益腎養膜湯聯合丹參宮腔灌注治療中重度宮腔粘連術后臨床研究*

王英 潘麗貞 吳聚文

(福建中醫藥大學附屬南平人民醫院婦產科，福建 南平 353000)

宮腔粘連(intrauterine adhesions，IUA)主要是指由于損傷或感染，導致子宮內膜基底層損傷出現月經減少、閉經、不孕、流產、胚胎停育等，嚴重影響女性的生理健康及生殖功能。宮腔鏡是首選的診斷方法，宮腔粘連分離術(TCRA)是目前標準的術式[1]。IUA專家共識[2]主張TCRA術后使用宮內節育器(IUD)、宮腔支撐球囊、生物膠類材料防治再粘連，雌激素、羊膜、干細胞等促進內膜再生修復的綜合療法，但針對重度IUA尚無有效的防治方法。本研究旨在探究中重度IUA患者TCRA術后采用益腎養膜湯聯合丹參宮腔灌注的綜合療法防治再次粘連的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1研究對象 選擇2018年1月1日—12月31日本院行TCRA并診斷為中重度IUA的患者70例，按照數字表法隨機分為治療組和對照組各35例。治療組：平均年齡(33.06±5.07)歲，中度粘連23例，重度12例，主訴閉經2例，經量明顯減少31例，繼發不孕6例；對照組：平均年齡(32.00±6.71)歲，中度粘連22例，重度13例，主訴閉經1例，經量明顯減少30例，繼發不孕7例；兩組一般情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究已經本院醫學倫理委員會審批通過。

1.2宮腔粘連宮腔鏡診斷標準[3]輕度：累及宮腔<1/4，粘連菲薄或纖細，輸卵管開口和宮腔上端病變很輕或清晰可見；中度：累及宮腔1/4～3/4，僅粘連形成，無宮壁粘著，輸卵管開口和宮腔上端部分閉鎖；重度：累及宮腔>3/4，宮壁粘著或粘連帶肥厚，輸卵管開口和宮腔上端閉鎖。

1.3納入標準 符合宮腔鏡檢查中重度IUA標準；符合中醫腎虛血瘀型辨證分型標準[4]:主癥：經量減少，或點滴即凈，或月經停閉，色紫暗，夾有血塊，兩天即凈。次癥：經行小腹脹痛，腰膝酸軟，頭暈耳鳴，失眠健忘，或有經前乳脹，神疲乏力，面色不華。舌脈：舌暗淡或淡紅，或有瘀點、瘀斑，脈弦細或沉。具備以上主癥及次癥2項；20～40歲有生育要求；性激素檢查正常；同意治療并簽署知情同意書。

1.4排除標準 下生殖道及盆腔炎癥；生殖器官惡性腫瘤；子宮內膜結核；子宮畸形；對丹參注射液過敏；近3月內用過性激素。

1.5手術方法 手術時機在月經干凈后3～7 d，閉經者確診后，術前8～10 h陰道放置米索前列醇400 μg。采用HEOS宮腔鏡系統(法國高美格公司)，在氣管內插管或靜脈麻醉下行宮腔粘連機械分離術，恢復宮腔正常形態，暴露雙側輸卵管開口。13例患者合并不孕聯合腹腔鏡手術，8例患者在超聲監視下完成，其余49例在宮腔鏡下單獨完成。

1.6分組治療 對照組：TCRA術后采用一次性通液管宮腔內緩慢注入透明質酸納凝膠(國械注冊20153640101)5 mL后再放置球囊子宮支架(美國庫克公司生產)，并向球囊注射生理鹽水5 mL。常規口服甲硝唑維B6片20 mg，Bid，陰道擦洗qd，7 d后拔除球囊支架。術后第二天開始口服芬嗎通2 mg qd po(雅培貿易上海有限公司，進口藥品注冊標準：JX20130310，進口藥品注冊證號：H20110208)連續使用28 d。月經來潮第1天繼續開始下一周期用藥，共3個周期。

治療組：TCRA術后采用一次性通液管往宮腔緩慢注入5 mL注射用丹參(哈藥集團中藥二廠[批準文號]國藥準字Z10970093，產品批號：2103717)保留15 min再拔除，放置球囊子宮支架，口服芬嗎通(同對照組)。術后第7 d后拔除球囊子宮支架，陰道血止后每隔3 d丹參宮腔灌注1次，每個周期3次。第2個周期于經凈后3 d開始，共3個周期。宮腔灌注前需排除生殖道炎癥及出血。同時口服益腎養膜湯(經驗方)：菟絲子20 g，肉蓯蓉15 g，覆盆子15 g，桑椹子10 g，枸杞子10 g，熟地黃10 g，當歸10 g，阿膠10 g，牡丹皮10 g，(炒)白術10 g，牛膝6 g，日1劑，每日2次，水煎服，TCRA術后陰道血止或經凈后3 d開始，10 d一個療程，共3個周期。

1.7隨訪 記錄兩組患者觀察期間有無不良反應，治療3個月經周期后,了解月經期情況，經凈后3～7 d復查宮腔鏡評價宮腔恢復情況；隨訪觀察后6個月月經及妊娠情況。

1.8療效判定

1.8.1月經恢復療效評定標準[5]治愈：月經恢復正常，經量正常。好轉：月經恢復正常但經量較少。無效：月經與術前相比無明顯改善?？傆行蕿橹斡?好轉率。

1.8.2臨床療效評定標準 參照《婦科內鏡學》[6]和《中醫病癥診斷療效標準》[7]標準：痊愈：月經恢復，由無到有，由少到正常；宮腔鏡下宮腔形態正常，內膜表面光滑，未見粘連，雙側宮角及輸卵管開口清晰可見。有效：月經量增多，但經量仍較正常少；宮腔鏡下見宮腔形態基本正常，粘連程度及范圍較術前明顯減輕，但仍可見部分粘連。無效：月經未恢復，月經量無改善，宮腔鏡下見粘連復發與分離前比較無變化?？傆行?痊愈率+有效率。

1.9統計學方法 建立數據庫，使用SPSS 21.0進行統計分析；計數資料采用卡方檢驗χ2；等級資料用秩和檢驗，假設檢驗均采用雙側檢驗，檢驗標準取α=0.05，判定P<0.05為差異有統計學意義，P≥0.05為差異無統計學意義。

2 結果

2.1治療3個月后宮腔情況 兩組治療3個月后，治療組宮腔再粘連率45.71%(16/35)，對照組再粘連率77.41%(27/35)，比較差異有統計學意義(χ2=8.106，P=0.044)(詳見表1)。

表1 兩組治療3個月后復查宮腔鏡情況[(n)%]

2.2治療3個月后臨床療效 治療組總有效率82.86%(29/35)，對照組77.14%(27/35)，比較差異有統計學意義(雙側近似P=0.025)，詳見表2。

表2 兩組治療3個月后臨床療效[(n)%]

2.3治療后半年月經及妊娠情況 治療后半年，隨訪率100%。治療組月經恢復總有效率88.57%(31/35)，對照組68.57%(24/35)比較差異有統計學意義(雙側近似P=0.039)。治療組妊娠率45.71%(16/35)，其中孕早期流產2例；對照組妊娠率37.14%(13/35)，其中孕早期流產1例；兩組妊娠率比較，差異無統計學意義(雙側確切概率P=0.628)。(詳見表3)

表3 兩組觀察后月經情況[(n)%]

2.4治療期間不良反應 兩組均未發現球囊脫落、發熱及藥物過敏現象；治療組陰道分泌異常2例，對照組1例，經過處理后治愈并完成研究方案。

3 討論

3.1宮腔粘連的治療困惑 IUA的病因復雜，主要有臨床病因即宮腔內操作、組織學病因及分子學病因[8]等。宮腔鏡手術是IUA診治的金標準，文獻報道TCRA術后復發率為3.1%～23.5%，重度IUA復發率約20.0%～62.5%[9]。有研究發現[10-11]，宮腔粘連TCRA術后臨床效果與手術時間、宮腔粘連性質、病程長短、術前宮腔操作次數、人工流產次數相關。張露雙等[12]報道，中、重度IUA采用宮腔鏡下機械分離術在改善月經方面明顯優于采用能源介入手術。宮腔粘連術后如何預防再粘連和促進子宮內膜修復是目前治療的兩大難點、熱點問題。術后采用宮內留置Foley球囊/cook球囊子宮支架+IUD+雌激素+防粘連膜的綜合療法是目前防治重度IUA術后再次粘連的推薦方案[13-14]。專家共識[2]指出球囊子宮支架聯合IUD，通過屏障效應可以阻隔創面之間的相互貼附，可預防術后再粘連的形成，但均難以完全阻隔創面，可能存在內膜缺血壞死、異常出血、感染、節育環嵌頓及子宮穿孔等風險。雌激素作為促進子宮內膜再生修復的主要方法，但療效取決于是否存在足夠的殘留內膜。許多學者仍致力于尋求中重度IUA術后防治再次粘連的有效手段。

3.2丹參注射液宮腔灌注的可行性 生物膠類材料包括透明質酸鈉、聚乳酸凝膠等，也常常應用于防治IUA術后再粘連。有報道[15]，透明質酸類凝膠可以促進子宮腔前后壁分離從而發揮生物屏障作用，抑制炎癥細胞的活化和聚集、減少成纖維細胞的形成，從而減少子宮內膜瘢痕粘連帶的形成。但其對妊娠率的影響尚不清楚，各種材料的運用均處在研究階段[2]。注射用丹參作為一種中藥制劑，具有祛瘀生新的作用，廣泛應用于臨床各科，通過宮腔灌注可以使宮腔內保持比較高的藥物濃度,改善局部的血液循環,抗菌消炎,促進粘連松解和吸收,通過加壓推注的鈍性分離作用，成為防治IUA術后再粘連的一種有效方法[4]。有報道[16],IUA術后應用丹參注射液宮腔灌注可以抑制子宮內膜纖維蛋白凝集，促進局部纖維蛋白溶解與吸收，減少細胞外基質生成，改善宮腔局部組織缺血，促進胚胎著床等作用，可預防IUA發生。本品與其他材料比較，來源廣泛，價格低廉，毒副作用小。

3.3中醫對宮腔粘連的認識 宮腔粘連屬中醫學“月經過少”“閉經”“不孕”“滑胎”等范疇?！端貑枴た姶陶摗吩唬骸叭擞袎檳?，惡血留內?！薄吨T病源候論》曰：“墮胎損經脈”本病多為刀刃所傷，或反復流產致腎精耗損，沖任血?？仗?，腎虛日久，氣血運行不暢，瘀血阻絡；或不慎感染邪毒，瘀毒凝結，腎精虧虛，損傷沖任、胞宮、胞絡、胞脈致經少、閉經、不孕諸癥。本病的基本病機以腎精虧虛為本，瘀血內阻為標，虛實夾雜，治以益腎養血、活血調經。本研究益腎養膜湯方中重用菟絲子溫腎填精，溫而不燥，補而不峻；覆盆子、肉蓯蓉補腎益精，三者為君。桑椹子、枸杞子補腎滋陰養血為臣。熟地黃、阿膠、當歸補血養膜，活血調經；牡丹皮涼血活血調經，亦可制益腎養血之品的溫燥；炒白術健脾益氣，后天養先天，共為佐藥；牛膝補腎活血，引藥下行為使。諸藥合用，使腎精充盛，血海得充，血行通暢，沖任調和，滋養胞宮，使膜養經調乃孕。

3.4研究結果分析 該研究針對中重度IUA患者TCRA術后采用中西醫綜合療法，分別于月經周期的第10、13、16天，即子宮內膜增生期及分泌早期丹參注射液宮腔灌注，口服益腎養膜湯，益腎養血、活血調經，可改善宮腔局部循環，增強內膜組織營養，促進受損內膜的再生修復；同時宮腔灌注間斷加壓可鈍性分離殘存的微小粘連，使藥物與宮腔創面緊密結合，提高了藥物的生物利用度，從而達到防治再粘連，修復子宮內膜，恢復月經和生育功能的目的。觀察3個月后宮腔再粘連率45.71%、臨床總有效率82.86%，隨訪半年月經恢復總有效率88.57%，明顯優于對照組，與戴小萍[16]報道的臨床療效相當。該研究隨訪半年治療組臨床妊娠率45.71%，同類研究[17-18]隨訪12個月臨床妊娠率69.57%。分析原因[17-18]，中醫補腎活血法聯合宮腔灌注能有效降低宮腔粘連患者Smad信號通路中的Smad2及Smad3的表達水平，削弱細胞外基質沉積；改善重度IUA的血流灌注，修復組織；改善子宮內膜容受性，提高妊娠率。

該研究尚未發現嚴重不良反應，基于目前病例少、隨訪時間較短，妊娠結局、不良反應等有待進一步觀察。