EMT 導致不孕病因及其 ART 助孕策略的研究新進展

宋姍姿 鄒琳

[摘要]子宮內膜異位癥（EMT）是一種雌激素依賴性的婦科常見疾病。雖然是一個良性疾病，但有惡性侵襲和種植生長能力。在 EMT 患者中，合并不孕癥的有40%～50%，而 EMT 導致不孕癥的病因尚未明確。其影響因素主要有盆腔解剖結構的異常、盆腔內環境的改變等。目前臨床上治療 EMT 所致不孕癥以輔助生殖技術（ART）為主，主要有人工授精（AI）、體外受精-胚胎移植（IVF-ET）助孕治療，以 IVF-ET 為主，超長方案是 IVF-ET 的主要促排卵方案。目前，治療卵巢子宮內膜異位囊腫（OEC）所致不孕癥面對的問題主要是如何保護患者的卵巢儲備功能，這也將指導其他未來治療的發展方向。以下主要綜合論述 EMT 不孕與 ART 相關研究新進展。

[關鍵詞]子宮內膜異位癥;卵巢子宮內膜異位囊腫;不孕癥;輔助生殖技術;體外受精-胚胎移植

[中圖分類號] R271.14[文獻標識碼] A [文章編號]2095-0616（2022）10-0034-04

Newprogressinresearchonthecausesof EMT -induced infertility and its ART strategy

SONGShanziZOULin

1. Guangdong Medical University， Guangdong， Zhanjiang 524000， China;2. Department of Reproductive Medicine， Affiliated Hospital of Guangdong Medical University， Guangdong， Zhanjiang 524001， China

[Abstract] Endometriosis （EMT） is a common estrogen-dependent gynecological disease. Benign disease as it is， it has the ability of malignant invasion and seeding growth.40%-50% of EMT patients have infertility， and the cause of EMT-induced infertility is not yet clear. The influencing factors are mainly abnormal pelvic anatomy and changes in the pelvic environment. At present， assisted reproductive technology （ART） is the main clinical treatment of EMT-induced infertility， mainly including assisted fertility treatments， such as artificial insemination （AI） and in vitro fertilization-embryo transfer （IVF-ET）（chief method）， and the ultra-long plan is the main ovulation promotion plan of IVF-ET. At present， the main problem in the treatment of infertility caused by ovarian endometriotic cyst （OEC） is how to protect the patient's ovarian reserve function， which will also guide the development direction of its future treatment. The following mainly discusses the new progress of EMT infertility and ART related research.

[Key words] Endometriosis; Ovarian endometriosis cyst; Infertility; Assisted reproductive technology; In vitro fertilization-embryo transfer

子宮內膜異位癥（endometriosis， EMT）是指有活性的內膜組織，即腺體和間質出現在子宮體以外的部位并生長、浸潤，異位的內膜組織隨月經周期反復脫落、出血，繼而引起疼痛及不孕等癥狀。有研究表明，不孕癥中合并 E MT 發病率為25%～35%[1]，EMT 已逐漸成為不孕癥的重要原因之一。EMT 導致不孕的治療有藥物、手術、輔助生殖及病因相關治療等。輔助生殖技術（assistedreproductive technology， ART）是治療的主要手段，對于 EMT 導致的不孕患者，ART 適用于較長時間的子宮內膜異位不孕患者，特別是晚期 EMT 患者[2]。有文獻指出[3]，不關注 EMT 分型，或是未經手術治療的卵巢子宮內膜異位癥（ovarian endometriosis， OE）， ART 治療可以獲得良好妊娠結局。

1 EMT導致不孕的原因

1.1 EMT病變導致盆腔解剖結構異常

1.1.1輸卵管拾卵和運輸功能異常 EMT 可累及輸卵管各段，引起輸卵管堵塞、迂曲、粘連等，從而導致輸卵管傘端拾卵功能異常，影響配子或胚胎的運輸，最終導致精卵結合異常，引起不孕[4]。

1.1.2卵巢巧克力囊腫、排卵功能障礙當異位子宮內膜侵襲卵巢時，可導致卵巢子宮內膜異位囊腫，典型的有“卵巢巧克力囊腫”。異位病灶會引起炎癥反應，導致氧化應激（oxidative stress， OS）與抗氧化應激（reactive oxidative stress， ROS）失衡及細胞因子、炎癥介質等方面改變[5-6]，在 Lin 等[7]研究中顯示 EMT 患者卵巢卵丘顆粒細胞呈衰老表型及其 ROS 增高和 OS 過多，可引起卵泡液成分發生改變，影響卵泡環境，引起儲備功能下降，使卵泡發育及排卵等異常。同時有研究指出，EMT 患者卵母細胞周間隙大的占比高，引起卵母細胞總體質量下降，影響受精、胚胎的發育及著床，最終導致不良的妊娠結局[8]。

1.1.3子宮腺肌病有活性的子宮內膜異位于子宮肌層的病灶引起彌漫性病變，導致宮腔解剖結構改變、子宮結合帶增厚，進一步可引起功能障礙、子宮內膜容受性（endometrial receptivity， ER）下降[9]，影響胚胎著床，最終導致流產等。

1.1.4盆腔粘連在 Hogg 等[10]的分析中提出 EMT 中，巨噬細胞使病變部位不能進入炎癥修復的消退階段，局部炎癥環境導致促修復前期巨噬細胞的持續激活，從而導致病理纖維化。同時 EMT 的急性炎癥期也與 T 細胞募集和激活有關;急性期消退后，單核巨噬細胞維持慢性炎癥狀態，促進腹膜粘連形成和血管生成，這有利于病變的存活[11]。使病變部位與卵巢輸卵管及盆腔臟器粘連，進一步可引起盆腔解剖結構的改變扭曲，無法提供適宜的卵子及受精卵游走環境，從而導致不孕。

1.2 EMT的形成產生大量的細胞因子導致盆腔內環境改變

有分析指出，白細胞介素（interleukin， IL）家族與 EMT 不孕有著密切關系，具體過程不完全清楚。在早期 EMT 患者中，血清中 IL 升高;晚期 EMT 患者中，盆腔液中 IL 升高[12]。IL-1家族細胞因子可能導致 EMT 婦女腹膜腔免疫系統的激活發生變化[13]。IL-6、IL-10和 TNF-α在 EMT 不孕患者血清中較正常育齡期婦女明顯升高[14]。而巨噬細胞可下調自然殺傷細胞的細胞毒作用促進 EMT 異位病灶的病變[15]。晚期 EMT 不孕患者血清中可溶性內皮糖蛋白和生長分化因子-15水平明顯升高[16]。升高的細胞因子促進異位病灶細胞增殖，破壞原有結構，導致盆腔內環境進一步改變，影響配子和胚胎質量及輸卵管運輸功能。

1.3其他

同源盒（homebox， HOX）A10基因與 ER 有著密切關系，EMT 不孕癥考慮與 HOX A10基因表達異常導致 ER 下降有關，影響胚胎著床，導致不孕。在分泌中期， EMT 患者較正常育齡期女性子宮內膜 HOXA10基因表達水平明顯偏低[17]。EMT 女性在位子宮內膜整合素αvβ3表達降低，低子宮內膜整合素αvβ3女性行體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization- embryo transfer，IVF-ET）治療妊娠率顯著降低[18]。

有研究在小鼠模型中得出卵巢子宮內膜異位囊腫（ovarian endometrial cyst， OEC）中鐵的積累顯著增加，卵巢 OEC 中鐵催化氧化應激作用而影響妊娠結局[19]。

2 EMT的ART治療策略

2.1 EMT與人工授精助孕治療

目前，臨床上常用人工授精技術是宮腔內人工授精（intra-uterine insemination， IUI），主要用于輕度 EMT 導致的不孕癥患者。由于 IUI 簡單易行且相對便宜，建議輕度腹膜型 EMT 不孕患者可先行 IUI 治療[11]。臨床上，EMT 不孕患者行 IUI 助孕治療方案中，通常結合促排卵藥物[20]。推薦首選人絕經期促性腺激素（human menopausal gonadotropins， HMG），HMG 使卵泡發育及子宮內膜厚度得到明顯改善，從而改善妊娠結局。然而，HMG 周期較自然周期雙胎和異位妊娠率均升高[21]。結合經濟因素，來曲唑+HMG 方案，較自然周期可顯著提高活產率及降低雙胎率[22]。有分析中提及活產率與臨床妊娠率在輕度男性因素至不孕不育和輕度 EMT 至不孕不育中未見明顯差異[23]。

2.2 EMT不孕與IVF助孕治療

2.2.1 OEC 助孕方式的選擇 OEC 選擇手術治療還是行 ART 助孕治療目前尚存爭議，2015版中華醫學會《子宮內膜異位癥的診治指南》提出 OEC 直徑≥4 cm、合并不孕及痛經藥物治療無效為手術指征[1]。手術可能進一步加重卵巢儲備減少，同時患者需承擔手術相關風險及費用的負擔。B 超引導下囊腫穿刺抽吸+硬化劑注入亦備受關注，可作為腹腔鏡下囊腫剝除術的替代療法，但復發率高，療效有待進一步探究[3]。有薈萃分析指出[24]，OEC 患者直接行 IVF-ET 助孕與巧克力囊腫剝除術后行 IVF-ET 助孕比較，AFC、成熟卵母細胞、臨床妊娠率、流產率和活產率比較無統計學差異，經手術患者獲得的卵母細胞總數較少、周期取消率高。故對于有生育要求的 OEC 合并不孕患者，建議直接行 IVF-ET 助孕治療。

2.2.2 EMT 不孕患者進行 IVF 助孕治療促排卵方案的選擇臨床推薦 EMT 導致不孕患者使用超長方案促排卵。在超長方案中，需多次注射長效促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin releasing hormone， GnRH-a）降調節。GnRH-a 能有效地防止卵泡過早黃化及改善卵泡生長發育的同步性。在隨機對照試驗研究中，Ⅲ～Ⅳ期 EMT 不孕患者行 GnRH-a 超長方案促排卵可以提高臨床妊娠率[25]。長方案也是備用的方案之一。Liu 等[26]提出，超長方案與長方案比較， EMT 不孕患者的臨床持續妊娠率提高，但對早期和晚期 EMT 不孕患者行超長方案促排卵，他們的妊娠結局卻無明顯差異。而高齡 EMT 合并不孕患者使用超長方案較長效長方案可獲得較好的臨床妊娠結局[27]。高齡 EMT 合并不孕患者，多數合并有卵巢功能減退，這類患者目前逐漸傾向于使用拮抗劑、微刺激、黃體期促排卵等不需要降調節的方案，以避免出現降調后卵泡被抑制過深。臨床上積攢足夠的胚胎冷凍保存后，再行降調后的激素替代方案，行凍胚移植。

2.2.3 EMT 不孕患者行 IVF 治療的妊娠結局及產科并發癥 EMT 不孕患者行 IVF 治療的妊娠結局在臨床上有重要指導意義。在多項分析中提出，EMT 不孕患者行 IVF-ET 助孕用超長方案可提高胚胎種植率與臨床妊娠率。使用相同方案， EMT 所致不孕與單純輸卵管因素所致不孕比較，優胚率較低而流產率較高[28]。同時，EMT 不孕患者行 IVF 治療前，先予 GnRH-a 治療3～ 6個月，臨床妊娠率有所提高[29]。雖然 EMT 不孕患者行 ART 助孕有良好的妊娠結局，但產科并發癥（如前置胎盤、產前出血、產后出血、極早產、早產、和死產等）的患病率升高[30-32]。

有文獻提出，EMT 不孕患者的卵子捐獻給非 EMT 不孕患者進行輔助生殖助孕，其臨床妊娠率并未下降[33]。IVF 治療Ⅲ～Ⅳ期 EMT 不孕患者與對照組比較，其活產率、臨床妊娠率和平均獲卵數都降低[34]。因此，進一步提高Ⅲ～Ⅳ期 EMT 患者臨床妊娠率及活產率仍然是一個挑戰。

[參考文獻]

[1]中華醫學會婦產科學分會子宮內膜異位癥協作組.子宮內膜異位癥的診治指南[J].中華婦產科雜志，2015，50（3）：161-169.

[2] Isono W，Wada-Hiraike O，Akino N，et al .Theefficacy of non-assisted reproductive technology treatment might be limited in infertile patients with advanced endometriosis in their 30s[J].J ObstetGynaecol Res，2019，45（2）：368-375.

[3]付利梅，平毅.卵巢子宮內膜異位囊腫相關性不孕研究進展[J].國際婦產科學雜志，2021，48（1）：21-25.

[4] Khine YM， Taniguchi F， Harada T.Clinical managementof endometriosis-associated infertility[J].Reprod Med Biol，2016，15（4）：217-225.

[5]于陽洋，孫振高.卵泡液代謝組學與相關疾病的研究進展[J].醫學綜述，2019，25（19）：3778-3781，3787.

[6] Scutiero G，Iannone P，Bernardi G，et al.OxidativeStress and Endometriosis： A Systematic Review of the Literature[J].Oxid Med Cell Longev，2017，2017：7265238.

[7] Lin X，Dai Y，Tong X，et al.Excessive oxidative stressin cumulus granulosa cells induced cell senescence contributes to endometriosis-associated infertility[J]. Redox Biol，2020，30：101431.

[8]寧艷春，韓寶生，劉秀榮，等.子宮內膜異位癥不孕患者的卵母細胞形態及體外受精-胚胎移植結局觀察[J].山東醫藥，2019，59（36）：61-63.

[9]郭銀樹.子宮腺肌病合并不孕的治療策略[J].中國微創外科雜志，2020，20（1）：1-3.

[10] Hogg C，Horne AW，Greaves E .Endometriosis-Associated Macrophages： Origin， Phenotype， and Function[J].Front Endocrinol （Lausanne），2020，11：7.

[11] Tanbo T，FedorcsakP.Endometriosis-associatedinfertility： aspects of pathophysiological mechanisms and treatment options[J].Acta ObstetGynecolScand，2017，96（6）：659-667.

[12] Malvezzi H，Hernandes C，Piccinato CA，et al.Interleukin in endometriosis-associated infertility- pelvic pain： systematic review and meta-analysis[J]. Reproduction，2019，158（1）：1-12.

[13] Sikora J，Ferrero S，Mielczarek-Palacz A，et al.TheDelicate Balance between the Good and the Bad IL-1 Proinflammatory Effects in Endometriosis[J].Curr Med Chem，2018，25（18）：2105-2121.

[14] 代洪波，張艷.IL-6和 TNF-α在子宮內膜異位癥不孕患者血清中水平的變化及意義研究[J].中國性科學，2016，25（5）：54-56.

[15] 姜雪，張宗峰.免疫功能障礙與子宮內膜異位癥發生發展的研究現狀[J].國際婦產科學雜志，2019，46（5）：532-535.

[16] Santoso B，Rahmawati NY，Sa&#39，et al.Elevatedperitoneal soluble endoglin and GDF-15 in infertile women with severe endometriosis and pelvic adhesion[J]. J Reprod Immunol，2021，146：103343.

[17] W ang J ，H uang C，J iang R，et al . Decreas edEndometrial IL-10 Impairs Endometrial Receptivityby Downregulating HOXA10 Expression in Women with Adenomyosis[J].Biomed Res Int，2018，2018：2549789.

[18] Joshi NR，Kohan-Ghadr HR，Roqueiro DS，et al.Genetic and epigenetic changes in the eutopic endometrium of women with endometriosis：association withdecreas edendometrialαvβ3 integrin expression[J].Mol Hum Reprod，2021，27（6）：18.

[19] Hayashi S，Nakamura T，Motooka Y，et al.Novelovarian endometriosis model causes infertility via iron- mediated oxidative stress in mice[J].Redox Biol，2020，37：101726.

[20] KhanZ . F ertility - relatedcons iderationsinendometriosis[J].AbdomRadiol （NY），2020，45（6）：1754-1761.

[21] L i S，H e Y，Cao M，et al . L ow - dos e hum anmenopausal gonadotrophin versus natural cycles in intrauterine insemination for subfertile couples with regular menstruation[J].J Ovarian Res，2020，13（1）：36.

[22] Yu X，Cao Z，Hou W，et al.Effects of letrozolecombined with human menopausal gonadotrophin in ovarian stimulation for intrauterine insemination cycles[J].Ann Transl Med，2019，7（23）：771.

[23] Lin H，Li Y，Ou S，et al.Role of the total progressivemotile sperm count （TPMSC） in different infertility factors in IUI： a retrospective cohort study[J].BMJ Open，2021，11（2）：e040563.

[24] Wu CQ，Albert A，Alfaraj S，et al .Live BirthRate after Surgical and Expectant Management of Endometriomas after In Vitro Fertilization：A Systematic Review， Meta-Analysis， and Critical Appraisal of Current Guidelines and Previous Meta-Analyses[J].J Minim Invasive Gynecol，2019，26（2）：299-311.

[25] Cao X，Chang HY，Xu JY，et al.The effectiveness ofdifferent down-regulating protocols on in vitro fertilization- embryo transfer in endometriosis：a meta-analysis[J]. Reprod Biol Endocrinol，2020，18（1）：16.

[26] Liu S，Xie Y，Li F，et al.Effectiveness of ultra-longprotocol on in vitro fertilization/intracytoplasmic sperminjection-embryo transfer outcome in infertile women with endometriosis： A systematic review and meta- analysis of randomized controlled trials[J].J ObstetGynaecol Res，2021，47（4）：1232-1242.

[27] 呂艷利.高齡子宮內膜異位癥合并不孕患者助孕方案選擇及效果比較[J].河南醫學研究，2018，27（19）：3505-3507.

[28] Chapron C，M arcell in L，Borghese B，et al .Rethinking mechanisms， diagnosis and management ofendometriosis[J].Nat Rev Endocrinol，2019，15（11）：666-682.

[29] Georgiou EX，Melo P，Baker PE，et al.Long-termGnRH agonist therapy before in vitro fertilisation （IVF） for improving fertility outcomes in women with endometriosis[J].Cochrane Database Syst Rev，2019，2019（11）：1-59..

[30] Harada T，Taniguchi F，Amano H， et al.Adverseobstetrical outcomes for women with endometriosis and adenomyosis： A large cohort of the Japan Environment and Children's Study[J].PLoS One，2019，14（8）：e0220256.

[31] Je o n H，M i n J，Ki m DK，e t a l . Wo me n w i t hEndometriosis，Especially Those Who Conceived with Assisted Reproductive Technology， Have Increased Risk of Placenta Previa： Meta-analyses[J].J Korean Med Sci，2018，33（34）：e234.

[32] Huang Y，Zhao X，Chen Y，et al . Miscarriageon Endometriosis and Adenomyosis in Women by Assisted Reproductive Technology or with Spontaneous Conception： A Systematic Review and Meta-Analysis[J]. Biomed Res Int，2020，2020（1）：1-19.

[33] de Ziegler D，Pirtea P，Galliano D，et al.Optimaluterine anatomy and physiology necessary for normal implantation and placentation[J].FertilSteril，2016，105（4）：844-854.

[34] Hamdan M，Omar SZ，Dunselman G，et al.Influenceof endometriosis on assisted reproductive technology outcomes： a systematic review and meta-analysis[J]. ObstetGynecol，2015，125（1）：79-88.

（收稿日期：2021-09-06）