芪藶強心膠囊輔助治療擴張型心肌病的有效性與安全性的Meta分析

馮娟 閆奎坡 朱翠玲 孫彥琴 徐亞洲 郭雨晴 李鋮

摘要 目的：系統評價芪藶強心膠囊輔助治療擴張型心肌病的療效與安全性。方法：檢索Cochrane Library、PubMed、EMBase、國家知識基礎設施數據庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（CSPD）、中文科技期刊數據庫（CCD）、中國生物醫學文獻（CBM）數據庫從建庫至2020年8月已發表的芪藶強心膠囊治療擴張型心肌病的隨機對照試驗。對納入研究進行偏倚風險評估后，采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。結果：納入16篇文章，1 812例受試者;Meta分析顯示，擴張型心肌病患者在西藥常規治療基礎上加用芪藶強心膠囊后，能進一步提高心功能療效（RR=0.35，95%CI為0.25～0.48，P<0.000 01），降低血漿B型腦鈉肽（BNP）水平（MD=-0.09，95%CI為-0.13～-0.05，P<0.000 1），增加左室射血分數（LVEF）（MD=5.26，95%CI為3.69～6.82，P<0.000 01）和6 min步行試驗（6MWT）（MD=43.43，95%CI為39.78～47.08，P<0.000 01），減少左室舒張期末內徑（LVEDD）（MD=-4.48，95%CI為-5.85～-3.11，P<0.000 01）和左室收縮期末內徑（LVESD）（MD=-4.40，95%CI為-5.30～-3.49，P<;0.000 01）;且亞組分析提示療程可能與增加LVEF和降低LVESD相關。GRADE系統評價顯示，心功能療效為低質量，BNP、LVEF、LVEDD、LVESD、6MWT為極低質量。結論：芪藶強心膠囊聯合西藥治療擴張型心肌病安全有效，能顯著改善患者心功能和相關檢查指標，進一步改善患者臨床癥狀。由于納入研究質量的限制，上述結論尚需更高水平的隨機對照試驗進一步驗證。

關鍵詞 芪藶強心膠囊;擴張型心肌病;心功能;療效;不良反應;中醫藥;Meta分析

Efficacy and Safety of Qili Qiangxin Capsules in the Adjuvant Treatment of Dilated Cardiomyopathy：A Meta-analysis

FENG Juan1，YAN Kuipo2，ZHU Cuiling2，SUN Yanqin2，XU Yazhou2，GUO Yuqing1，LI Cheng1

（1 Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China; 2 Heart Center，The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China）

Abstract Objective：To systematically evaluate the efficacy and safety of Qili Qiangxin Capsules（QLQX） in the adjuvant treatment of dilated cardiomyopathy.Methods：The randomized controlled trials（RCTs） on QLQX in the treatment of dilated cardiomyopathy published from database inception to August 2020 were retrieved from Cochrane Library，PubMed，EMBase，CNKI，CSPD，CCD，and CBM.The included RCTs were assessed for risks of bias，followed by Meta-analysis by RevMan 5.3.Results：Sixteen articles were included，with 1 812 subjects involved.As revealed by Meta-analysis，QLQX combined with western medicine further improved the cardiac function（RR=0.35，95%CI 0.25 to 0.48，P<0.000 01），reduced the level of BNP（MD=-0.09，95%CI -0.13 to -0.05，P<0.000 1]，increased LVEF（MD=5.26，95%CI 3.69 to 6.82，P<0.000 01） and 6MWT（MD=43.43，95%CI 39.78 to 47.08，P<0.000 01），and reduced LVEDD（MD=-4.48，95%CI -5.85 to -3.11，P<0.000 01） and LVESD（MD=-4.40，95%CI -5.30 to -3.49，P<0.000 01）.Subgroup analysis suggested that the course of treatment might be related to the increase in LVEF and the reduction of LVESD.GRADE system showed the efficacy of cardiac function was of low quality，BNP，LVEF，LVEDD，LVESD，and 6MWT were of very low quality.Conclusion：QLQX combined with western medicine is safe and effective in the treatment of dilated cardiomyopathy.It can significantly increase cardiac function，improve relevant inspection indexes，and further improve clinical symptoms.Due to the limited quality of the included RCTs，the above conclusion needs to be further verified by higher-level RCTs.

Keywords Qili Qiangxin Capsules; Dilated cardiomyopathy; Cardiac function; Curative effect;Adverse reactions;Traditional Chinese medicine;Meta-analysis

中圖分類號：R289.5;R541文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.10.009

擴張型心肌?。―ilated Cardiomyopathy，DCM）是一側或兩側的心臟擴大，伴心肌肥厚、心室收縮舒張功能障礙的一種常見的心肌病，與代謝、感染、遺傳、中毒等因素有關[1-2]。心肌細胞壞死凋亡、心肌纖維化、心室重構是其最基本的病理學改變，心臟擴大、心力衰竭、心律失常是其基本臨床特征，臨床預后及轉歸多不佳，嚴重者可引起心源性猝死[3]。西醫以藥物和手術治療為主，西藥主要包括強心、利尿、擴血管等抗心力衰竭治療，手術以起搏器植入和心臟移植術為主[2，4]。但手術費用昂貴、手術操作技術要求高，許多基層醫院難以開展，因此，多數患者更期待內科保守治療。臨床治療中發現，芪藶強心膠囊治療擴張型心肌病有著其獨特的作用和優勢，能顯著改善患者臨床癥狀。大量研究也報道芪藶強心膠囊能增強心肌收縮力，增加心輸出量，抑制心肌纖維化和心室重構，改善心功能，延緩心力衰竭進展，提高患者生命質量，降低住院率和病死率[5-6，14-15]。但尚未發現對該類臨床研究進行系統評價和總結，本研究全面檢索芪藶強心膠囊治療擴張型心肌病的隨機對照試驗，并對其進行系統評價，為芪藶強心膠囊治療擴張型心肌病的臨床使用提供進一步循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索國家知識基礎設施數據庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國學術期刊數據庫（China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊數據庫（Chinese Citation Database，CCD）、中國生物醫學文獻數據庫（China Biology Medicine Disc，CBM）、Pubmed、Cochrane Library、EMBase。中英文檢索詞為“芪藶強心膠囊”“擴張型心肌病”“Qiliqiangxin capsule”“Dilated Cardiomyopathy”“DCM”。并對檢索到的文獻的參考文獻進行查閱，進行補充。檢索時間從各數據庫建庫至2020年08月。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 公開發表的芪藶強心膠囊治療擴張型心肌病的隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）。

1.2.2 研究對象 符合擴張型心肌病診斷標準的患者。

1.2.3 干預措施 對照組給予西藥常規治療（洋地黃類強心劑、利尿劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、螺內酯等，觀察組在對照組治療基礎上聯合芪藶強心膠囊治療（4粒/次，3次/d），2組西藥用藥方案完全一致，療程及用量不限。

1.2.4 質量評價標準 采用Cochrane系統推薦RCT偏倚風險評估工具對納入文獻進行偏倚風險評估，包括：1）隨機序列產生;2）分配隱藏;3）盲法;4）不完整結局數據;5）選擇性報告;6）其他偏倚來源。對納入文獻進行上述6項作出“高風險（High Risk）”“低風險（Low Risk）”和“不清楚（Unclear Risk）”的判斷。由2名評估員獨立完成，出現分歧時討論解決，必要時交給專業人士仲裁。采用推薦分級的評估、制訂與評價（Grading of Recommendations Assessment，Development，and Evaluation，GRADE）系統對結局指標進行證據質量等級評價，分為高、中等、低和極低4個等級。高為該療效評估結果的可信度不受進一步研究的影響;中等為該療效評估結果的可信度可能受進一步研究的影響，且該療效評估結果可能會改變;低為該療效評估結果的可信度很大可能會受進一步研究的影響，且該療效評估結果很可能會被改變;極低為任何療效評估結果都不確定，進一步研究都將會改變其可信度;并采用GRADEpro 3.6軟件進行編輯和分析。

1.3 排除標準 1）觀察組或對照組受試者數量小于30;2）觀察組或對照組使用非中藥類治療手段，如針灸推拿、穴位注射等，或使用其他中藥或中成藥;3）無法獲取全文信息的會議摘要或重復發表的文獻;4）數據不完整或無法獲取原始數據文獻;5）非中英文文獻。

1.4 診斷標準 擴張型心肌病相關診斷標準參照國際心臟病學會及世界衛生組織有關DCM診斷標準、或中華心血管病學會組織專題研討會制定的DCM診斷標準、或《心肌病診斷與治療建議》中DCM診斷標準。

1.5 資料提取 2名研究者獨立搜索、篩查文獻，并進行文獻數據提取，數據提取內容包括：1）文獻的題目、第一作者、年份;2）研究對象的基本情況、干預措施、療程;3）隨機、盲法、隨訪等;4）結局指標包括主要指標、次要指標。如出現分歧通過討論解決。

1.6 統計分析 使用Review Manager 5.3軟件對收集資料進行Meta分析。計數資料使用相對危險度（Relative Risk，RR）效應測量指標，二分類變量資料若使用同一單位或測量手段則采用均方差（MD）效應測量指標，若使用不同單位或測量手段則采用標準化均方差（SMD）效應測量指標，均以效應值及95%置信區間（CI）表示。統計學異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1，同時結合I2定量判斷異質性的大小，若P>0.10，I2≤50%，則采用固定效應模型，若P≤0.10，P2>50%，說明統計學異質性明顯，亞組分析尋找異質性的來源，并通過P值評價異質性是否顯著，若亞組分析處理后研究間仍存在異質性，在排除明顯臨床異質性后采用隨機效應模型進行Meta分析，并制作森林圖，采用倒漏斗圖對文獻進行發表偏倚判斷。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 通過關鍵詞共檢索到186篇文獻，去除重復文獻后得到97篇文獻。閱讀全文后，根據納入標和排除標準篩選后，最后納入文獻16篇。見圖1。

2.2 納入研究表 最終納入中文文獻16篇[6-21]，英文文獻0篇，發表時間在2012—2020年，共1 812名受試者，其中觀察組906例，對照組906例。16項RCT均對納入研究基本信息進行統計學處理，差異均無統計學意義（P>0.05）。Jadad評分為2～6分，2篇為高質量文獻，其余均為低質量文獻。16篇文獻均提及隨機分組[6-21]，8篇文獻提及使用隨機數字表法[6-9，11，13，15，18]，1項研究提及采用區組隨機法[14]，其余研究未提及具體隨機方法;1項研究提及使用分配隱藏和雙盲法[14]，2項研究報道了退出和失訪的情況[7，14]，1項研究提及使用安慰劑[14]。所有研究對觀察組和對照組的干預措施及結局指標均有具體描述。見表1。偏倚風險評估見圖2～3。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 心功能療效 10篇文獻描述了心功能療效[6，8-11，13，15-17，20]，且療效判定標準一致，研究間異質性較?。≒=0.98，I2=0%），進行固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，與對照組比較，芪藶強心膠囊聯合西藥能顯著改善患者心功能療效（RR=0.35，95%CI為0.25～0.48，Z=6.24，P<0.000 01）。見圖4。

2.3.2 血漿腦利尿鈉肽水平 6篇文獻描述了BNP變化情況[8，11-12，15，17，21]，研究間異質性較大（P<0.000 01，I2=97%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，芪藶強心膠囊觀察組較對照組降低BNP療效差異有統計學意義（MD=-0.09，95%CI為-0.13～-0.05，Z=4.07，P<0.000 1）。見圖5。

2.3.3 LVEF療效 13篇文獻描述了LVEF療效[6-12，14-19]，研究間異質性較大（P<0.000 01，I2=85%），考慮與療程、測量水平有關，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，芪藶強心膠囊聯合西藥能顯著增加LVEF（MD=5.26，95%CI為3.69～6.82，Z=6.59，P<0.000 01）。見圖6。為進一步尋找研究間異質性來源，根據療程進行亞組分析;療程≤1個月組納入7項RCT，各研究間同質性較好（P=0.24，I2=25%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，芪藶強心膠囊聯合西藥組增加LVEF療效優于對照組（MD=7.59，95%CI為6.84～8.33，Z=20.00，P<0.000 01）;療程>1個月組納入6項RCT，各研究間異質性較?。≒=0.10，I2=46%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，與對照組比較，芪藶強心膠囊聯合西藥組增加LVEF具有統計學意義（MD=2.85，95%CI為1.97～3.73，Z=6.35，P<0.000 01）;亞組分析顯示，在西藥治療基礎上，芪藶強心膠囊聯合使用1個月以上的療程，能顯著增加LVEF，但該結論尚需進一步驗證。見圖7。

2.3.4 LVEDD療效 10篇文獻報道了LVEDD療效[7，9-12，14-15，17-19]，研究間異質性較大（P<0.000 1，I2=76%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，芪藶強心膠囊組減少LVEDD療效優于對照組（MD=-4.48，95%CI為-5.85～-3.11，Z=6.40，P<0.000 01）;進行亞組分析，未發現顯著的臨床異質性，可能與患者年齡、性別、測量水平有關。見圖8。

2.3.5 LVESD療效 7篇文獻[7，9，11-12，14-15，17]描述了LVESD療效，研究間存在異質性（P=0.03，I2=58%），考慮與療程、測量水平有關，采用隨機效應進行Meta分析，結果顯示，與對照組比較，芪藶強心膠囊聯合西藥能顯著減少LVESD（MD=-4.40，95%CI為-5.30～-3.49，Z=9.55，P<0.000 01）。見圖9。療程≤1個月組納入4項RCT，各研究間異質性較?。≒=0.74，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，芪藶強心膠囊組較對照組減少LVESD，差異有統計學意義（MD=-5.02，95%CI為-5.84～-4.20，Z=12.00，P<0.000 01）;療程>1個月組納入3項RCT，各研究間未見明顯異質性（P=0.36，I2=2%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，芪藶強心膠囊組較對照組減少LVESD，有統計學意義（MD=-3.36，95%CI為-3.89～-2.83，Z=12.40，P<0.000 01）;亞組分析顯示，1個月以上療程的芪藶強心膠囊聯合治療減少LVESD療效更顯著，但該可信度尚需進一步驗證。見圖10。

2.3.6 6 min步行試驗 5篇文獻對6MWT療效進行描述[10，12，15，19，21]，研究間同質性較好（P=0.90，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，芪藶強心膠囊組增加6MWT療效優于對照組（MD=43.43，95%CI為39.78～47.08，Z=23.34，P<0.000 01）。見圖11。

2.4 安全性指標 5項研究報告了安全性指標[14-15，18-19，21]，其中3項研究報道觀察組與對照組未發生任何不良反應[15，19，21]，2項研究對觀察組和對照組的具體不良反應事件進行報道[14，18]。有研究報道了觀察組出現9例頭痛、5例眩暈、9例惡心、5例咳嗽、4例胃部不適，對照組出現13例頭痛、9例眩暈、11例惡心、4例咳嗽、5例胃部不適[14];研究報道了觀察組出現3例干咳，對照組出現2例惡心、3例室性早搏[18];2組患者不良反應均可耐受或停藥后自行緩解，16項研究治療期間2組患者均未出現嚴重不良事件。

2.5 敏感性分析及發表偏倚 采用逐個剔除單項研究的方法，對所有結局指標合并效應量進行敏感性分析，結果并未發生明顯改變，說明Meta分析結果較穩定。根據心功能療效改善率制作漏斗圖，結果顯示漏斗圖不對稱，說明存在發表偏倚。見圖12。

2.6 證據質量評價 本研究納入16項RCT，默認為高質量證據，根據GRADE系統的5個降級因素對6個結局指標進行質量評價，結果顯示心功能療效為低質量，BNP、LVEF、LVEDD、LVESD、6MWT為極低質量。見表2。

3 討論

擴張型心肌病屬于中醫學“心水”“喘證”“水腫”范疇，基本病機總屬于“本虛標實”，虛以陽氣虧虛為主，實以血瘀水停為主。中醫脈絡學“營衛承制調平”理論認為擴張型心肌病心力衰竭，以氣分氣陽虧虛為首要病理基礎，血分血瘀脈絡為關鍵病理環節，水分氣血水停聚為最終病理變化。芪藶強心膠囊是在脈絡學說“營衛承制調平”理論上研制而成，由人參、黃芪、制附子、葶藶子、香加皮、澤瀉、丹參、紅花、玉竹、陳皮、桂枝組成，方中人參大補元氣、黃芪益氣利水，附子溫陽化氣，共為君藥;丹參、紅花活血化瘀，葶藶子瀉肺逐水，澤瀉、香加皮利水消腫，共為臣藥;陳皮理氣以防補而氣滯，玉竹養陰生津，以防利水傷正，共為佐藥;桂枝辛溫通絡，溫陽化氣，并引諸藥入絡，為使藥。全方標本兼顧，益氣溫陽以治本虛，活血通絡、利水消腫以治標實，以達到氣、血、水同治分消的作用。研究表明，黃芪具有洋地黃類正性肌力作用，能增強心室射血功能，增加心輸出量，擴張冠狀動脈，增加心肌供血，改善心室重構[23];人參可增強心肌收縮力，增加心排出量，擴張冠脈，增加冠脈血供和抗心肌缺血的作用，調節機體能量代謝，增加心肌細胞能量供應[24];附子有強心的作用，與人參聯合用藥可提高心肌收縮力，改善心功能，降低血液中BNP水平，具有抗心肌纖維化，抑制心室重構的作用[25];丹參、紅花、葶藶子具有改善微循環、擴張冠狀動脈、增加冠脈血流量、提高心肌收縮力、增加心輸出量、利尿、降低靜脈壓、減輕心臟負荷的作用。

擴張型心肌病是慢性進展性疾病，也是臨床常見的難治性心血管疾病之一，患者最終因心功能不全和心力衰竭反復就診，嚴重影響患者生命質量，因此，提高心功能、改善患者臨床癥狀和體征是延緩病情進展的重要手段。目前，西藥在擴張型心肌病心力衰竭中的應用相當成熟，已成為主要的治療藥物，但是，長期用藥不良反應明顯，長期治療獲益和預后不佳都阻礙了患者的進一步治療。中藥具有多成分、多靶點、多途徑的調控優勢，藥物間相互作用、相互影響，綜合治療疾病。臨床治療中發現，芪藶強心膠囊能顯著提高患者心功能，改善臨床癥狀。紐約心臟病協會心功能分級和6MWT是評價患者心功能的重要手段，且操作簡便，臨床一直沿用，本研究Meta分析顯示，擴張型心肌病患者在西藥常規治療基礎上聯合芪藶強心膠囊，能顯著改善患者心功能，增加6MWT是距離，緩解臨床癥狀和體征。BNP水平在心臟負荷增加、心肌受損時顯著升高，可客觀反映患者心臟受損及心功能情況，也是評價患者病情預后的重要因素[26]。心肌細胞壞死凋亡、心肌纖維化、心室重構最終會引起心功能不全，心臟在超負荷工作狀態下，神經內分泌系統過度激活可產生大量的神經內分泌因子，促進心室重構，進一步加速心功能惡化，超聲心動圖是臨床診斷與評估擴張型心肌病的重要手段，LVEF、LVEDD、LVESD是評價患者心室重構、心功能及預后的關鍵指標[27-28]，本研究Meta結果顯示，芪藶強心膠囊聯合西藥能顯著降低患者血漿BNP水平，增加LVEF，減少LVEDD和LVESD。此外，對LVEF和LVESD指標進行不同療程的亞組分析結果顯示，芪藶強心膠囊聯合治療1個月以上的療程，能顯著改善LVEF和LVESD療效。

隨機對照試驗的證據級別為高質量，觀察性研究為低質量，但高質量隨機對照試驗可因偏倚風險、不一致性、間接性、不精確性、發表偏倚而降級;低質量觀察性研究可因效應值大、可能的混雜因素、劑量效應關系而酌情升級[29]。本系統評價不足之處：1）文獻整體質量不高，僅9篇文獻提及具體的隨機分配方法，其余文獻僅提及隨機，但未報道具體的隨機分配方法，僅1篇文章提及使用分配隱藏、雙盲和安慰劑，2篇文章報道了退出或失訪的情況;2）16篇文獻均未提及樣本量估算，納入研究中，最大樣本量556例，最小60例，導致評價結果整體說服力下降;3）部分文獻未報道西藥常規治療的具體用藥，此外，受試者年齡、性別、基礎疾病等差異將也會增加研究間臨床異質性。

綜上所述，在西藥常規治療基礎上，芪藶強心膠囊聯合治療擴張型心肌病能進一步提高患者心功能、改善臨床癥狀，且無明顯的不良反應。但受納入文獻質量、數量限制以及偏倚風險的影響，會過高評估其治療效果，有待大樣本、高質量研究來進一步證實，以進一步提供更高的循證醫學證據。

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（2020-09-05收稿 本文編輯：楊覺雄）