伴自殺意念抑郁癥患者半球水平功能連接改變的fMRI研究

姜雨，程敬亮*，陳苑，鄭瑞平，韓少強，周冰倩，張勇，李淑英

作者單位：1.鄭州大學第一附屬醫院磁共振科，鄭州 450052；2.鄭州大學第一附屬醫院精神科，鄭州 450052

抑郁癥是一種常見的精神疾病，主要表現為持續性情緒低落，常伴有認知功能障礙和社會行為改變[1]。抑郁癥的終生患病率約為16%，加重了全球疾病和殘疾負擔[2]。自殺是世界范圍內一個嚴重的公共衛生問題，抑郁癥患者因自殺死亡的風險約為10%～15%[3]。因此，深入了解伴自殺意念的抑郁癥患者的神經影像學機制可以早期采取干預措施，從而改善患者的預后。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)技術為探索抑郁癥患者的大腦功能異常提供了新方向。以往的研究表明抑郁癥患者的大腦半球內和半球間存在功能連接的異常改變，且與臨床特征具有相關性，提示大腦半球的功能不對稱可能與抑郁癥患者的情緒和認知功能障礙密切相關[4-5]。然而，大腦半球水平功能連接模式與抑郁癥患者的自殺意念之間的關系目前尚不清楚。與傳統的基于感興趣區的功能連接分析不同，功能連接密度(functional connectivity density，FCD)算法是一種基于圖論的數據驅動方法，不依賴任何先驗假設，可以反映功能連接的核心節點分布[6]。因此，本研究采用FCD算法研究伴自殺意念的抑郁癥患者靜息態下半球間和半球內FCD 的改變，以期為早期評估和干預提供影像學依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究為前瞻性研究，納入2018 年10 月至2020 年6 月就診于我院精神科門診及住院的首發抑郁癥患者。入組標準：(1)符合美國精神障礙診斷與統計手冊第4 版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Fourth Edition，DSM-Ⅳ)中抑郁癥的診斷標準；(2)漢密爾頓抑郁量表24 項(Hamilton Depression Scale 24-items，HAMD-24)評分≥20分；(3)首次抑郁發作，以往未接受過任何抗抑郁治療；(4)漢族，右利手。排除標準：(1)有其他精神疾病史；(2)存在嚴重的軀體性疾??；(3)藥物濫用或酗酒史；(4)磁共振檢查禁忌證。入組患者根據Beck自殺意念量表中文版(Beck Scale for Suicide Ideation-Chinese Version，BSI-CV)[7]判定是否伴有自殺意念，若量表中第4 和第5 項任意一項的答案為“弱”或“中等到強烈”，為伴自殺意念組；若第4 和第5項的答案均為“無”，為不伴自殺意念組。

同時從周圍學校和社區招募健康志愿者作為對照組，納入標準為漢族、右利手、按DSM-Ⅳ診斷標準排除任何精神障礙診斷，無嚴重軀體性疾病，無磁共振檢查禁忌證。以上所有被試或其監護人簽署了知情同意書，本研究得到鄭州大學第一附屬醫院倫理委員會的批準(批準文號：2018-KY-88)。

1.2 資料收集

收集所有受試者的性別、年齡、教育水平等一般臨床資料。由2 名精神科主治醫師根據HAMD-24 量表評估抑郁癥患者的抑郁嚴重程度，BSI-CV 量表評估患者的自殺意念和自殺危險。

1.3 MRI檢查

采用GE 750 3.0 T 磁共振掃描儀和8 通道頭線圈采集影像學數據，掃描時要求被試保持閉眼清醒、不做主動思考。fMRI 數據掃描采用梯度回波平面成像(gradient recalled echo-echo planar imaging，GRE-EPI)序列：TR/TE=2000 ms/40 ms，FA=90°，FOV=220 mm×220 mm，矩陣=64×64，層厚=4.0 mm，層間隔=0.5 mm，層數32，采集180個時間點。

1.4 數據處理

fMRI 圖像預處理：基于Matlab 平臺的DPARSF 4.4 軟件包進行。具體步驟：(1)格式轉換；(2)去除前10 個時間點；(3)時間校正；(4)頭動校正；(5)空間標準化；(6)去線性漂移；(7)回歸協變量(包括白質信號、腦脊液信號和Friston 24 頭動參數)[8-9]；(8)在0.01～0.08 Hz的頻段內進行濾波。

半球水平FCD 的計算：基于Matlab 平臺，使用內部程序計算所有受試者的全腦、半球內和半球間的FCD 值。使用的灰質模板為去除小腦后的自動解剖標記(automated anatomical labeling，AAL)模板。首先計算某兩個體素之間的Pearson相關系數，相關系數閾值根據P＜0.05 的標準設定[10-11]，相關系數大于閾值時才能認為體素間存在功能連接(未校正)。通過計算一個體素與剩余體素功能連接的數量獲得全腦FCD 圖。然后根據種子體素和目標體素的相對位置，將全腦FCD 分解為同側FCD 和對側FCD。同側FCD 為半球內所有體素的連接數量，而對側FCD 為一個體素與對側半球所有體素之間連接的數量。最后將全腦、半球內和半球間FCD 圖進行z轉換，并采用半峰全寬為6 mm 的高斯平滑核對數據進行空間平滑。

1.5 統計學分析

運用SPSS 24.0 軟件進行社會人口學及臨床資料的分析。三組被試性別的比較采用卡方檢驗。年齡、教育水平、HAMD-24 評分、自殺意念因子、自殺危險因子屬于定量資料，服從正態分布的數據以均值±標準差表示，不服從正態分布的數據以中位數(四分位數間距)表示。年齡和教育水平差異的比較采用Kruskal-Wallis 檢驗，伴自殺意念組和不伴自殺意念組HAMD-24 評分的比較采用Mann-whitneyU檢驗。使用SPM 12.0 軟件對三組的FCD 圖進行單因素方差分析，并采用高斯隨機場(Gaussian random field，GRF)校正，校正水平為體素P＜0.005，簇群P＜0.05，雙尾校正。提取三組差異腦區的FCD 值，運用SPSS 24.0 軟件進行事后分析，多重比較采用Bonferroni 校正。將伴自殺意念組差異腦區的FCD值與HAMD-24評分、自殺意念因子和自殺危險因子進行相關性分析，若為雙變量正態分布資料采用Pearson 相關分析，非雙變量正態分布資料采用Spearman 相關分析，P＜0.05 為差異有統計學意義，并采用Bonferroni法進行校正。

2 結果

2.1 社會人口學及臨床資料分析

三組性別、年齡、教育水平差異均無統計學意義(P＞0.05)；伴自殺意念組和不伴自殺意念組HAMD-24評分差異有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 三組被試社會人口學及臨床資料比較Tab.1 Comparison of demographic and clinical data among three groups of subjects

2.2 FCD分析結果

2.2.1 三組FCD差異腦區比較

三組被試全腦FCD 差異主要分布在雙側內側前額葉、雙側中央后回，半球間FCD 差異主要分布在雙側內側前額葉、雙側中央后回，半球內FCD 差異主要分布在雙側內側前額葉、左側前扣帶回、右側中央后回、右側頂下小葉(GRF 校正，Pvoxel＜0.005，Pcluster＜0.05)。見表2、圖1。

表2 三組被試FCD的差異腦區分布Tab.2 Distribution of brain regions with significant differences in FCD values among three groups of subjects

2.2.2 伴自殺意念組與不伴自殺意念組FCD值比較

與不伴自殺意念組相比，伴自殺意念組雙側內側前額葉的全腦FCD 值、半球間FCD 值降低(Bonferroni校正，P＜0.05)。見圖1。

2.2.3 伴自殺意念組與對照組FCD值比較

與對照組相比，伴自殺意念組雙側內側前額葉的全腦FCD 值、半球間FCD 值、半球內FCD 值降低，雙側中央后回的全腦FCD 值、半球間FCD 值升高，右側中央后回、右側頂下小葉的半球內FCD 值升高(Bonferroni校正，P＜0.05)。見圖1。

2.2.4 不伴自殺意念組與對照組FCD值比較

與對照組相比，不伴自殺意念組雙側內側前額葉的全腦及半球內FCD值降低，雙側中央后回的全腦FCD 值、半球間FCD 值升高，右側中央后回、右側頂下小葉的半球內FCD 值升高，左側前扣帶回的半球內FCD值降低(Bonferroni校正，P＜0.05)。見圖1。

圖1 3組功能連接密度(FCD)差異腦區的分布及組間比較，下方彩條代表方差分析F值。Fig. 1 The differences brain regions of functional connectivity density (FCD) in three groups and the comparison among groups, the color bar represents theFvalue of variance analysis.

2.3 相關性分析結果

伴自殺意念組差異腦區的全腦、半球間及半球內FCD 值與HAMD-24 評分、自殺意念因子和自殺危險因子無顯著相關(Bonferroni校正，P＞0.05)。

3 討論

本研究通過基于FCD 的方法研究伴自殺意念抑郁癥患者半球水平連接模式的異常。既往研究表明抑郁癥患者默認網絡區域半球間和半球內的功能連接顯著降低[12]。本研究發現伴自殺意念抑郁癥患者表現出內側前額葉的半球水平FCD 降低，中央后回、頂下小葉的半球水平FCD 升高。內側前額葉和頂下小葉屬于默認網絡，中央后回位于軀體感覺皮層，提示伴自殺意念抑郁癥患者存在默認網絡和軀體感覺區域的半球間交流和半球內整合功能的減弱和代償。

3.1 伴自殺意念的抑郁癥患者內側前額葉的半球間功能連接減弱可能為特征性影像標識

內側前額葉皮層是默認網絡的關鍵區域，參與工作記憶等認知功能及情緒調節和執行功能[13]。本研究發現與不伴自殺意念組和對照組相比，伴自殺意念組雙側內側前額葉的全腦FCD 值、半球間FCD 值降低，提示伴自殺意念抑郁癥患者內側前額葉的全腦、半球間功能連接減弱；與對照組相比，伴自殺意念組和不伴自殺意念組雙側內側前額葉的半球內FCD 值降低，表明抑郁癥患者內側前額葉的半球內整合功能受損。研究發現抑郁癥患者的內側前額葉存在半球內[12]和半球間[14]功能連接的減弱，提示抑郁癥患者內側前額葉的半球內整合和半球間交流功能受損。有學者發現伴自殺意念的抑郁癥患者左側內側前額葉的局部腦活動減弱，可能是自殺意念產生的神經基礎[15]。Wang 等[16]發現自殺未遂的抑郁癥患者雙側杏仁核與內側前額葉皮層之間的功能連接減少，內側前額葉體積縮小，提示杏仁核-內側前額葉回路可能是自殺干預的潛在靶點。

3.2 抑郁癥患者存在中央后回、頂下小葉和前扣帶回半球水平的功能連接異常

中央后回和頂下小葉均位于頂葉皮層。頂下小葉屬于額頂控制網絡的關鍵節點，負責反應抑制、認知適應和執行功能[17]。中央后回屬于軀體感覺皮層，參與感覺信息的處理和情緒調節[18]。本研究發現與對照組相比，伴自殺意念組和不伴自殺意念組中央后回的全腦、半球內和半球間FCD 值升高，右側頂下小葉的半球內FCD 值升高。研究表明首發抑郁癥患者雙側頂下小葉的局部腦活動增加，表明抑郁癥患者頂下小葉存在功能代償[19]。Kenny等[20]發現老年抑郁癥患者中央后回、頂下小葉與尾狀核之間的功能連接增加。研究表明抑郁癥患者中央后回的灰質體積增加[21]。有學者報道抑郁癥患者中央后回的半球間功能連接降低[14,22]，與本研究結果存在差異，這可能與研究對象、掃描參數、分析方法不同有關。

本研究發現與對照組相比，不伴自殺意念組左側前扣帶回的半球內FCD 值降低。前扣帶回可以整合不同來源的傳入信息，參與認知和情緒功能的調節[23]。研究表明抑郁癥患者背內側額上回、前扣帶回的半球內功能連接下降，這種異?？赡芘c抑郁癥患者的情緒和認知功能紊亂有關[5]。有學者發現抑郁癥患者前扣帶回的腦活動減低[24]。本研究發現抑郁癥患者前扣帶回的半球內FCD值降低，提示前扣帶回半球內整合功能下降，可能導致抑郁癥患者出現認知和情緒功能障礙。

本研究發現伴自殺意念組差異腦區的FCD 值與臨床量表評分無顯著相關，可能與樣本量較小，HAMD-24、BSI-CV 量表評分范圍較窄有關，同時也說明盡管FCD可以反映半球水平功能連接的改變，但可能無法對抑郁嚴重程度、自殺意念和自殺危險定量分析。

3.3 局限性

本研究也有一定的局限性。第一，本研究為橫向研究，無法分析半球水平FCD隨時間的變化；第二，研究中納入的樣本量較少；第三，發育過程中大腦結構和功能會發生變化[25]，然而本研究沒有探討半球水平FCD與年齡相關的改變。未來將對患者進行動態隨訪，擴大樣本量，對年齡進行亞組分析進一步深入探究。

綜上所述，本研究采用基于FCD的方法發現伴自殺意念抑郁癥患者半球間和半球內的功能連接存在異常，主要分布在默認網絡、軀體感覺區域，這一發現為大腦半球功能連接的研究提供了新的見解，有助于更好地理解伴自殺意念的抑郁癥患者大腦之間的相互作用。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。