DIC診治的臨床策略

王乾 施琳琳 胡新華

摘要：彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）是臨床常見的危重癥綜合征之一，具有病情進展快、病死率極高的特點。本文就DIC的診治策略進行綜述。

關鍵詞：DIC;診治

【中圖分類號】 R4 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）12--02

DIC 是嚴重威脅生命的綜合征，以彌散性和不易控制的凝血系統激活為特征。許多病理狀態均可誘發DIC，以膿毒癥、腫瘤、創傷及病理產科最為常見【1】。膿毒癥患者繼發DIC的風險明顯升高，有高達30%-50%的膿毒癥患者會繼發DIC;而繼發了DIC的危重癥患者28天死亡率高達20%-50%，顯著高于那些尚未滿足DIC診斷標準的危重癥患者【2】。早期診斷和恰當治療是改善患者預后的關鍵因素。

1 DIC的發病機制（圖1）：

i疾病進程中組織因子（Tissue factor，TF）的過度表達，觸發了凝血酶的大量激活;

ii血小板活化;

iii天然抗凝途徑的缺陷：如組織因子途徑抑制劑（Tissue factor pathway inhibitor，TFPI）、抗凝血酶、蛋白質C（Protin C，PC）等;

iv纖溶系統受損導致纖維蛋白降解不充分;

2 DIC的診斷積分：

DIC的診斷是基于潛在疾病所致的可疑臨床表現，及異常的凝血相關實驗室指標，如PT、APTT、PLT、FIB水平。目前尚無DIC診斷的金標準，對該病的診斷基于臨床表現及實驗室參數的積分系統。目前為止，世界范圍內共由5個不同的診斷積分系統【3】。目前應用較為廣泛為是由國際血栓和止血學會（International Society on Thrombosis and Haemostasis，ISTH）所制定的積分系統（表1）;一旦患者具有與典型DIC相關的潛在疾病，該積分系統積分≥5分便可診斷為DIC。

3治療策略

DIC治療的基礎是消除潛在的致病因素。然而通常情況下，即使在給予恰當的針對致病因素的治療后DIC仍會進展，比如膿毒癥誘發的DIC。

1）修復自然抗凝途徑的缺陷

①抗凝血酶（Antithrombin，AT）濃縮物。作為最重要的生理性凝血抑制物之一，AT在DIC治療中的角色被諸多臨床試驗證實【4】。近期一項關于AT在重癥患者中應用的系統綜述和Mate分析并不支持其應用于重癥患者，包括膿毒癥及DIC，是因為上述所納入的臨床試驗并沒有觀察到死亡率的改善、反而增加了出血風險【5】。目前尚無數據支持在DIC患者中應用AT濃縮物以維持AT正常水平和活性，AT濃縮物僅被推薦用于先天性AT缺乏。

②蛋白C和活化蛋白C（Activated protein C，APC）濃縮物

膿毒癥誘發的DIC血漿PC水平減低。因此，補充APC是一種合理的治療方法。意大利指南建議非產科、非兒科的膿毒癥誘發的DIC使用rhAPC（D級證據）【3】，BCSH指南推薦對于血栓形成且出血風險高的患者使用APC。

③組織因子途徑抑制物

在膿毒癥誘發的DIC中，凝血的激活是由TF/FVIIa所調節的;同時與TFPI相比，TF表達是增加的，因此補充rTFPI是可行的。一項納入210例嚴重膿毒癥患者的隨機、安慰劑對照II期臨床試驗來評估rTFPI的安全性和有效性【6】;患者隨機接受連續注射rTFPI（0.025或0.05mg/kg，4天）或安慰劑，結果顯示rTFPI不僅抑制了凝血活性，還抑制了炎癥反應，并降低了28天病死率，此外兩種給藥劑量均安全。

2）重組人可溶性血栓調節蛋白（Recombinant human soluble thrombomodulin，rTM）

它對凝血酶有很高親和力，凝血酶-rTM復合體可激活PC，激活的PC可以經PS滅活FVa、FVIIIa而阻斷凝血酶生成。早期的研究證實TM在抑制凝血活性及炎癥反應中扮演著中心作用【7】。近期的一項研究證實連續以0.06mg/kg/d的劑量使用6天TM，與凝血酶產生的減少存在相關性;同時表明，在膿毒癥誘發DIC的重癥患者中rTM是安全的【8】。

3）抗栓藥物

在DIC給予快速起效的抗凝治療以制衡上調的凝血酶可能是一項可行的治療措施，目前普通肝素（unfractionated heparin， UFH）及低分子肝素（low molecular weight heparin， LMWH）是應用最為廣泛的快速起效抗凝藥物。一項小樣本的隨機對照試驗表明LMWH的療效優于UFH，主要是體現在低風險的肝素誘導的血小板減少癥、穩定的抗凝效果、低風險的出血風險。除了肝素，有限的實驗證據建議直接的凝血酶抑制劑來匹盧定可能會下調凝血活性?？鼓敢蕾嚨腦因子抑制劑磺達肝葵鈉及直接的X因子抑制劑如利伐沙班、阿哌沙板的效果如何尚未在DIC高凝階段被研究證實。

4）血漿及血小板的補充治療

對于表現出消耗性凝血功能障礙的DIC患者，凝血因子及血小板的補充治療可能是有必要的，尤其是有活動性出血及需要侵入性操作的患者。對于活動性出血或高危出血患者，推薦給予血小板及新鮮冰凍血漿（Fresh-frozen plasma，FFP）輸注，但該推薦缺少高質量的證據。血小板輸注的門檻取決于患者的臨床狀況，通常要符合有活動性出血且血小板計數<50×109/L;接受化療的患者進展為DIC時，在未出血但PLT<20×109/L時也可考慮血小板輸注。當FIB<1.5g/L時，補充FIB濃縮物可逆轉出血因素。補充維生素K依賴的凝血因子及凝血酶原復合物可能有益。

嚴重的DIC經常表現出FVII水平的降低，因此對輸注FFP、凝血酶原復合物及PLT后的難治性出血，給予rFVIIa可能是有幫助的。然而，該種策略應謹慎使用，是由于rFVIIa可增加血栓栓塞風險。FVIII及vWF很少應用于膿毒癥相關的DIC，是由于兩者在急性時相反應中通常是升高的。

目前為止，對于DIC的治療并未達成普遍性共識。盡管所有DIC病例中，膿毒癥所致者占比不足一半，但大多數綜述（包括歐洲及北美國家制定的DIC治療指南）都僅涉及膿毒癥相關的DIC。對于腫瘤相關的DIC，ISTH推薦給予UFH、LMWH、PLT及FFP治療【9】。對于持續性產后出血導致的DIC，ISTH推薦輸注FFP，尤其當PT或APTT延長至正常值的1.5倍時;當持續性產后出血對其他治療措施無效時，可考慮使用氨甲環酸或活化的FVII。

參考文獻：

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