介孔二氧化硅在抗腫瘤藥物遞送中的應用

陳淑婷 湯晶晶 史陶然 李鳳云

【摘要】將介孔二氧化硅納米顆粒（MSNs）運用于藥物遞送的提出已有20年左右的時間。研究表明MSN具有高載藥量、良好的細胞吸收、刺激響應能力及易于修飾的特點，可以實現藥物靶向遞送。在此，我們總結了MSN給藥系統的優勢、挑戰及進展，期望對抗腫瘤藥物遞送系統的發展提供參考。

【關鍵詞】 介孔二氧化硅;藥物遞送;靶向;響應

【中圖分類號】R73 【文獻標識碼】A 【文章編號】2026-5328（2022）04--01

藥物治療是腫瘤治療最常用的手段。大多數抗腫瘤藥物在體內由于無法識別腫瘤細胞定向遞送藥物，而對正常組織細胞產生極大的毒副作用，學者一直在探索更好的藥物遞送系統。介孔二氧化硅結構從發現至今已經有五十年的時間。2001年有研究者發表了第一篇將介孔二氧化硅（MSN）用于藥物遞送的文章，在其工藝不斷改良后顯示出不少優良性能，自此MSN受到人們的關注成為藥物遞送系統研究的熱點。

1.MSN用作藥物遞送系統的優勢

介孔二氧化硅優勢在于大的表面積和大的孔隙體積，可以裝載大量藥物，表面可以修飾多種基團物質使其具有特定環境下聚集釋藥的功能。MSNs是一個非常多樣化的材料家族，主要由兩類無機前體合成，即四烷氧基硅烷和硅酸鈉溶液。MSN合成中使用的水溶液的pH值能夠控制形成有序的二氧化硅基質所需的水解和縮合反應速率。烷氧基硅烷水解的程度和速度在二氧化硅的低聚物中起著主要作用，這決定了MSN的穩定性和形態。通過使用不同的模板劑可以合成不同的形態（如球形和棒形）、顆粒大小的MSN，可以用來調整MSN的孔大小和排序。白炭黑基質和加入的三烷氧基有機硅烷可以賦予介孔二氧化硅表面豐富的基團和功能，不同的表面化學性質在功能化后可以實現靶向、穿透細胞膜或對各種刺激響應的功能，在藥物遞送系統中高效實用[1]。介孔二氧化硅的結構及其性能能很好地解決腫瘤藥物遞送的部分問題，將其運用于抗腫瘤藥物遞送在生物醫藥領域擁有廣闊前景。

2.MSN在藥物輸送中的應用所面臨的挑戰

將體外轉化為體內有以下難點：合成不同，沒有統一的路線;檢驗標準缺失，缺少檢測MSN性能的指標;檢驗中干擾較多，比如其活潑的表面在研究過程中就需要嚴格控制條件否則會影響檢測結果;不同形態的MSN也會影響體內結果。

Trewyn等人的研究表明，球形和桿狀MSN在細胞毒性和內吞率方面表現出差異[2]。Ghandehari等人[3]對具有不同表面化學性質和孔隙度的I125標記的球形和棒狀MSN進行了全面的生物分布比較研究。在小鼠靜脈注射后，所有類型的納米粒子都在肝臟、脾臟和肺部表現出顯著的積累。無論其形狀如何，這些顆粒都在注射后24小時內被清除。在Cheng等的研究中，發現帶正電的MSNs可正常排泄消除，而帶負電的MSNs會在Kupffer細胞積聚，這在后續載藥中使用不當可能會出現肝臟毒性[4]。

3.MSN在不同機制下作為抗腫瘤藥物遞送系統的應用

葉酸受體（FR）在大部分癌細胞表面過多地表達，近年來葉酸（FA）修飾的MSNs對葉酸受體靶點進行輸送是實現靶向給藥的較好途徑。在小鼠體內對人類胰腺癌細胞的抑制作用研究中，有葉酸修飾的MSNs較沒有葉酸修飾的MSNs抑制效果更好[5]。以葉酸為目標的MSN被用來在小鼠胰腺癌異種移植模型中傳遞喜樹堿。在這項研究中，靶向MSNs的表現非常好，與對照組相比用靶向粒子治療的動物的腫瘤體積要小10倍[6]。

腫瘤生長分泌的物質導致其多為酸性環境，可以借助這一特點實現在腫瘤部位的藥物遞送。如使用可在酸性條件下開放的樹突狀結構物質;也可以借助兩種修飾在MSN表面達到平衡而封閉孔隙的物質，通過調節pH值改變其平衡打開孔隙，從而實現藥物控釋（如聚賴氨酸和聚谷氨酸）;還可以在MSN上修飾有pH響應的化學鍵，如DOX-MSNs/COOH對肝癌小鼠的治療中，發揮效果遠高于原藥[7]。

可見光對生物及組織無損傷，與此同時一些光活性的物質在不同頻率光照下發生解離或聚合，還有一些受光影響的發色團可在光照射下發生異構體轉換，在此基礎上改變結構影響藥物的釋放，利用此特點可以將這些光敏物質包被在MSN外周，使用相應光照控制包被的閉合或開啟，從而控制藥物釋放。在光動力療法中，在MSN負載的光敏劑發揮了重要作用，對癌細胞殺滅率高，延長腫瘤小鼠壽命[8]。MSN在腫瘤成像領域也應用廣泛，超長有機磷光（UOP）成像效果好，但單獨使用以大塊晶體的形式存在應用困難，HMSN加載的UOP已在裸鼠的活體成像中得到運用，效果良好。

4.結論

眾多研究表明MSN是運載抗腫瘤藥物的優良載體，在MSN上進行多靶點修飾，開發聯合治療是很好的發展方向。雖然MSN作為抗腫瘤藥物遞送系統已在體內外研究取得了一些成果，但將MSN運用于體內的研究仍然有很大的進展空間值得去探索。

參考文獻：

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Trewyn BG， Nieweg JA， Zhao Y， et al. Chem. Eng. J.， 2008， 137， 23–9.

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基金項目：國家自然科學基金青年項目（編號：21907076）。