注熱點，其治療包括藥物療法和非藥物療法[2]。在藥物療法中，中醫藥療法以其高效安全而受到眾多醫師青睞。臨床研究報道烏靈膠囊對睡眠障礙有較好療效。烏靈膠囊是從烏靈參中分離出的烏靈菌粉，烏靈菌粉中包含微量元素、氨基酸、甾醇、多糖、腺苷、維生素等多種有效成分，具有健腦、養心及安神等功效[3-4]?，F代藥理研究表明，烏靈膠囊具有調節神經系統和免疫內分泌系統功能的作用，廣泛應用于神經精神疾病如睡眠障礙等[5]。本研究對烏靈膠囊治療睡眠障礙進行療效及安全性的系統評價，為臨床烏靈膠囊的應用及睡眠障礙的治療提供參考。

資料與方法

1. 文獻檢索 計算機檢索國家知識基礎設施數據庫（簡稱中國知網，China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國學術期刊數據庫（簡稱萬方數據庫，China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊數據庫（簡稱維普資訊，Chinese Citation Database，CCD）、PubMed、Web of science和Cochrane Library，檢索烏靈膠囊與睡眠障礙相關臨床研究。中文檢索詞為“烏靈膠囊”“睡眠障礙”“失眠/不寐”“嗜睡/多眠”。英文檢索詞為“Wuling capsule”“insomnia”“sleep disorder”“ahypnosis”。檢索方式采用主題與摘要相結合的方式。2D4158CE-F34A-4EE2-AEA7-3E1366F33F31

1.2 納入標準

1.2. 研究類型 隨機對照試驗（Randomized Controlled Trials，RCTs）。

1.2.2 研究對象 臨床診斷為睡眠障礙的患者，年齡≥18歲，國籍、種族、病程不限。

1.2.3 干預措施 觀察組用藥為烏靈膠囊或烏靈膠囊聯合常規治療，對照組為常規治療或安慰劑。

1.2.4 質量評價標準 使用Cochrane手冊提供的偏倚風險評價工具對納入文獻進行質量評價。具體包括：隨機方法、分配隱藏、盲法、數據完整性、選擇性報告研究結果和其他偏倚來源。符合上述6條質量標準則納入充分的范疇，質量為A級;上述1條描述不清楚的納入部分滿足的范疇，質量為B級;上述1條未清楚描述的或存在偏倚的風險，質量為C級[6]。

1.2.5 結局指標 臨床有效率、匹茲堡睡眠質量指數（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）、睡眠障礙評定量表（Sleep Dysfunction Rating Scale，SDRS）、不良反應發生率。

1.3 排除標準 排除非RCTs試驗、觀察組藥物存在其他中藥、數據不全或不能提取的文獻。

1.4 診斷標準 睡眠障礙診斷標準符合以下診斷標準之一：1）《中國精神疾病分類與診斷標準》;2）《中華醫學會精神科分會精神障礙診斷標準CCMD-3》;3）《美國精神障礙診斷與統計手冊》;4）《中國失眠障礙診斷與治療指南》;5）《精神障礙診斷與統計手冊（DSM-Ⅳ）》;6）《中醫病證診斷療效標準》;7）《國際疾病分類和相關健康問題統計分類》;8）《中藥新藥臨床研究指導原則》;9）《ICD-10精神與行為障礙分類》;10）《中國成人失眠診斷與治療指南》。

1.5 資料提取 篩選文獻后提取內容包括第一作者及出版年份、樣本量、年齡、睡眠障礙類型、病程、觀察組干預措施、對照組干預措施、療程、有效率、不良反應。

1.6 統計分析 采用Stata 15軟件進行Meta分析。計量資料采用均值（Mean）和標準差（s）為效應值，計數資料采用比值比（OR）為效應值。Q檢驗及I2值評估研究間的異質性（檢驗水準為α>0.1或I2<50%）。研究間異質性差異無統計學意義時采用固定效應模型，差異有統計學意義采用隨機效應模型。

2 結果

2. 文獻檢索結果 通過檢索共獲得595篇研究，查重后剩余230篇研究。閱讀全文過程中剔除208篇，最終納入文獻22篇。見圖1。

2.2 納入研究表 共納入22個RCTs，共納入 854例患者，其中觀察組943例，對照組911例，患者平均年齡47.14歲。納入研究基本信息見表1。納入研究各結局指標報告值見表2。

2.3 質量評價 納入的22篇文獻均報告采用隨機分組，其中7項研究具體報告了隨機分組的方法[5，17-20，23，27];1項研究為雙盲研究[5];1項研究報告了分配隱藏[5];3項研究描述了數據的完整性[5，10，18];1項研究描述了選擇性報告研究結果[5];15項研究均基線可比[5，7-10，12，14-16，19-21，23-24，27]。納入研究的風險偏倚評價情況見表3。

2.4 結局指標基線一致性檢驗 本研究對PSQI、SDRS結局指標進行基線一致性檢驗，結果顯示觀察組與對照組之間PSQI基線（P=0.872 8）及SDRS基線（P=0.059 1），差異均無統計學意義。

2.5 Meta分析結果

2.5. 有效率分析 共20項研究報告了烏靈膠囊的有效率[7-14，16-27]，組間異質性差異無統計學意義（P=0.583，I2=0.0%），使用固定效應模型，結果顯示烏靈膠囊對睡眠障礙（失眠）有較好的療效（Z=10.658，P=0.000）。對療程、觀察組是否單用烏靈膠囊及原發繼發進行亞組分析，結果顯示長療程（Z=6.967，P=0.000）、短療程（Z=7.127，P=0.000）、原發性（Z=6.538，P=0.000）、繼發性（Z=8.407，P=0.000）、單用（Z=5.767，P=0.000）、聯用（Z=8.957，P=0.000）均顯示出明顯療效。長療程（OR=7.67，95%CI為4.32～13.61）較短療程（OR=4.09，95%CI為2.78～6.03）療效更好。見圖2。敏感性分析結果見圖3。漏斗圖結果見圖4。

2.5.2 不良反應的比較 14項研究報告了烏靈膠囊的不良反應[5，8，10，13-14，16-19，21，23，25-27]，其中，8項研究報告了不良反應發生率[5，16-19，23，25，27]，4項報告了不良反應癥狀的患者例數[8，10，13，21]，2項研究不良反應發生率為0[14，26]。Meta分析結果顯示，觀察組較對照組不良反應降低（Z=-3.102，P=0.002），組間異質性較低（P=0.000，I2=67.4%）。以不良反應發生率和不良反應患者例數做亞組分析，結果顯示率亞組觀察組與對照組差異無統計學意義（Z=-1.683，P=0.092），人數亞組觀察組較對照組不良反應率降低（Z=-6.839，P=0.000）。使用隨機效應模型對不同療程、單用或聯用、原發或繼發進行亞組分析，結果顯示長療程（Z=-2.416，P=0.016）、聯用（Z=-2.953，P=0.003）、繼發（Z=-2.653，P=0.008）亞組中觀察組不良反應較對照組降低。短療程（Z=-1.863，P=0.062）、原發（Z=-1.590，P=0.112）、單用（Z=-1.120，P=0.263）亞組觀察組不良反應較對照組差異無統計學意義。見圖5。敏感性分析結果見圖6。

2.5.3 PSQI總評分值比較 14項研究報告了烏靈膠囊PSQI總評分值[5，9-10，12，14，16，18-21，23-24，26-27]，組間異質性有統計學意義（P=0.000，I2=96.3%）。對療程、是否聯合用藥、睡眠障礙的分類等因素做亞組分析，結果顯示觀察組較對照組PSQI值明顯降低，各亞組間異質性差異有統計學意義。見圖7。2D4158CE-F34A-4EE2-AEA7-3E1366F33F31

2.5.4 SDRS值比較 3項研究涉及烏靈膠囊SDRS值[9-10，12]，組間異質性無統計學意義（P=0.452，I2=0.0%），使用固定效應模型。結果顯示觀察組較對照組SDRS值明顯降低（Z=-8.209，P=0.000）。見圖8。

3 討論

睡眠障礙是指睡眠-覺醒過程中出現的各種功能障礙，睡眠質量下降是常見主訴。睡眠障礙可以分為器質性睡眠障礙和非器質性睡眠障礙，主要包括失眠、嗜睡、夜驚癥等[30]。失眠診斷以睡眠障礙為主要癥狀，睡眠障礙每周至少發生3次并持續1個月以上，伴精神活動效率下降，或妨礙社會功能等。嗜睡的診斷主要包括白天睡眠過多，持續1個月以上，排除其他原因引起的嗜睡。夜驚的診斷主要包括幼兒在睡眠中突然驚醒、哭喊、伴驚恐表情和動作，伴自主神經功能癥狀，通常在晚間睡眠后較短時間發作，每次發作持續1～10 min，發作后對發作時體驗完全遺忘等[31]。在本研究中，通過對相關數據庫關于“烏靈膠囊”及“睡眠障礙”的檢索，最終納入睡眠障礙類型均為“失眠”?？赡茉驗槭哳愋拖啾绕渌哳愋透鼮槎喟l與常見，臨床研究也更多。

失眠分為原發性失眠和繼發性失眠。原發性失眠即失眠癥，是一種以失眠為主的睡眠質量不滿意狀況，其他不適如多夢易醒、早醒、疲乏均繼發于失眠。繼發性失眠是由心理、生理或環境因素引起的失眠，常見焦慮癥、抑郁癥、軀體疼痛性疾病以及某些藥物或食物應用等[32]。在本研究中對納入研究進行了原發性及繼發性的分類。因納入研究有限，若失眠合并其他內科疾病，在進行亞組分析時并入繼發性失眠類型。有效率的Meta分析結果顯示，烏靈膠囊治療原發性失眠與治療繼發性或合并病失眠的臨床效果基本一致。在不良反應發生率結果上，原發性失眠較繼發性失眠不良反應發生率減低，可能原因為繼發性失眠亞組多聯合使用其他藥物，如王軼虎等[20]精神分裂癥失眠患者觀察組聯合使用了奧氮平，章濤等[25]腦梗死合并失眠患者，觀察組和對照組均加用了腦梗死的常規治療藥物。而原發性失眠亞組觀察組藥物則相對簡單，疾病病機及身體健康程度也較繼發性失眠亞組好。

失眠，中醫多稱之為“不寐”，陰陽失和，陽不入陰為其主要病機[33]。烏靈參是一種真菌菌核，具有補心神、利尿功效，可用于治療失眠、各種出血等疾病。烏靈膠囊是從烏靈參提取的烏靈菌粉。本研究對烏靈膠囊治療睡眠障礙（失眠）進行Meta分析結果顯示，烏靈膠囊能顯著降低PSQI總評分值和SDRS值，能有效治療睡眠障礙（失眠），降低不良反應。本研究同時對不同療程和烏靈膠囊單用或聯用對照組藥物進行了亞組分析。對于不同給藥療程的研究，相比短療程（1周、2周或4周）給藥，長療程治療睡眠障礙（失眠）的有效率更高。長療程不良反應發生率與短療程比較無明顯差異。短療程給藥觀察組和對照組比較不良反應發生率無顯著差異，可能原因為患者服藥時間短。長療程較短療程能更明顯降低PSQI總評分值。

本研究對觀察組是否聯用對照組藥物進行亞組分析結果顯示，觀察組不論是單用烏靈膠囊治療睡眠障礙（失眠）還是聯用對照組陽性藥，相比對照組都能顯著提高有效率。單用亞組Lin等[5]的研究中對照組用藥為安慰劑，是納入研究中唯一使用安慰劑的對照組，烏靈膠囊組和安慰劑組比較，不良反應發生率無明顯差異，也從側面證明了烏靈膠囊的安全性。

本研究對SDRS值也進行了分析，結果顯示觀察組較對照組SDRS值明顯降低。但因為共納入3項研究未進行亞組分析。在對不良反應進行研究時，也統計了治療不良反應量表（Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）。但因涉及該項指標的研究一共有2項，未進行結果分析。在本研究中PSQI值各研究間異質性較大，本研究檢索多篇關于PSQI的Meta分析文獻[34-37]，各研究PSQI值Meta分析結果研究間異質性均較大，與本研究結果一致。

本研究納入文獻質量不高，文獻質量偏倚風險評價大部分為C級，為本研究的重要不足之處。同時也提醒研究者，在進行課題設計時，一定要遵從隨機對照試驗原則，才能設計出高質量研究，結果也更可靠。另外本研究納入的研究睡眠障礙診斷標準不統一，鑒于納入研究診斷標準過多，無法進行亞組分析，也是本研究的局限性之一。本研究納入睡眠障礙療效無統一標準，也是本研究的不足之處。

總之，烏靈膠囊治療睡眠障礙仍欠缺高質量隨機對照研究。

參考文獻

[1]Khassawneh BY，Bathgate CJ，Tsai SC，et al.Neurocognitive performance in insomnia disorder：The impact of hyperarousal and short sleep duration[J].J Sleep Res，2018，27（6）：e12747.

[2]Lowe A，Bailey M，O′Shaughnessy T，et al.Treatment of sleep disturbance following stroke and traumatic brain injury：a systematic review of conservative interventions[J].Disabil Rehabil，2020：1-13.

[3]郭吉濤.烏靈膠囊對更年期高血壓婦女血壓變異性、血液流變學及心理狀態的影響[J].中國婦幼保健，2020，35（16）：3049-3052.

[4]Wang H，Chen H，Gao Y，et al.The effect of wuling capsule on depression in Type 2 diabetic patients[J].Biosci Rep，2020，40（2）：1-9.

[5]Lin Y，Wang XY，Ye R，et al.Efficacy and safety of Wuling capsule，a single herbal formula，in Chinese subjects with insomnia：a multicenter，randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J].J Ethnopharmacol，2013，145（1）：320-327.2D4158CE-F34A-4EE2-AEA7-3E1366F33F31

[6]鄭宇昕，李益萍，王肖龍.丹田降脂丸對高脂血癥的臨床療效及安全性Meta分析[J].世界中西醫結合雜志，2018，13（8）：1049-1053.

[7]李亞明，潘永福.烏靈膠囊治療老年失眠癥[J].中國新藥與臨床雜志，2006，25（4）：289-291.

[8]陸偉珍.烏靈膠囊治療焦慮性失眠臨床觀察[J].中成藥，2008，30（12）：1734-1735.

[9]馮曉東.烏靈膠囊治療慢性失眠癥25例[J].中醫研究，2008，21（5）：34-35.

[10]朱華鳳.烏靈膠囊和艾司唑侖治療失眠癥對照研究[J].中國醫藥指南，2009，7（12）：81-82.

[11]張文濤，何少平，崔應麟.烏靈膠囊治療心腎不交型失眠的臨床療效觀察[J].中醫臨床研究，2011，3（22）：36-37.

[12]黃熙涯，楊麗萍，沈波.烏靈膠囊治療失眠癥臨床療效觀察[J].上海中醫藥雜志，2011，45（9）：46-47.

[13]蔣慧，林海.烏靈膠囊合鹽酸帕羅西汀治療抑郁癥失眠30例[J].現代中醫藥，2011，31（5）：32-33.

[14]金曦.烏靈膠囊治療原發性失眠的臨床觀察[J].中國醫學工程，2012，20（2）：52-53.

[15]曾灶昌，黃忠武.烏靈膠囊治療失眠癥療效觀察[J].實用中醫藥雜志，2013，29（7）：577-578.

[16]陳娟燕.烏靈膠囊和艾司唑侖治療失眠癥對照研究[J].浙江中西醫結合雜志，2014，24（4）：318-319.

[17]陳旻.烏靈膠囊聯合科素亞治療更年期高血壓合并失眠的臨床療效分析[J].中華全科醫學，2015，13（4）：588-589.

[18]楊勁松，劉禹瀟.烏靈膠囊與帕羅西汀聯合治療廣泛性焦慮癥失眠臨床觀察[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2015，13（7）：930-932.

[19]邢效如，趙新春，王魁恩，等.烏靈膠囊聯合帕羅西汀對廣泛性焦慮癥伴失眠患者的療效及安全性[J].精神醫學雜志，2016，29（4）：290-292.

[20]王軼虎，崔力軍，潘鑫，等.烏靈膠囊聯合奧氮平對精神分裂癥患者睡眠質量的影響[J].中華中醫藥學刊，2018，36（1）：245-247.

[21]曾奕彬，崔娟，李淑云.烏靈膠囊治療抑郁癥伴失眠的臨床效果研究[J].白求恩醫學雜志，2019，17（2）：117-119.

[22]劉穎，詹繼東.烏靈膠囊治療焦慮性失眠臨床觀察[J].中國社區醫師，2019，35（25）：86.

[23]劉云英，蘇林龍，胡薇.烏靈膠囊聯合艾司唑侖治療廣泛性焦慮癥失眠的療效觀察[J].中醫臨床研究，2020，12（1）：108-111.

[24]徐亞輝，張曉洋.烏靈膠囊與艾司唑侖聯合治療廣泛性焦慮癥失眠的效果分析[J].藥品評價，2020，17（11）：24-26.

[25]章濤，徐琿，丁曄.烏靈膠囊聯合谷維素片治療急性輕度腦梗死伴失眠效果觀察[J].中國鄉村醫藥，2020，27（23）：15-16.

[26]陳永華，張波，黃為，等.烏靈膠囊聯合右佐匹克隆治療心腎不交型失眠臨床觀察[J].安徽中醫藥大學學報，2021，40（1）：18-21.

[27]占芬芬，丁陳權.烏靈膠囊聯合阿普唑侖片治療2型糖尿病失眠癥臨床研究[J].新中醫，2020，52（3）：63-65.

[28]陳麗英許德盛盧錦花.復方棗仁膠囊治療失眠的療效觀察[J].遼寧中醫雜志，2002，39（11）：669-670.

[29]夏娟，陳其文，鄧青龍，等.百樂眠治療失眠的療效和安全性的Meta分析[J].臨床神經病學雜志，2017，30（4）：245-250.

[30]劉成章，羅雪娟.ICD-10編碼在睡眠障礙中的應用[J].世界睡眠醫學雜志，2020，7（1）：173-175.

[31]李鵬翔，劉詩翔.睡眠障礙診斷與治療研究進展[J].疑難病雜志，2007，6（9）：571-573.

[32]李巖，侯彥波，王紅，等.原發性與繼發性失眠患者睡眠質量與焦慮抑郁情緒的研究[J].吉林醫學，2009，30（19）：2264-2267.

[33]帥文昊，楊穎，張珊珊，等.基于數據分析挖掘中醫治療失眠的用藥規律[J].湖南中醫雜志，2021，37（1）：117-119.

[34]李美林，吳林玲.針刺治療更年期失眠臨床療效的Meta分析[J].中華針灸（連續型電子期刊），2020，9（4）：165-170.

[35]張巍獻，路淑淑，何云鵬，等.唑吡坦與阿普唑侖治療失眠癥有效性與安全性的Meta分析[J].精神醫學雜志，2020，33（5）：363-366.

[36]Yan S，Tian Z，Zhao H，et al.A meta-analysis：Does vitamin D play a promising role in sleep disorders？[J].Food Sci Nutr，2020，8（10）：5696-5709.

[37]郭凱航，于姚，郭蓉娟.滋陰降火安神法治療失眠陰虛火旺證療效Meta分析[J].世界中西醫結合雜志，2020，15（6）：1013-1020.

（2021-02-23收稿 本文編輯：孫昊）2D4158CE-F34A-4EE2-AEA7-3E1366F33F31