超聲造影肝臟影像報告與數據系統指導低年資醫師診斷肝細胞癌的應用價值

鄭麗麗 詹維偉 夏蜀珺 任新平

原發性肝癌是我國目前第4大常見惡性腫瘤和第2 位腫瘤致死病因，主要包括肝細胞癌（HCC）、肝內膽管細胞癌（ICC）和肝細胞-膽管細胞混合型肝癌（CHC）等病理學類型，其中85%～90%為HCC［1］。HCC高?；颊呖筛鶕o創性影像學檢查確診，但目前各地區肝癌指南的增強CT/MRI 診斷標準并未統一，《美國肝病研究協會指南》提出若肝局灶性結節（FLL）≥1 cm且呈“快進快退”強化模式可診斷為HCC［2］；而《亞太肝病協會指南》建議無論結節大小如何只要顯示“快進快退”強化模式即可診斷為HCC［3］；且其認為超聲造影（CEUS）相比增強CT/MRI 在診斷HCC 方面具有相似甚至更高的合并敏感性和陽性預測值，若將CEUS 作為一線診斷工具將具有更高的成本效益比。為了規范CEUS 操作、統一術語和診斷標準、促進影像報告標準化、減少圖像解讀誤差，美國放射學會（ACR）2016年在CT/MRI 肝臟影像報告和數據系統（LI-RADS）的基礎上提出了一套綜合性的CEUS LI-RADS，并于2017年進行了更新［4］。本研究旨在探討ACR CEUS LI-RADS 2017 版（v2017）分類標準在指導低年資醫師預測肝癌高危人群FLL中HCC的應用價值。

資料與方法

一、臨床資料

選取2018年1月至2021年1月在瑞金醫院及其無錫分院行CEUS檢查的HCC高?；颊?88例，男137例，女 51 例，年齡 21～83 歲，平均（56.93±11.84）歲；單發157 例，多發 31 例，共 225 個病灶，中位直徑 2.40（2.00）cm。其中173 個病灶經穿刺或術后組織病理學證實，52 個病灶經增強CT/MRI 檢查及隨訪（≥2 年）證實；其中 HCC 132 個；非 HCC 93 個，包括良性病變65 個，分別為肝硬化相關增生結節32個、血管瘤13個、局灶性結節性增生（FNH）10個、炎性病灶4個、膽管細胞輕至中度不典型增生2 個、其他良性病變4 個，非HCC 惡性腫瘤 28 個，分別為 ICC 和轉移癌各 10 個、CHC 和原發性神經內分泌腫瘤各3 個、肉瘤樣癌和膽管腺鱗癌各1個。納入標準：①患者有肝硬化、慢性病毒性肝炎、HCC 病史、肝移植術后、HCC 家族史等HCC高危風險；②二維超聲顯示有明確的FLL；③影像資料完整，有注射造影劑后60 s內的連續、完整視頻資料及60 s 后間歇性的靜態圖像；④經組織病理學或經增強CT/MRI 檢查且隨訪（≥2 年）確診（良性病灶截至入組時間為2019 年1 月）。排除標準：①無HCC 高危因素；②年齡＜18 歲的先天性或血管性因素所致肝硬化者；③肝內彌漫性再生結節；④接受過系統性治療或病灶接受過局部治療者。本研究經我院醫學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

二、儀器與方法

1.CEUS 檢查：使用邁瑞 Re 7、Re 7S、Re 8 及百勝MyLab Twice 彩色多普勒超聲診斷儀，SC5-1U 和L9-3U 探頭，頻率 1～5 MHz 和 3～9 MHz；CA541 探頭，頻率1～8 MHz。造影劑使用SonoVue（意大利Bracco 公司），每瓶含六氟化硫氣體凍干粉59 mg?；颊呷∽髠扰P位或平臥位，常規超聲觀察肝內病灶數目、位置、大小等基本特征后選取病灶最大切面，進入CEUS 模式；經肘部淺靜脈團注SonoVue 1.5～2.0 ml 后快速推注5.0 ml生理鹽水，造影劑注射完畢開始計時，存儲動態圖像，實時連續動態觀察造影過程6～8 min。每次注射僅觀察一個病灶，多個病灶者間隔15 min 后可重復注射觀察。CEUS 觀察指標包括增強開始及廓清時間、增強程度、增強時相、增強形態、增強類型等。

2.傳統診斷方法：本研究參照國內外CEUS 指南［5-6］推薦的FLL 診斷方法定義為傳統方法，具體：①HCC，動脈相呈高增強，門脈相和（或）延遲相呈輕/中度低增強；②ICC，動脈相環狀高增強，門脈相早期出現廓清；③轉移癌，延遲相明顯低增強，呈“黑洞征”；④炎性病變，動脈相環狀增強或不均勻增強，門脈相和（或）延遲相低增強；⑤其他常見肝臟良性病變，門脈相和延遲相無明顯造影劑廓清，其中血管瘤動脈相周邊結節樣高增強、部分或完全向心性充填；FNH 動脈相快速離心性高增強、部分可見輪輻狀血管，肝硬化相關增生結節動脈相等或低增強。

3.CEUS LI-RADS 分類標準［4］：①LR-1 類（100%確定為良性），表現為三期無增強的結節，或動脈相周邊不連續結節樣增強緩慢向內部分或完全填充，或三期均呈等增強的膽囊窩周圍/肝6 段門靜脈右支前方無立體感的片狀高或低回聲區；②LR-2 類（良性可能），表現為肝內＜10 mm的等增強實性結節，或任意大小等增強的非結節樣病灶，或原LR-3類結節隨訪2年及以上大小穩定不變；③LR-3 類（HCC 中度可疑），結節最大徑≥20 mm但無動脈相高增強和廓清，或＜20 mm但無動脈相高增強伴或不伴延遲/輕度廓清，或＜10 mm有動脈相高增強但無廓清；④LR-4 類（HCC 可能大），結節最大徑≥20 mm 無動脈相高增強但有延遲/輕度廓清，或≥10 mm 有動脈相高增強但無廓清，或＜10 mm 有動脈相高增強和延遲/輕度廓清；⑤LR-5 類（100%確定為HCC），診斷標準為結節最大徑≥10 mm 有動脈相高增強和延遲/輕度廓清；⑥LR-M 類（可疑或確定為惡性，但非特指HCC），表現為任意大小結節有早期/顯著廓清，或有邊緣環形高增強和廓清。其中，動脈相高增強指整體或局部高增強而非環狀或周邊不連續結節樣增強；早期廓清為發生時間＜60 s，延遲廓清為發生時間≥60 s；顯著廓清為≤120 s 內呈“黑洞”樣表現，輕度廓清為病灶增強低于肝實質但未呈“黑洞”樣表現或＞120 s呈“黑洞”樣表現。

4.分組：由 2 名 1～2 年 CEUS 工作經驗的低年資醫師（醫師A 組，根據歐洲超聲醫學與生物學聯合會［7］超聲培訓的最低要求常規超聲操作水平已達2級），以及2名10年以上CEUS工作經驗的高年資醫師（醫師B組，常規超聲操作水平已達3 級且具備10 年以上腹部CEUS 工作經驗），在僅知患者為HCC 高危人群的前提下兩組分別獨立觀察每個病灶的CEUS 資料并根據傳統方法做出HCC 與非HCC（包括良性病變及非HCC惡性腫瘤）診斷；對醫師A 組進行CEUS LI-RADS 規范化培訓后再次對每個病灶進行分類。組內需討論達到意見一致，組間不可討論。

三、統計學處理

應用SPSS 23.0統計軟件，計數資料以頻數或百分比表示，以組織病理學結果和增強CT/MRI 檢查及隨訪結果為金標準，計算醫師A 組和醫師B 組診斷HCC的準確率、敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值，組間比較行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、醫師A 組和醫師B 組采用傳統方法鑒別HCC情況

醫師 A 組準確診斷 107 個 HCC，42 個非 HCC 被誤判為HCC，包括非HCC 惡性腫瘤21 個（轉移癌7 個、ICC 6 個、CHC 和原發性神經內分泌腫瘤各3 個、肉瘤樣癌和膽管腺鱗癌各1 個）和良性病變21 個（肝硬化相關增生結節8 個、FNH 5 個、血管瘤和炎性病灶各3 個、膽管細胞不典型增生2 個），其診斷HCC 的準確率、敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值分別為70.22%、81.06%、54.84%、71.81%、67.11%；醫師B 組準確診斷 127 個 HCC，19 個非 HCC 被誤判為 HCC，包括轉移癌2 個和良性病變17 個（肝硬化相關增生結節6 個、FNH 5 個、血管瘤、炎性病灶和膽管細胞不典型增生各2 個），其診斷HCC 的準確率、敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值分別為89.33%、96.21%、79.57%、86.99%、93.67%。醫師B 組采用傳統方法診斷HCC 的效能均較醫師A 組好，差異均有統計學意義（χ2=25.47、15.04、12.90、10.35、17.51，均P＜0.05）。見表1，2。

表1 醫師A組采用傳統方法鑒別HCC情況 個

表2 醫師B組采用傳統方法鑒別HCC情況 個

二、醫師A 組采用CEUS LI-RADS 分類標準分類及診斷情況

1.醫師A 組采用CEUS LI-RADS 分類標準分類：LR-1 類病灶 14 個、LR-2 類病灶 10 個，均為良性；LR-3 類病灶36 個，包括肝硬化相關增生結節18 個、HCC 12個、血管瘤3個、FNH 2個、炎性病變1個；LR-4類病灶32 個，包括HCC 21 個、肝硬化相關增生結節6個、FNH 4 個、膽管腺鱗癌 1 個；LR-5 類病灶 104 個，包括HCC 95 個、轉移癌、炎性病變和膽管細胞不典型增生各2個、ICC、FNH和肝硬化相關增生結節各1個；LR-M類病灶29 個，包括ICC 9 個、轉移癌8個、HCC 4個、CHC和原發性神經內分泌腫瘤各3 個、肉瘤樣癌和炎性病變各1個。見圖1，2。

圖1 HCC超聲造影圖像

圖2 炎性肉芽腫超聲造影圖像

2.醫師A 組采用CEUS LI-RADS 分類標準診斷HCC 效能及比較：醫師A組以LR-3、4、5類為標準鑒別HCC與非HCC的準確率、敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值分別為78.67%、96.97%、52.69%、74.42%、92.45%，其中準確率、敏感性和陰性預測值均較傳統方法顯著提高（χ2=4.22、17.08、11.51，均P＜0.05），敏感性和陰性預測值與醫師B 組相似（χ2=0.00 和0.01，均P＞0.05）；若以LR-4、5類為標準鑒別HCC 與非HCC 的準確率、敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值分別為84.00%、87.88%、78.49%、85.29%、82.02%，其中準確率、特異性、陽性預測值、陰性預測值均較傳統方法顯著提高（χ2=12.100、11.710、7.592、4.885，均P＜0.05），準確率與醫師B 組相似（χ2=2.769，P＞0.05）；若以LR-5 類為標準鑒別HCC 與非HCC 的準確率、敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值分別為79.56%、71.97%、90.32%、91.35%、69.42%，其中準確率、特異性、陽性預測值均較傳統方法顯著提高（χ2=5.21、29.42、14.52，均P＜0.05），特異性顯著高于醫師 B 組（χ2=4.20，P＜0.05），陽性預測值略高于醫師 B 組，差異無統計學意義（χ2=1.16，P＞0.05）。見表3～5。

表3 醫師A組以LR-3、4、5類為標準鑒別HCC情況 個

表4 醫師A組以LR-4、5類為標準鑒別HCC情況 個

表5 醫師A組以LR-5類為標準鑒別HCC情況 個

討 論

CEUS在FLL的檢出、診斷和鑒別診斷中均具有良好的臨床應用價值，但低年資醫師采用傳統方法時可能在診斷思路、FLL非典型CEUS表現的識別及圖像解讀等方面不及高年資醫師，導致其對HCC 等的診斷效能往往較低。傳統方法適用于所有FLL 患者，并根據有無肝硬化背景對FLL進行定性診斷及具體病理學類型鑒別，但FLL 病理學類型繁多且部分良惡性FLL 的CEUS 表現存在交叉重疊現象，給診斷增加了難度。ACR CEUS LI-RADS v2017 的發布為超聲醫師在診斷HCC 方面提供了新的參考依據，其對HCC 高危人群進行肝臟全譜病變的描述，注重對FLL 的HCC 危險程度分類，而非關注FLL 的具體病理學類型；且由于HCC的危險程度與其大小存在密切相關：FLL＜10 mm 時惡性的幾率很小，＞20 mm 時惡性風險高達 80%［2-3，5］，因此 CEUS LI-RADS v2017 將 CEUS 表現相同的 FLL 按大小進行分類，彌補了傳統方法的不足。超聲醫師采用CEUS LI-RADS 時僅需根據CEUS 表現和大小將FLL 歸到相應的類別即可，減輕了低年資醫師在診斷思路及對FLL 非典型CEUS 表現識別方面的負擔。此外，CEUS LI-RADS v2017對動脈相高增強和廓清特征做了具體的定義，較傳統方法而言，在圖像解讀方面提供了更加明確的參考標準。本研究通過比較低年資醫師采用CEUS LI-RADS v2017 分類標準與采用傳統方法對HCC 的診斷效能，證實CEUS LI-RADS 對低年資醫師的指導價值。

本研究結果顯示，醫師A 組采用傳統方法診斷HCC 的準確率、敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值分別為70.22%、81.06%、54.84%、71.81%、67.11%，均低于醫師B 組（89.33%、96.21%、79.57%、86.99%、93.67%，均P＜0.05）。與Zhou 等［8］比較6 名不同CEUS工作經驗（1～9年）的超聲醫師診斷HCC效能的研究結果相似。本研究醫師A 組采用傳統方法準確診斷的107 個HCC，經CEUS LI-RADS v2017 分類標準顯示歸為LR-4類8個、LR-5類95個、LR-M類4個；若以LR-5類作為HCC 診斷標準，則特異性和陽性預測值分別為90.32%和91.35%，與一項大型Meta分析研究［9］結果相似；其中，特異性高于醫師A、B 組采用傳統方法所得診斷結果（均P＜0.05），陽性預測值顯著高于醫師A 組（P＜0.05）、略高于醫師B 組（P＞0.05）采用傳統方法診斷結果。分析原因可能為：LR-5類的診斷標準包括同時存在動脈相高增強和延遲/輕度廓清，此為HCC 典型CEUS 表現，而將常見非HCC 惡性腫瘤及良性病變排除在外。

對于體積較小或分化較好的HCC，可呈動脈相高增強、延遲相等增強或動脈相等增強、延遲相輕度廓清的不典型CEUS 表現。本研究醫師A 組采用傳統診斷方法未能準確判斷的25個表現不典型的HCC，歸為LR-3類12個、LR-4類13個，這是由于CEUS LI-RADS v2017 分類標準中 LR-3、4 類幾乎囊括了 HCC 的所有不典型 CEUS 表現。研究［10］發現，LR-3、4 類 HCC 預后并未必優于LR-5 類HCC，故有必要將LR-3、4、5 類聯合用于HCC的診斷。本研究醫師A組以LR-3、4、5類為標準診斷的假陰性病例較少，僅4個HCC 因早期/顯著廓清而歸為LR-M 類，敏感性達96.97%，顯著高于醫師A組采用傳統方法診斷結果（P＜0.05）。與韓浩等［11］研究結果相似。由此可見，聯合LR-3、4、5 類診斷HCC 可能更符合東亞地區對于診斷HCC 高敏感性的臨床實踐需求［12］。

本研究的局限性：①為單中心回顧性研究；②僅2 名低年資醫師和2 名高年資醫師對圖像進行解讀，鑒于不同個體對CEUS 圖像觀察的差異性及對CEUS LI-RADS 的理解和掌握有所不同，可能無法全面反映LI-RADS 對低年資醫師的指導作用，有待今后行多中心大樣本的前瞻性研究驗證。

綜上所述，CEUS LI-RADS 分類標準對提高低年資醫師預測肝癌高危人群中HCC 的效能有較好的指導作用。