由2 例罕見病引發的臨床思考

姜秀芳 李娟 王婷 袁兆紅

【中圖分類號】? R4【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）17--03

在兒童保健的常規查體中，在結束就診時家長經常會問到的問題是“我家孩子發育是否正常？”，由于兒童發育的多樣性、多變性、系統性、復雜性，以及臨床表現多方面的重疊、交叉或表現不典型，有時臨床醫生很難用“發育正常還是不正?！边@么簡單的話來回答家長的問題，在對孩子進行系統的查體時，有時我們會發現一些特殊疾病，這就要求我們臨床醫生做到早期識別?，F分享在查體過程中發現的2例特殊患兒。

一、病例資料

例1：王XX，男，2月14天，于2020年9月18日生后第一次查體。系G1P1，母孕期血糖高，具體不詳，羊水少，孕后期胎動少，胎心監護不通過，38+1周因“胎心異?！边x擇剖宮產，出生體重2.4kg，生后因“胎糞吸入”在NICU住院，具體不詳。出院后母乳喂養，吃奶時吸吮無力，吃奶速度慢，每次喂養時間接近1小時，哭聲小，少哭鬧，反應慢，上肢活動少。新生兒疾病篩查通過。無類似家族史。體格檢查：體重3.95kg，身高55.5cm，頭圍36.5cm，前囟平軟。追視反應可引出，重復性欠佳。全身皮膚白皙，稍腫。雙肺呼吸音清，未聞及啰音。心音有力，律齊。腹軟。陰囊內未觸及睪丸。四肢肌張力低，股角、腘窩角均180°，足背屈角45°，圍巾征陽性，Moro反射、ATNR引出遲緩，四肢自主活動少，腕下垂，拉起頭背屈明顯，俯臥位周支撐抬頭小于15°，維持時間小于5秒。

例2：董XX，女，39天，于2020年11月26日生后第一次查體。系G1P1，母孕期無異常，足月順產，出生體重2.85kg，出生身長50.0cm，無缺氧窒息病史，新生兒疾病篩查、聽力篩查通過。生后四肢活動少，母乳喂養，吃奶吸吮力及吞咽的協調性尚可，無嗆咳，睡眠可，大小便無異常。父母非近親結婚，家族史陰性。體格檢查：體重4.4kg，身長55.0cm，頭圍35.0cm，前囟1.5×1.5cm，平軟。會注視人臉及追視人臉范圍達90°，對聲音有易驚的動作。無胸廓凹陷。雙肺呼吸音清，未聞及落音。心音有力，律齊。腹軟。四肢肌張力及肌力低，上肢肌力4級，下肢肌力1級，雙側握持反射均減弱，俯臥位頭不能抬離床面。

二、診斷思路

上述2例病例均存在運動功能異常，其中例1除運動功能異常外，還存在吃奶差，皮膚白皙、腫，隱睪，2例患兒均進行基因檢查，結果如下：

例1檢查結果如下：

檢測結果：發現受檢者父源性15q11-q13片段缺失變異，染色體核型分析：46，XY。

結果說明：所發現的15q11-q13片段缺失變異為導致受檢者發病的致病性變異，父源性15q11-q13片段缺失變異會導致Prader—Willi綜合征

根據患兒臨床表現，結合檢查結果，例1診斷為“Prader—Willi綜合征”

Prader—Willi綜合征 （PWS）又稱肌張力低下一智能障礙一性腺發育滯后一肥胖綜合征、普拉德.威利綜合征，由Prader等[1]于1956年首次報道，是最早被證實涉及基因組印記的遺傳性疾病[2]。國外不同人群的發病率約為1/10 000～1/30 000，我國缺乏流行病學資料[3-5]。PWS是一種15號染色體異常的疾病，在第15號染色體印跡基因區（15q11.2）存在基因缺陷。缺陷基因在大腦所有組織區均有表達，導致了所編碼的小RNA（small RNA）缺少和snRNA的修飾異常，進而出現丘腦功能障礙和發育延遲[6]。在疾病基因型中父系染色體基因小片段丟失的概率為65-75%、母系單親源二體占20-30%、印記缺陷占1-3%[7]。PWS表現為胎兒期胎動少;新生兒肌張力低，哭聲弱，喂養困難，嬰兒期生長不良，之后出現食欲大增;兒童期因多食導致肥胖癥，呈矮胖外觀，由于下丘腦發生了病變，患者即使在進食后也沒有飽腹感，而生長激素和促性腺激素的缺乏進一步促使肥胖和代謝綜合征，認知功能損害參差不齊，運動、語言發育差;青春期以肥胖、性腺發育不良、學習困難為特征[8]。目前國際上通行的PWS臨床評分標準主要根據Holm [9] 等于1993年提出、2012年Cassidy等[3]修正后的標準：包括6條主要標準、11條次要標準和8條支持證據。年齡<3歲總評分5分以上，主要診斷標準達4分即可診斷;年齡I>3歲總評分8分以上，主要診斷標準達5分即可診斷（見下表）。PWS是癥狀性病態肥胖的重要病因之一，早期診斷和合理干預對改善患兒的生活質量、預防嚴重并發癥和延長壽命至關重要[2-5，10，11]。PWS的治療應采取綜合管理模式：飲食行為與營養管理;性腺發育不良及青春期發育問題的處理;生長激素（GH）治療;、其他內分泌問題的處理[12]。

結果說明：

1.SMN1 基因是脊髓肌萎縮（SMA）的致病基因，為常染色體隱性遺傳方式（AR）。

2. SMN2 基因的拷貝數與 SMA 患者臨床表現相關，普遍認為：SMN2 基因拷貝數越多，疾病表現相對越輕。

3. 在受檢者 SMN1 基因 7、8 號外顯子發現的純合缺失變異有可能是導致受檢者發病的致病性變異，受檢者其父母有 可能均為致病變異攜帶者。

根據患兒臨床表現，結合檢查結果，例2診斷為“脊肌萎縮癥”。

脊肌萎縮癥（spinal muscular atrophy，SMA）是一種常染色體隱性遺傳的神經肌肉疾病，其疾病特點是脊髓運動神經元的變性導致骨骼肌萎縮和普遍性的肌張力減弱[13]，多以周圍神經肌肉病變為初始癥狀。SMA按照發病年齡和嚴重程度的不同，分為4種臨床類型，分別是SMA I～IV。SMA 的確診依賴于基因診斷，主要致病基因是運動神經元基因1（survival motor neuron gene 1，SMN1），同時，SMN2基因（SMN1基因的高度同源基因）[14]和神經原凋亡抑制蛋白基（uronal-apoptosis inhibitory protein，NAIP）也被認為是SMA 疾病重要相關基因[15-16]。SMA在正常出生人群中的發生率大約是1/6000～1/10000，在中國人群中的SMA 相關基因部分缺失攜帶率為1/42[17]。SMA相關基因的部分缺失也會出現在正常人群中，SMN1基因外顯子的部分缺失可以被相關基因功能上彌補，提示SMN1基因缺失致病存在基因劑量效應。同時，這種SMN1基因部分缺失的正常人在后期的生育過程中，可能會擁有SMN基因純合缺失的后代。因此在SMA 的遺傳防治過程中，SMA相關基因篩查具有重要意義[18]。美國FDA 于2016 年12 月23 日批準一種名為Spinraza（ nusinersen） 的新藥用于治療兒童及成人SMA ，這也是FDA 批準的第1 種用于治療該疾病的藥物[19]。DB3C5DA0-053D-4195-A1E6-76518BF48BED

三、思考

在兒童保健查體中到底查什么？是不是測量一下身長、體重、頭圍就可以了？當然沒有這么簡單。在查體過程中要關注一個主體，一是帶養人，另一個是患者。

1.問病史

要詢問帶養人吃奶情況（母乳/配方奶/輔食添加？吃奶量、吃奶速度、每次喂奶時間及兩次奶間隔、吸吮及吞咽情況等）、睡眠情況（過少、過多、晚、哭鬧、不規律等）、大小便情況、居住環境、家庭經濟狀況、有無家族史、傳染病、寶寶的預防接種史、孕產情況及生后生長情況、肢體活動情況（過多、過少、運動軌跡欠協調、姿勢及肌張力是否穩定等）等。

2.查體

1.先天發育畸形重要臟器的檢查、外觀檢查（排除先天發育畸形）;

2.營養狀態：身長、體重、頭圍、上臂圍、皮下脂肪等;

3.神經心理發育：觀察自主活動情況、與醫生和帶養人互動情況（視聽及玩具的反應）、運動（自主活動、誘導下或被動活動等，能否完成，完成質量如何）、姿勢、反射、肌張力、肌力、認知、語言、適應情況等。

在查體過程中要詳細，過硬的理論知識及臨床經驗的積累是避免漏診、誤診的最有效的保障。在臨床工作中，對于第一次來診的患者，或者隨訪過程中發現發育進展緩慢或發育倒退的患者一定要引起足夠的重視，

參考文獻：

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