類風濕關節炎相關間質性肺病的研究進展

李婷 蔣總 唐芳 馬武開 蘭維婭 金澤旭 彭金龍 高月 秦瑤 江瑤 陸婷

【摘 要】 類風濕關節炎常合并關節外表現，間質性肺病則是類風濕關節炎最常受累的表現和最常見的死亡原因之一，嚴重影響類風濕關節炎患者的預后，早期的診斷和治療對類風濕關節炎患者的預后十分重要。近年來，類風濕關節炎相關間質性肺病的檢查技術和治療手段得到了很大的發展，總結類風濕關節炎相關間質性肺病的危險因素、相關檢查和臨床治療，以期為臨床提供參考。

【關鍵詞】 類風濕關節炎;間質性肺病;生物制劑;研究進展;綜述

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是由細胞因子參與介導的慢性炎癥性疾病，病變常累及眼、心臟、肺等多個器官，而間質性肺?。↖LD）是肺部最具破壞性的并發癥，RA患者出現的ILD被稱為RA-ILD。ILD診斷的平均年齡為67.4歲，RA-ILD的中位時間為4.9年[1]，患病率為2.5%[2]?，F將RA-ILD研究進展綜述如下。

1 RA-ILD概述

RA-ILD起病隱匿，除自身關節表現外，早期肺部癥狀不明顯，僅表現為乏力、咳嗽，容易被患者忽視，隨著病情的進展，逐漸出現氣促、勞力性呼吸困難、胸悶、限制性通氣障礙、彌散功能降低和低氧血癥，嚴重時影響日?；顒?，需要吸氧維持正常呼吸，晚期可出現肺纖維化以及呼吸衰竭，預后不良，最終可能導致死亡。ILD存在于多種結締組織病，RA-ILD的病理類型中，以普通間質性肺炎（UIP）和非特異性間質性肺炎（NSIP）最為常見[3]，其中，UIP在RA患者中尤其普遍，UIP的平均生存率約為55.2%，NSIP為65.0%[1]。

2 RA-ILD危險因素

臨床上RA-ILD具有高病死率的特點[4]，應該及早發現并對患者進行相關檢查，以便早期確診及治療。目前已有研究表明，RA-ILD危險因素可能與男性、吸煙、抗瓜氨酸化蛋白抗體（ACPA）、改善病情抗風濕藥（DMARDs）、黏蛋白5B（MUC5B）等有關[5-6]，這可能有助于早期識別有風險的患者。GAO等[7]對20年內RA-ILD患者死亡率和潛在死亡原因的變化進行了研究，結果顯示，RA-ILD的死亡率雖然呈下降趨勢，但是這種趨勢并不影響ILD降低RA的存活率，且男性患者的患病率較女性高，這可能與男性抽煙人數多相關[8]。KHAN等[9]發現，高滴度抗環瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）與嚴重的肺中疾病相關;另一項研究也發現，年齡大和抗CCP抗體陽性為RA-ILD的危險因素[10]。在一項研究中，13例服用甲氨蝶呤（MTX）的患者，因被懷疑藥物性肺炎而停用MTX，其中有2例被認為有ILD的惡化，4例被懷疑有肺部疾病[11]。MUC5B中的啟動子變異體rs35705950是已知的RA-ILD最強的遺傳風險因素，單純的RA不會受到MUC5B的影響，MUC5B變異體的攜帶者狀態是RA-ILD預后降低和病情加重的指標[12]。

3 RA-ILD相關檢查

3.1 影像學 常用來輔助診斷RA-ILD的影像學檢查有X線、高分辨CT（HRCT）。HRCT是一種無創簡便的檢查方法，分辨率較高，敏感性強，掃描層面影像不重疊，被推薦為RA-ILD的首選檢查[13];ILD在HCRT上的特征性表現有磨玻璃影、網格狀影、蜂窩樣改變、支氣管擴張及結節影，其中，網格狀影伴或不伴蜂窩樣囊腔為UIP患者HRCT表現，磨玻璃影伴有輕度牽拉性支氣管擴張為NISP患者HRCT表現，其余表現比較少見[3]。

3.2 血清學 類風濕因子（RF）是一種針對人免疫球蛋白G（IgG）的Fc部分的自身抗體，成為第1個在RA中被描述的自身抗體;ACPA是一類針對含有瓜氨酸化表位自身抗原的抗體系統，其中抗CCP抗體敏感性和特異性均很高;ACPA與RF較高滴度（為正常值上限的3倍）對RA具有特異性的診斷價值[14]，ACPA高滴度提示與RA肺部受累有關[15]。涎液化糖鏈抗原-6（KL-6）是表達于肺泡和細支氣管上皮細胞表面的一種黏蛋白樣高分子量糖蛋白，它可反映肺泡損傷、Ⅱ型肺泡細胞再生和多種ILD的活動度。AVOUAC等[16]通過檢測血清KL-6水平發現，與未進展的ILD患者相比，在經歷ILD進展的患者中，KL-6基線水平顯著升高。TANAKA等[17]研究表明，KL-6水平可以作為RA-ILD急性加重的預測指標?？扇苄约毎じ椒肿?1（sICAM-1）在肺血管內皮細胞的表達有助于炎性細胞與血管內皮的黏附，介導其跨內皮轉移并滲出至肺組織，而肺泡上皮高表達sICAM-1有助于在肺泡腔內富集活化的T細胞及多核白細胞，激發肺泡炎性病變過程，并參與肺間質纖維化病變過程。謝立虎等[18]研究發現，肺部進展期RA-ILD患者的血清sICAM-1水平高于穩定期患者，同時發現，血清sICAM-1水平與患者用力肺活量、肺部一氧化碳擴散能力呈負相關，與其他肺功能指標無明顯相關性。KL-6和sICAM-1都可以作為ILD進展期的預測指標，這有助于臨床上早發現、早治療，從而改善患者的病情。

4 RA-ILD治療

4.1 免疫抑制劑治療 MTX是臨床推薦治療RA最常用的一線藥物，可防止關節破壞。ROJAS-SERRANO等[19]通過回顧分析發現，與MTX治療相比，未接受MTX治療的患者有更嚴重的肺部疾病，且老年患者和肺部疾病更嚴重的患者預后更差。其他學者研究也發現了接受MTX治療的RA-ILD患者比未接受MTX治療的患者有更好的生存率[20]，但是MTX有潛在的肺毒性，可以結合患者的臨床表現選擇性地作為RA-ILD的治療用藥。陳良敏等[21]將依那西普作為對照組，環磷酰胺與依那西普作為觀察組治療RA-ILD，結果發現，治療后2組患者的檢測指標[DAS28評分、紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）、RF和腫瘤壞死因子（TNF）]顯著低于同組治療前（P < 0.05），對RA-ILD患者的臨床癥狀、體征、生命質量和肺功能均有明顯的好轉，且不良反應也較小;YAMAKAWA等[22]發現，誘導ILD發病的最主要風險是長期口服來氟米特，目前關于來氟米特治療RA-ILD的研究很少，它是否會加重ILD的發生，尚未清楚。

4.2 生物制劑治療 阿巴西普（ABT）是一種通過阻斷共刺激信號抑制T細胞的生物制劑，近年來被廣泛使用。FERN?NDEZ-D?AZ等[23]研究RA-ILD患者使用ABT的治療情況，對263例患者靜脈注射或皮下注射ABT，隨訪12個月后，患者的呼吸困難、用力肺活量、肺一氧化碳彌散量、胸部HRCT得到顯著改善，DAS28-ESR從4.5顯著降至3.1。另一項研究也表明，ABT在未來可以作為治療RA-ILD的有效藥物[24]，ABT還可以與DMARDs聯合治療，當ABT聯合MTX治療出現不耐受或者不良反應時，可以使用ABT聯合他克莫司（TAC）治療RA-ILD。一項研究表明，RA老年患者更傾向于接受ABT聯合TAC或柳氮磺砒啶，而不是MTX，原因是老年患者腎臟及相關器官功能降低所致[25]。

當MTX和環磷酰胺治療RA-ILD不能改善肺部呼吸功能時，改用利妥昔單抗替代治療，可以改善肺部呼吸功能[26]，從確診RA-ILD到使用利妥昔單抗治療1～2年后，患者的肺功能有了大幅度的提高，DAS28-ESR也有了大幅度的降低，當其他藥物治療RA-ILD療效不理想時，利妥昔單抗可以成為一種不錯的選擇，具有一定的治療價值[27]，但是，RA患者使用利妥昔單抗時會使血清中的免疫球蛋白（IgG抗體）水平降低，導致低丙球蛋白血癥，因此，在治療RA的同時要兼顧低丙球蛋白血癥的發生，或停用利妥昔單抗[28]。

目前臨床上治療RA最常使用的TNF-α拮抗劑包括依那西普、英夫利西單抗以及阿達木單抗。但TNF-α拮抗劑治療RA-ILD的報道很少，一項回顧性研究確定了TNF-α治療對RA-ILD患者死亡率的影響，24例研究對象中，有23例（96%）患者在研究以前就存在ILD，其中有6例（26%）死亡，并且在開始抗TNF治療的幾個月內，大多數死亡患者的年齡≥70歲[29]，所以對于有ILD癥狀的老年RA患者，應謹慎考慮、合理用藥才會防止肺部并發癥的發生，或者考慮使用其他的治療方案。

JAK抑制劑包括巴瑞替尼（Baricitinib）和托法替布（Tofacitinib），兩者都是可以口服的小分子生物制劑。巴瑞替尼是一種選擇性JAK1和JAK2抑制劑，對TYK2的活性中等，對JAK3的活性明顯較低;托法替布是一種有效的JAK1和JAK3抑制劑，但對JAK2和TYK2的活性較低[30]。托法替布可以促進骨髓間充質干細胞的擴增，并遷移到發炎的肺部，擴增的骨髓間充質干細胞抑制Th17細胞，進而抑制ILD的發展[31]，它的半衰期約為3 h，通過肝臟代謝（70%）和腎臟排泄（30%）從血清中清除[32]，因此，肝腎功能不好的患者，需謹慎用藥，定期復查肝腎功能。巴瑞替尼是一種安全的免疫調節劑，使用巴瑞替尼治療6個月后，患者的一秒用力呼氣容積從85%提高到102%，肺部一氧化碳擴散能力從70.9%提高到85.0%，肺功能得到改善，KL-6、CRP、ESR顯著降低，這說明巴瑞替尼可以降低RA患者肺纖維化和炎癥的生物標記物的濃度，包括有肺間質受累的亞組、初始治療無效的患者，可以考慮用巴瑞替尼代替治療[33]，且在巴瑞替尼治療期間，可以減少ILD的發生率[34]。

生物制劑廣泛應用于多種風濕病，然而，生物制劑的使用就像一把雙刃劍，在進行自身免疫性疾病治療的同時，還會誘發其他不良反應，如感染、腫瘤、胃腸道、皮疹、頭痛、發熱、惡心，對于JAK抑制劑、TNF-α拮抗劑誘發的感染和腫瘤應該引起高度重視，對此類患者使用生物制劑前應評估相關風險因素并進行結核篩查，如使用生物制劑后出現結核情況，應立即停用。

4.3 激素治療 在臨床治療中，糖皮質激素多為首選藥物，但單一用藥很難選到理想效果，黃嘉明等[35]應用雷公藤多苷聯合糖皮質激素治療RA-ILD，治療后觀察組咳嗽、呼吸困難積分、用力肺活量、一秒用力呼氣容積及治療效果優于采用糖皮質激素治療的對照組，差異有統計學意義（P < 0.05），說明雷公藤多苷聯合糖皮質激素治療能取得更好的臨床療效，更利于咳嗽、呼吸困難等RA-ILD常見癥狀的恢復。另一位學者也指出甲潑尼龍聯合雷公藤多苷可以改善患者的肺功能[36]，醋酸潑尼松聯合活血通絡湯治療對患者的肺功能和臨床癥狀有顯著的改善，活血通絡湯中的丹參、蜈蚣對降低肺纖維化、防止血栓具有一定的作用[37]。使用糖皮質激素應注意補充鈣劑和維生素D以防骨質疏松，警惕感染、高血壓、血糖增高等不良反應。

4.4 中醫藥治療 本病屬中醫學“肺痹”范疇[38]。以“宣肺通絡”為治療原則，兼補肺益腎、散寒宣痹、清熱化痰、活血化瘀等[39]。通痹顆粒聯合環磷酰胺以及甲潑尼龍治療RA-ILD能明顯改善患者的肺功能，下調轉化生長因子-β1（TGF-β1）、KL-6纖維調節因子水平，提高患者的生存質量[40]。在免疫抑制劑和激素治療的基礎上，加用益氣養陰湯能降低HCRT評分，改善患者的肺功能。王超群等[41]應用經驗方補肺化纖湯聯合吡非尼酮治療RA-ILD的效果比單用西藥或中藥效果好，由此可以看出，中藥抗纖維化具有一定的研究價值。

4.5 抗肺纖維化治療 免疫調節聯合抗肺纖維化藥物治療RA-ILD是一種潛在策略，目前抗纖維化的藥物很少，常用的抗纖維化藥物有尼達尼布、吡非尼酮（PFD）和N-乙酰半胱氨酸（NAC）。尼達尼布是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，具有抗纖維化作用[42]，能夠延緩纖維化的發生和發展;一項研究結果顯示，接受尼達尼布治療的患者肺功能年下降率明顯低于接受安慰劑治療的患者，使用此藥物的大多數患者會出現腹瀉、肝藥酶升高，其中腹瀉為最常見的不良反應[43]，且中度或重度肝損傷患者禁用此藥[44];吡非尼酮具有抗炎、抗纖維化和抗氧化的特性，能夠延緩肺功能的降低，延長患者的生存期，胃腸道疾病是吡非尼酮治療中出現的主要不良事件[45]，PFD還可以通過調節Wnt/GSK-3β/β-catenin和TGF-β1/Smad2/3信號通路減輕肺纖維化的發展[46]，NAC是一種具有抗氧化作用的黏液溶解藥物，具有黏液溶解、抗炎和抗氧化的特性[47]，NAC在石英誘導的肺纖維化中發揮肺保護作用，在未來可能會成為治療矽肺的藥物之一[48]，吡非尼酮聯合N-乙酰半胱氨酸治療特發性肺纖維化比單藥更有效，兩者聯合延緩疾病發展進程，減少不良反應的發生[49]?；颊呤褂每估w維化藥物時，定期回訪，并讓患者定期復查胸部HRCT，記錄治療效果，積累更多臨床經驗。

5 小 結

RA-ILD的病情比較復雜，發病機制尚不明確，臨床用藥應該多方面考慮藥物本身是否會加重病情的發展，結合患者的臨床癥狀、相關檢查以及危險因素合理用藥，吸煙會加重病情的發展及死亡率[8];同時也建議患者加強鍛煉、減少吸煙或直接戒煙、鍛煉肺功能，保護關節，避免過度勞累。希望在將來可以研究出更多治療RA-ILD的新藥物，為更多的患者提供福利。

參考文獻

[1] ZAMORA-LEGOFF JA，KRAUSE ML，CROWSON CS，et al.Patterns of interstitial lung disease and mortality in rheumatoid arthritis[J].Matology（Oxford，England），2017，56（3）：344-350.

[2] FAZELI MS，KHAYCHUK V，WITTSTOCK K，et al.

Rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease：epidemiology，risk/prognostic factors，and treatment landscape[J].Clin Exp Rheumatol，2021，39（5）：1108-1118.

[3] 許云云，何宏軍，王玲，等.類風濕關節炎合并肺間質病變相關因素臨床分析[J].風濕病與關節炎，2017，6（2）：33-35.

[4] IZUKA S，YAMASHITA H，IBA A，et al.Acute exacerbation of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease：clinical features and prognosis[J].Rheumatology（Oxford），2021，60（5）：2348-2354.

[5] 周寒松，沈杰.類風濕關節炎相關肺間質病變預測因素的研究近況[J].風濕病與關節炎，2018，7（10）：71-74.

[6] 王超，雷潔，邱曉暉，等.類風濕關節炎相關間質性肺疾病的危險因素分析[J].放射學實踐，2021，36（7）：868-872.

[7] GAO J，XIN L，GUO Q，et al.Twenty-year changes in mortality rates and underlying causes of death in patients with rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease[J].Scand J Rheumatol，2021，50（5）：360-364.

[8] SPARKS JA，KARLSON EW.The roles of cigarette smoking and the lung in the transitions between phases of preclinical rheumatoid arthritis[J].Curr Rheumatol Rep，2016，18（3）：15.

[9] KHAN T，JOSE RJ，RENZONI EA，et al.A closer look at the role of anti-CCP antibodies in the pathogenesis of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease and bronchiectasis[J].Rheumatol Ther，2021，8（4）：1463-1475.

[10] 楊金良，鄭學軍，羅寰，等.類風濕性關節炎合并肺間質病變相關因素分析[J].中國煤炭工業醫學雜志，2016，19（9）：1297-1300.

[11] NIKIPHOROU E，NEGOESCU A，FITZPATRICK JD，et al.

Indispensable or intolerable？Methotrexate in patients with rheumatoid and psoriatic arthritis：a retrospective review of discontinuation rates from a large UK?cohort[J].Clin Rheumatol，2014，33（5）：609-614.

[12] JUGE PA，LEE JS，EBSTEIN E，et al.MUC5B promoter variant and rheumatoid arthritis with interstitial lung disease[J].N Engl J Med，2018，379（23）：2209-2219.

[13] 余世勇，李新偉，彭燕.HRCT在間質性肺疾病診斷中的應用價值[J].中華肺部疾病雜志（電子版），2018，11（3）：341-343.

[14] KADURA S，RAGHU G.Rheumatoid arthritis-interstitial lung disease：manifestations and current concepts in pathogenesis and management[J].Eur Respir Rev，2021，30（1）：1-18.

[15] 呂程娜，唐攀，郭倫，等.血清標記物在類風濕關節炎相關間質性肺疾病中的作用[J].生命的化學，2021，41（1）：41-48.

[16] AVOUAC J，CAUVET A，STEELANDT A，et al.Improving risk-stratification of rheumatoid arthritis patients for interstitial lung disease[J].PLoS One，2020，15（5）：e0232978.

[17] TANAKA N，NISHIMURA K，WAKI D，et al.Annual variation rate of KL-6 for predicting acute exacerbation in patients with rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease[J].Mod rheumatol，2021，31（6）：1100-1106.

[18] 謝立虎，歐大明，王衛忠，等.類風濕性關節炎相關間質性肺疾病患者血清sICAM-1變化特征及臨床意義研究[J].現代醫藥衛生，2019，35（20）：3117-3119.

[19] ROJAS-SERRANO J，HERRERA-BRINGAS D，P?REZ-ROM?N DI，et al.Rheumatoid arthritis-related interstitial lung disease（RA-ILD）：methotrexate and the severity of lung disease are associated to prognosis[J].Clin Rheumatol，2017，36（7）：1493-1500.

[20] JUGE PA，LEE JS，LAU J，et al.Methotrexate and rheumatoid arthritis associated interstitial lung disease[J].Eur Respir J，2020，57（2）：1-16.

[21] 陳良敏，江詠，邢麗娟，等.依那西普聯合環磷酰胺對類風濕性關節炎合并間質性肺炎患者相關指標的影響[J].中國藥房，2018，29（2）：236-240.

[22] YAMAKAWA H，OGURA T，KAMEDA H，et al.Decision-making strategy for the treatment of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease（RA-ILD）[J].J Clin Med，2021，10（17）：3806.

[23] FERN?NDEZ-D?AZ C，CASTA?EDA S，P?REZ-ALBADALEJO L，et al.Abatacept in interstitial lung disease associated with rheumatoid arthritis：national multicenter study of 263 patients[J].Rheumatology（Oxford），2020，59（12）：3906-3916.

[24] PICCHIANTI DIAMANTI A，MARKOVIC M，ARGENTO G，et al.Therapeutic management of patients with rheumatoid arthritis and associated interstitial lung disease：case report and literature review[J]. Ther Adv Respir Dis，2017，11（1）：64-72.

[25] SATO S，MATSUMOTO H，TEMMOKU J，et al.Sustained long-term retention rates of abatacept in combination with conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs in elderly patients with rheumatoid arthritis[J].Medicina，2021，57（9）：914.

[26] HARTUNG W，MAIER J，PFEIFER M，et al.Effective treatment of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease by B-cell targeted therapy with ritux-imab[J].Case Reports Immunol，2012，20（12）：1-3.

[27] 葉路敏，趙美芳，應婉倩.利妥昔單抗搶救治療在進行性類風濕關節炎相關性間質性肺疾病患者中的應用價值[J].廣東醫學，2021，42（7）：854-857.

[28] TAVAKOLPOUR S，ALESAEIDI S，DARVISHI M，et al.A comprehensive review of rituximab therapy in rheumatoid arthritis patients[J].Clin Rheumatol，2019，38（11）：2977-2994.

[29] KOO BS，HONG S，KIM YJ，et al.Mortality in patients with rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease treated with an anti-tumor necrosis factor?agent[J].Korean J Intern Med，2015，30（1）：104-109.

[30] MCINNES IB，BYERS NL，HIGGS RE，et al.Comparison of baricitinib， upadacitinib， and tofacitinib mediated regulation of cytokine signaling in human leukocyte subpopulations[J].Arthritis Res Ther，2019，21（1）：183.

[31] SENDO S，SAEGUSA J，YAMADA H，et al.Tofacitinib facilitates the expansion of myeloid-derived suppressor cells and ameliorates interstitial lung disease in SKG mice[J].Arthritis Res Ther，2019，21（1）：184.

[32] YAMAOKA K.Tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis：an update[J].Expert Rev Clin Immunol，2019，15（6）：577-588.

[33] D'ALESSANDRO M，PERILLO F，REFINI R M，et al.Efficacy of baricitinib in treating rheumatoid arthritis：modulatory effects on fibrotic and inflammatory biomarkers in a real-life setting[J].Int Immunopharmacol，2020，86（6）：106748.

[34] SALVARANI C，SEBASTIANI M，DIEUDE P，et al.Baricitinib and the risk of incident interstitial lung disease：a descriptive clinical case report from clinical?trials[J].Rheumatol Ther，2021，8（3）：1435-1441.

[35] 黃嘉明，蔡小燕.雷公藤多苷聯合糖皮質激素治療類風濕關節炎肺間質病變的臨床療效觀察[J].醫學食療與健康，2021，19（14）：61-62.

[36] 陳紅，王小超，陶麗菊，等.雷公藤多苷聯合潑尼松治療類風濕關節炎肺間質病變的臨床療效[J].世界中醫藥，2020，15（4）：586-589，594.

[37] 徐冬，王傳德，呂曉偉.強的松聯合活血通絡湯對類風濕性關節炎合并肺間質纖維化患者的療效[J].寧夏醫科大學學報，2021，43（10）：1061-1064.

[38] 章懿婷.何煥榮教授治療類風濕關節炎相關間質性肺病的經驗[J].風濕病與關節炎，2020，9（7）：36-37，48.

[39] 李滿意，劉紅艷，陳傳榜，等.肺痹的證治[J].風濕病與關節炎，2021，10（1）：54-57.

[40] 柳玉佳，廖亮英，吳伊瑩，等.通痹顆粒治療類風濕關節炎相關肺間質病變的療效及對TGF-β1、KL-6的影響[J].吉林中醫藥，2020，40（12）：1609-1613.

[41] 王超群，金朝暉.補肺化纖湯聯合吡非尼酮治療類風濕關節炎相關肺間質病變30例[J].湖南中醫雜志，2020，36（5）：49-51.

[42] SHIGEKI M.Progressive fibrosing interstitial lung diseases：a new concept and indication of nintedanib[J].Mod rheumatol，2021，31（1）：13-19.

[43] WONG AW，RYERSON CJ，GULER SA.Progression of fibrosing interstitial lung disease[J].Respir Res，2020，21（1）：32.

[44] FLAHERTY KR，WELLS AU，COTTIN V，et al.Nintedanib in progressive fibrosing interstitial lung dise-ases[J].N Engl J Med，2019，381（18）：1718-1727.

[45] MAHER TM，CORTE TJ，FISCHER A，et al.Pirfenidone in patients with unclassifiable progressive fibrosing interstitial lung disease：a double-blind，randomised，

placebo-controlled，phase 2 trial[J].Lancet Respir Med，2020，8（2）：147-157.

[46] LV Q，WANG J，XU C，et al.Pirfenidone alleviates pulmonary fibrosis in vitro and in vivo through regulating Wnt/GSK-3β/β-catenin and TGF-β1/Smad2/3 signaling pathways[J].Mol Med，2020，26（1）：49.

[47] 張明，張莉，楊俠，等.N-乙酰半胱氨酸對香煙煙霧提取物誘導的氣道上皮細胞線粒體過氧化損傷的保護作用[J].西安交通大學學報（醫學版），2021，42（6）：837-842.

[48] HUANG H，CHEN M，LIU F，et al.N-acetylcysteine tiherapeutically protects against pulmonary fibrosis in a mouse model of silicosis[J].Biosci Rep，2019，39（7）：1-12.

[49] SAKAMOTO S，KATAOKA K，KONDOH Y，et al.Pirfenidone plus inhaled N-acetylcysteine for idiopathic pulmonary fibrosis：a randomised trial[J].Eur Respir J，2021，57（1）：1-39.

收稿日期：2022-01-08;修回日期：2022-02-26