女性壓力性尿失禁病因學研究進展

湯劍明，田小麗，洪莉

(武漢大學人民醫院 a.婦二科,b.病理科,武漢430060)

壓力性尿失禁(stress urinary incontinence,SUI)是女性尿失禁最常見的類型，也是女性盆底功能障礙性疾病(pelvic floor dysfunction，PFD)最常見的類型之一，指逼尿肌松弛狀態下由運動、咳嗽或打噴嚏等引起腹壓增加時不自主的尿漏出，嚴重影響患者的生命質量[1]。流行病學研究顯示，我國成年女性SUI總體發病率約18.9%，并隨人口老齡化而逐年上升，50～59歲SUI的總體患病率高達28.0%[2]。SUI的病因學及發病機制研究一直是PFD相關研究的熱點。作為女性最常見的PFD之一，SUI常與盆腔器官脫垂(pelvic organ prolapse,POP)同時存在，且具有相似的危險因素和病理學改變，提示SUI與POP可能存在相似的發病機制[3]。近年來，人盆底功能解剖學以及動物基因敲除技術使SUI的發病機制研究取得了較大進展，但其發病機制仍未完全闡明?，F從臨床、解剖學及分子生物學層面對女性SUI的病因學研究進展進行綜述，以為SUI防治研究提供參考。

1 女性SUI的臨床病因

1.1盆底組織退行性損傷相關因素 對于女性，衰老與雌激素減退相互伴隨，均是SUI的高危因素。隨著年齡增加，盆底肛提肌損傷發生率及SUI發病率明顯增加，且SUI患者膀胱內殘余尿量增加、最大膀胱內壓力及膀胱逼尿肌收縮力降低[4-5]。此外，SUI患者血清雌激素水平較正常者顯著降低，與絕經前相比，圍絕經早期及后期女性SUI發病率依次遞增，而雌激素替代治療可減輕SUI癥狀[6-7]。表明衰老及相關雌激素降低是SUI發生發展的重要臨床因素。

盆底肌肉、神經及結締組織的正常生理功能是維持盆底整體結構及功能的關鍵，衰老及雌激素減退引起的SUI可能與盆底組織退行性改變有關。對于盆底肌肉組織，尿道括約肌細胞數量隨著年齡的增長而降低，尿道橫紋肌肌纖維的數量和密度隨年齡增長而下降，且尿道橫紋肌肌纖維的數量平均每年減少約2%，膀胱頸和尿道壁橫紋肌隨年齡增加而變薄[8-10]。對于盆底神經組織，尿道括約肌內神經束密度隨著年齡的增長而降低，有髓神經纖維顯著萎縮、傳導減慢[10-12]。對于盆底結締組織，陰道前壁是膀胱頸和尿道的重要支撐結構，而雌激素減退可導致陰道萎縮松弛，POP合并SUI者恥骨宮頸筋膜組織雌激素受體表達水平較健康對照者明顯降低，且卵巢切除術可成功構建SUI動物模型，表現為漏尿點壓力降低、陰道壁等盆底結締組織凋亡增加、細胞外基質(extracellular matrix,ECM)代謝紊亂等[13-15]。由此可知，年齡和雌激素減退與SUI的發生密切相關，其機制可能通過盆底肌肉、神經及結締組織退行性改變，引起盆底支撐結構薄弱、控尿神經及肌肉功能障礙，進而導致SUI的發生。

1.2盆底組織機械性損傷相關因素 陰道分娩和盆腔手術可引起盆底組織急性機械性損傷，均是SUI的高危因素。盆底組織急性機械性損傷包括陰部神經等控尿神經損傷，尿道括約肌、盆底肛提肌等肌肉損傷，支撐膀胱頸和尿道的陰道前壁及盆內筋膜、韌帶等結締組織損傷。新生兒出生體重及第二產程時間長度與SUI的發病率正相關，陰道分娩過程中肛提肌可被拉長3.5～4.6倍，而陰道分娩后10%～30%產婦有明顯的肛提肌損傷，導致盆底肌肉收縮力減弱[16-17]。動物研究也證實，模擬產傷的陰道球囊擴張法可成功構建SUI動物模型，表現為漏尿點壓力降低、陰道前壁組織ECM重構等，尿道括約肌或陰部神經機械性損傷模型也可使動物模型漏尿點壓力明顯降低[15,18]。此外，盆腔手術所致的盆底肌組織損傷也可明顯增加SUI/POP的患病風險[19]。綜上可知，陰道分娩和盆腔手術等引起的盆底肌肉、神經及結締組織急性機械性損傷是SUI的重要臨床致病因素。

除急性機械性損傷外，盆底組織慢性機械性損傷也是SUI重要病因。妊娠、肥胖、慢性便秘、長期咳嗽等引起慢性腹壓增加均可使盆底組織長期處于壓力增高狀態，導致慢性機械性損傷引起盆底肌肉、神經和結締組織慢性損傷。研究表明，體質指數增加與SUI患病風險增加相關，減輕體重的生活方式干預可使SUI的發病率顯著降低[20]。肥胖會使盆底張力增加，引起膀胱和尿道的血流量和神經支配減少，膀胱頸下降明顯，同時肥胖可能會增加膀胱的壓力，從而影響生殖道的神經肌肉功能，并導致盆底和尿道功能障礙[21]。此外，便秘及慢性咳嗽可能是盆底損傷的致病因素，便秘或慢性咳嗽患者SUI發病率均明顯升高。便秘或慢性咳嗽患者排便或咳嗽時，膀胱和尿道帶受壓明顯增加，長期便秘或咳嗽可導致骨盆神經拉伸，肛周區域向下移位，造成盆底肌肉、結締組織及控尿神經慢性損傷[22-23]。由此可知，慢性腹壓的增加或疾病引起的盆底組織慢性機械性損傷是SUI的重要臨床致病因素。

1.3其他臨床病因 除盆底組織退行性改變和急慢性機械性損傷相關的流行病學因素外，糖尿病也是SUI發病的相關風險因素。一項關于2型糖尿病與尿失禁發生關系的研究表明，與非糖尿病女性相比，糖尿病女性的尿失禁患病風險更高，隨著糖尿病患病時間延長，尿失禁嚴重程度增加[24]。此外，約49%的妊娠期糖尿病患者在妊娠期間發生尿失禁，50%的患者在分娩5年后出現SUI癥狀[25]。這可能與妊娠期間體重增加過多使盆底肌肉受壓，從而增加膀胱和尿道活動度；另一方面，高血糖導致多尿或逼尿肌不穩定也可能是病因。除上述因素外，吸煙也是SUI的危險因素[26]，其機制尚不明確，可能與氧氣運輸和利用減弱，機體氧化應激狀態所致的盆底肌肉、結締組織及控尿神經組織損傷有關。

2 女性SUI的解剖學病因

2.1女性盆底功能性解剖 生理情況下，儲尿和排尿過程由膀胱、尿道及尿道內、外括約肌和盆底肌等在交感神經及副交感神經的調控下協同完成。此外，尿道的閉合除了由神經系統控制的尿道內、外括約肌機制外還存在被動閉合機制，主要通過陰道壁、盆腔筋膜和韌帶等盆底結締組織對尿道的壓迫，以維持尿道閉合，防止尿液漏出[27-30]。因此，目前公認的SUI發病機制有2種，包括由于膀胱頸和尿道支持組織薄弱導致尿道過度活動的解剖型SUI，以及尿道括約肌或相關調控神經損傷引起的尿道內括約肌功能障礙型SUI，或兩者同時引起的SUI[31]。臨床上，絕大部分SUI患者為解剖型。尿道括約肌的功能障礙可能由機械創傷、反復的尿路手術、神經系統疾病、衰老或導致全身肌肉萎縮的疾病引起?！暗醮病崩碚撌悄壳氨粡V泛接受的解剖型SUI的病理生理學機制?！暗醮病崩碚撝赋?，膀胱頸和尿道由內陰道前壁和盆腔筋膜組成的纖維肌肉結締組織支撐，并通過盆筋膜腱弓與肛提肌和盆壁相連，形成吊床結構以維持膀胱頸和尿道的正常位置[27-32]。在生理情況下，“吊床”結構向上牽拉使尿道被壓縮，這種壓迫與“內在的”尿道括約肌壓力和黏膜接合力相結合，使尿道腔有效閉合，即使在膀胱內壓力增加時也能防止尿液的無意識漏出。肥胖、慢性咳嗽或便秘、陰道分娩或絕經后雌激素減退等原因導致盆底陰道壁、韌帶等結締組織和肛提肌等肌肉組織的機械性損傷或退行性改變，引起“吊床”結構松弛使膀胱頸和尿道的解剖學支撐不足而導致尿道的過度活動，使尿道在沒有被壓縮的情況下向下移動，導致尿道壓力低于膀胱壓力，尿液泄漏。由此可知，盆底神經、肌肉和結締組織損傷均可導致SUI的發生與進展。

2.2盆底神經損傷 陰道分娩是SUI的高危因素之一，陰道分娩可導致盆內筋膜、韌帶、肌肉和神經組織機械性損傷，包括尿道外括約肌和陰部神經。陰部神經分支分布于尿道、會陰及肛門區域，是女性最主要的控尿神經[33]。陰部神經損傷一方面可直接影響尿道括約肌的控尿調節功能，另一方面，盆底神經損傷可導致肌肉去神經萎縮，進而引起尿道活動度增加，導致SUI的發生[18,33]。陰道分娩及盆腔手術是陰部神經損傷的主要原因。陰道分娩所致的陰部神經損傷既有過度壓迫所致的損傷，又有過度拉伸所致的損傷。神經的橫向壓迫或縱向拉伸均可導致損傷，研究表明，超過80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的壓力持續2 h或拉伸超過15%時可導致永久性神經傳導障礙，控制尿道括約肌的陰部神經分支在陰道分娩過程中可被拉長約13%[34-36]。陰道分娩引起的陰部神經損傷在分娩后5年仍存在，且有SUI癥狀者更明顯[37]。動物研究表明，陰部神經截斷或搔刮損傷可成功構建SUI模型，采用陰道球囊擴張模擬陰道分娩損傷時，尿道括約肌周圍神經纖維減少[18,38]。此外，陰部神經功能檢查對盆底重建手術后尿失禁具有預測作用，且陰部神經電刺激治療可明顯改善SUI癥狀[39]。由此可知，陰部神經等盆底神經損傷可通過影響盆底肌肉組織功能導致SUI，是SUI的致病重要因素。

2.3盆底肌肉損傷 肛提肌是盆腔的主要肌群，所提供的力學支撐是盆腔結締組織受力、結構及功能變化的始動因素，在SUI等盆底功能障礙發病中發揮更為重要的作用。肛提肌收縮向前牽拉陰道形成“吊床”使尿道腔隙關閉，若肛提肌損傷，收縮不足使尿道關閉則出現SUI癥狀[30,32,38]。SUI患者肛提肌發生病理性萎縮、橫切面積減小，肌絲缺損、排列紊亂，大量纖維碎片積累和亞肌膜下嗜酸粒細胞浸潤；此外，SUI患者靜息狀態或行最大排尿收縮動作時肛提肌的肌電圖學電位均較對照者顯著降低[40-41]。年齡、陰道分娩、盆腔手術史、肥胖、慢性便秘等均可導致盆底肌肉損傷。衰老引起的盆底肌肉退行性改變與雌激素減退密切相關，年齡大于52歲女性盆底肌橫切面積明顯減小，膠原成分沉積，且肛提肌肌力顯著減退，肌肉干細胞數量減少，SUI的發病率升高[42]。盆底有限元模型分析表明，陰道分娩過程中，肛提肌裂孔邊緣承受最大壓強可達9 MPa，形變程度達3.5～4.6倍，陰道分娩后10%～30%產婦有明顯的肛提肌撕裂傷，而肛提肌損傷可使盆底肌肉收縮力減弱，且明顯增加膀胱頸及尿道活動度以及產后甚至遠期尿失禁發生率[16,43]。此外，括約肌電灼傷、機械撕拉傷等均可成功構建SUI動物模型[44]?？傊?，SUI患者存在盆底肌肉損傷，且肌肉損傷導致的盆底支持組織薄弱是SUI的重要致病因素之一。

2.4盆底結締組織損傷 在尿道和膀胱頸的“吊床”支持結構中，陰道前壁及盆內筋膜等結締組織發揮關鍵作用。SUI等PFD患者盆底結締組織損傷主要表現為ECM重構[45]。ECM是一種高度動態的三維非細胞結構，可通過不斷重建和重構以調節組織穩態，完整的ECM網絡對維持組織結構和體內平衡具有重要作用。人盆底結締組織ECM主要由Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白和彈性蛋白組成，正常含量與比例的Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白和彈性蛋白使盆底組織具有較好的強度和韌性，以維持盆底器官的正常位置及功能[46]。SUI患者盆底結締組織ECM成分存在合成及分解代謝失衡，以Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白及彈性蛋白合成減少、降解增多、比例失常等為主的ECM重構是SUI/POP患者子宮韌帶、陰道壁等結締組織的組織學病理特征[46-47]。而ECM重構可直接導致子宮韌帶及陰道壁等盆底結締組織薄弱，進而造成SUI。此外，動物研究也表明，陰道球囊擴張法可引起大鼠和小鼠陰道前壁組織膠原蛋白、彈性蛋白缺失，使漏尿點壓力降低[48]，且腓骨蛋白-5基因和賴氨酰氧化酶樣基因1基因敲除可導致小鼠盆底組織彈性纖維異常，引起盆底組織薄弱，導致陰道壁膨出[49]，這也進一步證實了盆底結締組織膠原蛋白、彈性纖維含量異常在PFD發生發展過程中的重要作用?？傊?，盆底結締組織損傷所致的ECM重構可引起盆底支持組織薄弱，是SUI的重要致病因素之一。

3 女性SUI的分子生物學病因

3.1ECM合成相關信號通路 轉化生長因子(transforming growth factor，TGF)-β1信號通路是調節ECM成分合成的關鍵通路，其中，TGF-β1/Smads是最經典的TGF-β1信號通路，在盆底組織損傷修復的中起重要調節作用[46,50]。Suzme等[51]研究顯示，POP合并SUI患者血清TGF-β1水平較單純POP患者低；此外，細胞機械力學研究顯示，損傷性機械刺激可使成纖維細胞TGF-β1表達減少，并伴隨膠原蛋白水平下降[52]，表明TGF-β1信號通路失調與SUI患者盆底組織ECM成分缺失有關。機械損傷所致小鼠SUI模型的研究也表明，SUI小鼠陰道前壁組織TGF-β1/Smad3通路及ECM成分蛋白表達在損傷后第7天時明顯下調[48]。此外，盆底電刺激及抗氧化藥物處理和增加SUI小鼠陰道前壁組織膠原成分含量，同時伴有TGF-β1/Smads信號通路的激活[53-54]?？傊?，TGF-β1信號通路可能參與SUI患者盆底結締組織ECM代謝失衡及損傷修復過程，可能通過促進盆底支持組織ECM合成，增加盆底結締組織硬度及韌性，而TGF-β1信號通路抑制可使盆底支持組織ECM合成減少，直接造成盆底支持組織薄弱，進而導致SUI發生，且TGF-β1通路活化可能是SUI防治研究的重要靶點。

除TGF-β1信號通路外，Wnt/β聯蛋白、促分裂原活化的蛋白激酶、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B和核因子κB信號通路也被證實參與盆底組織損傷及修復過程[55-56]，其機制多通過與TGF-β1信號通路相互調節，進而促進ECM合成代謝。

3.2ECM分解相關信號通路 盆底組織ECM成分的分解代謝主要與相應蛋白水解酶及其抑制因子的調節有關，基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)是膠原蛋白最主要的分解酶，金屬蛋白酶組織抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP)可抑制MMP活性減少膠原蛋白的分解。正常生理情況下，MMP與TIMP處于動態平衡狀態，以維持ECM成分含量及比例的相對穩定。研究表明，MMP/TIMP是SUI等PFD的重要病理因素，SUI患者陰道壁組織分析表明，SUI患者陰道壁組織MMP-1及MMP-9的信使RNA表達水平較正常對照者明顯升高，而TIMP1的信使RNA水平較正常對照者降低[57]。前期的研究證實陰道球囊擴張后第7天時，SUI小鼠陰道前壁組織ECM重構，并伴有MMP表達水平的上調以及TIMP表達水平的下降[48]。此外，損傷程度的機械力加載導致人盆底成纖維細胞和小鼠結締組織成纖維細胞膠原蛋白減少，同時伴隨MMP水平增加以及TIMP水平下調[52,58]。除膠原蛋白外，彈性蛋白也是人盆底結締組織ECM的主要成分。研究表明，SUI患者陰道壁組織中性粒細胞彈性蛋白酶表達較正常對照者明顯升高，而SUI患者陰道壁組織α-抗胰蛋白酶信使RNA及蛋白表達水平均較正常對照組低[59-60]。由此可知，ECM相關蛋白水解酶及其抑制因子失衡引起盆底支持組織ECM成分過度分解，直接導致盆底支持組織薄弱，是SUI相關盆底結締組織ECM代謝異常及SUI發生的重要病理因素。

3.3氧化應激 活性氧等過氧化物的過度累積可導致細胞和組織發生氧化應激，氧化應激是PFD、阿爾茨海默病等退行性疾病的主要病理因素。衰老和機械應激均可引起成纖維細胞活性氧大量生成而導致氧化應激，同時，衰老和機械損傷也是SUI等PFD的重要致病因素[61]。病理分析表明，POP患者子宮骶韌帶及SUI小鼠陰道前壁組織氧化損傷產物水平較正常組明顯升高[62]。研究表明，較低濃度過氧化氫處理人盆底成纖維細胞可促進膠原蛋白合成，而較高濃度過氧化氫處理則引起細胞氧化損傷、細胞凋亡及膠原蛋白含量減少[63]。此外，機械應激也可誘導活性氧生成增加：對大鼠門靜脈予以機械牽拉刺激，發現刺激后活性氧水平明顯升高，形變程度為2.5%的機械刺激可使成骨細胞活性氧水平增加，且較大的機械力損傷可引起結締組織成纖維細胞線粒體損傷、活性氧水平顯著升高，ECM代謝失衡[52,64-65]。SUI動物模型研究證實，抗氧化蛋白核因子E2相關因子2基因敲除可加重陰道球囊擴張引起的小鼠陰道前壁組織氧化損傷、ECM代謝失衡及漏尿點壓力下降，而過表達核因子E2相關因子2蛋白可明顯減輕陰道球囊擴張所致的上述病理改變[48]。這些結果表明衰老和機械損傷引起盆底組織氧化應激，導致盆底支持組織ECM代謝紊亂及細胞凋亡，進而導致盆底支持組織薄弱及功能障礙是SUI的重要致病因素之一，且抗氧化治療可能是SUI潛在的防治手段。

3.4缺氧 陰道分娩過程中，除了直接機械損傷外，還可能有產道擠壓所致的缺氧性損傷。盆底組織氧氣主要來源于相應動脈血供，在陰道分娩過程中，若產程延長導致盆底結締組織、肌肉或神經長時間壓迫或相應血供損傷導致供血、供氧不足，可引起盆底組織缺氧損傷。此外，衰老、機械損傷和氧化應激導致的線粒體損傷也可引起細胞氧利用能力減弱，導致細胞處于缺氧狀態。細胞在缺氧狀態下，可通過上調缺氧誘導因子(hypoxia-inducible factor，HIF)-1α促進一系列促增殖信號通路的活化，防止缺氧性細胞凋亡，促進組織再生修復[66]，因此，HIF-1α表達水平的升高，既能增強細胞抗缺氧能力，也能間接反映缺氧損傷的存在。

盆底組織病理學分析結果顯示，POP患者陰道壁組織HIF-1α表達顯著升高[67]，證實存在盆底組織缺氧。缺氧常與氧化應激同時存在，氧化應激可導致線粒體損傷，引起缺氧損傷發生，而缺氧也可導致線粒體損傷誘發活性氧大量累積。Zhao等[68]的研究證實，POP組患者子宮骶骨韌帶組織中的HIF-1α表達顯著高于對照組，且與細胞凋亡指數呈正相關，HIF-1α陽性組的盆底障礙影響簡易問卷評分高于HIF-1α陰性組。上述研究結果提示，SUI和POP等PFD的發病可能與缺氧導致的細胞凋亡有關。此外，采用二氯化鈷處理人盆底成纖維細胞構建細胞缺氧損傷模型發現，缺氧損傷可導致人盆底成纖維細胞腫瘤壞死因子通路及線粒體凋亡通路激活、線粒體膜電位降低、細胞凋亡增加、Ⅰ型膠原蛋白表達減少[69]。

綜上可知，缺氧損傷可能通過引起線粒體損傷、激活線粒體凋亡通路，引起細胞凋亡和ECM成分缺失，進而使盆底支持組織薄弱，最終導致SUI和POP的發生。

3.5盆底神經、肌肉損傷的分子生物學病因 由于SUI患者陰部神經及盆底肌肉組織標本較難獲取，缺乏相應病理學的研究，多以動物模型研究為主。研究證實，SUI患者盆底肛提肌組織萎縮，橫切面積減小，結締組織沉積，可能與T型鈣通道表達下調、細胞自噬、氧化應激和缺氧損傷等有關[41,70]。此外，動物研究證實，卵巢切除大鼠骨骼肌組織糖攝取相關葡萄糖轉運體表達降低[71]；陰部神經損傷情況下的尿道外括約肌損傷會抑制腦源性神經營養因子的上調并阻礙神經肌肉控尿功能的恢復，且盆底神經損傷也可引起肌肉去神經萎縮[72]。因此，盆底神經、肌肉損傷的分子生物學改變可能也與衰老、機械損傷引起的氧化應激、缺氧、代謝異常及神經生長因子表達抑制等有關，但仍需更多更深入的研究予以證實。

4 小 結

在臨床方面，衰老、絕經、妊娠和陰道分娩、肥胖、糖尿病、慢性便秘等引起慢性腹壓增加的疾病均可引起盆底神經、肌肉和結締組織損傷，均是SUI的高危致病因素。在解剖學方面，盆底神經、肌肉和結締組織相互協調，以維持正常的控尿過程。在分子生物學方面，多種致病因素可引起盆底神經、肌肉和結締組織發生ECM代謝通路失調、氧化應激及缺氧損傷等病理變化。其中，因為臨床樣本獲取的難易程度不同，盆底結締組織相關的病因學研究較透徹，而盆底神經、肌肉組織病因學研究尚停留在流行病學和解剖學層面，分子生物學層面研究較少?？蓮难趸瘧?、缺氧、代謝等角度對SUI盆底神經、肌肉組織進行深入探討。但SUI是一種病因及病理改變復雜的疾病，也常與其他類型PFD同時存在，相互影響，因此研究SUI病因學及發病機制需綜合考慮，以更好地為SUI防治研究提供依據。