生物制藥用水問題的探討

李華橋

中國電子系統工程第三建設有限公司 四川 成都 610073

引言

生物制藥用水系統的純化水、注射用水和以純化水為原料制備的純蒸汽,質量應符合現行藥典的要求。其質量重要性體現在:水是用來生產藥品的原料,不管最終產品是否含有水,只要在生產過程中使用了水就要受GMP的約束,水系統是藥品生產過程中的直接影響系統(關鍵系統),生產、儲存和分配對控制比較難,水系統通常被GMP深入檢查。

一、生物制品生產用水系統概述

GMP,全稱(GOOD MANUFACTURING PRACTICES),中文含義是“生產質量管理規范”或“良好作業規范”、“優良制造標準”。GMP是一套適用于制藥、食品等行業的強制性標準,要求企業從原料、人員、設施設備、生產過程、包裝運輸、質量控制等方面按國家有關法規達到衛生質量要求,形成一套可操作的作業規范幫助企業改善企業衛生環境,及時發現生產過程中存在的問題,加以改善。簡要的說,GMP要求制藥、食品等生產企業應具備良好的生產設備,合理的生產過程,完善的質量管理和嚴格的檢測系統,確保最終產品質量(包括食品安全衛生等)符合法規要求。

GMP是藥品生產質量全面管理控制的準則,其三大目標要素,即:將人為的差錯控制在最低的限度,防止對藥品的污染和降低質量,保證高質量產品的質量管理體系,體現在管理方面和裝備方面。內容可以概括為硬件和軟件。提供符合GMP要求高質里的硬件設施是生產高質量產品的必要前提條件。生物制藥用水系統是硬件裝備重要的組成部分。

國內的制藥企業已經意識到產品進入國際市場的重要現實意義,國內和國際市場的雙向發展是企業走向成功的關鍵,在新建項目上力求提升設計理念,讓企業的CGMP的設計實施水平達到國際化標準,同時也結合國情與企業具體實力,對可能面臨的問題進行充分細致的論述,使潔凈廠房建設最大限度地達到設計的預期目標。

概念設計是項目的初期階段,項目其他的設計是概念設計的延伸,無論是國內還是國外,藥品GMP都只是指導性的規范,鑒取國外概念設計的理念,闡釋先進的生物制藥用水系統設計方案以及技術原理,對縮短與國外先進水平的差距,是非常有必要的。

生物制品系指以微生物、寄生蟲、動物毒素、生物組織作為起始材料,采用生物學工藝或分離純化技術制備,并以生物學技術和分析技術控制中間產物和成品質量制成的生物活性制劑,包括菌苗,疫苗,毒素,類毒素,免疫血清,血液制品,免疫球蛋白,抗原,變態反應原,細胞因子,激素,酶,發酵產品,單克隆抗體,DNA重組產品,體外免疫診斷制品等。

生物制品的質量控制要點是無菌生產需要對生產過程中的各個流程進行無菌的控制。

由于生物制藥在后期的高溫殺菌中容易產生逆變需要.生物制藥全程都要在無菌的環境中進行。而生物制藥的生產用水是無法避免的,并通過注射用水、純化水和蒸汽水等方式應用、貫穿于整個的生產過程中。

法國某公司根據世界衛生組織的建議和歐洲GMP標準以及其設計經驗,對國內某生物制品生產企業項目進行概念設計,現將其水系統的部分特點進行分析探討。

二、生物制品系統概述

當今社會突發公共衛生事件已成為國家與社會關注焦點,隨著國家與社會對公共衛生領域的投入,各類防疫疫苗的流通與儲備,顯得越來越重要,因而對此領域快速高效的管理變的迫在眉睫,生物制品系統為我們的管理提供了捷徑。

生物制品是無菌藥品中的一類,屬于非最終滅菌制劑,非最終滅菌制劑是在生產最后階段在密封的最終容器內不用通過相應滅菌方式殺滅微生物、而是需要保證無菌生產過程的制劑。非最終滅菌制劑的特點是不能耐受高溫滅菌。對最終產品的無菌檢查僅是一系列無菌保證控制措施的最后一部。無菌藥品生產微生物污染的控制,所有生產階段,包括滅菌前各階段,要注意采取措施預防和減少污染。為降低微生物、顆粒和熱原污染的風險,無菌藥品的生產有各種特殊的要求,產品的無菌和其它質量特性決不能依靠任何形式的最終操作或成品檢驗。

無菌藥品生產所需的潔凈區可分為以下4個級別:

A級:高風險操作區,如灌裝區、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區域及無菌裝配或連接操作的區域,應當用單向流操作臺(罩)維持該區的環境狀態。單向流系統在其工作區域必須均勻送風,風速為0.36-0.54m/s(指導值)。應當有數據證明單向流的狀態并經過驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內,可使用較低的風速。

B級:指無菌配制和灌裝等高風險操作A級潔凈區所處的背景區域。

C級和D級:指無菌藥品生產過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區。

鑒于生物制品生產過程的特點,水的應用體現在各個環節,包括純化水、注射用水的應用,以及在滅菌過程中純蒸汽的應用,水作為最廣泛使用的成分貫穿于生產全過程。

水系統儲水和配水的最佳設計必須滿足:能將水質始終保持在可接受的質量限制范圍內,能夠以控制系統內生物膜的生長要求所需的流速和溫度將水送到各使用點,系統制造成本和操作費用與質量、安全性能價格比良好,減少微生物污染的危險。管道的設計要保證合適的流里和壓力下輸送流體(連續湍流),P性型設計(死角、凹陷、裂紋最少化可排盡性,接觸經衛生處理的表面、表面可靠的高剪切力),合適的材料和能夠清潔與維護,與水接觸面經過衛生處理,減少適合微生物生長條件下的水的停留時間,配水系統結構要能達到足甸的微生物控制能力。

三、純化水、注射用水系統溫度參數探討

對于水系統設計要充分考慮面臨的主要挑戰是控制微生物的能力,溫度是微生物生長的重要環境條件之一,溫度對微生物的生長速率有極其明顯的影響,在最低溫度和最適溫度之間,微生物的生長速率隨溫度的升高而增加·最適溫度是使微生物生長繁殖最快的溫度。但它不一定就是微生物一切代謝活動最好的溫度,只有在一定范圍內·機體的代謝活動與生長繁殖才隨著溫度的上升而增加當溫度上升到一定程度,開始對機體產生不利和璟響,如再繼續升高,則細胞功能急劇下降以至死亡。對于生物制藥用水系統來講,99%的微生物生長在生物膜上,生物膜是微生物生長的營養源,微生物通常在15℃—55℃之間生長,在65℃—75℃間自消毒,在低于10℃下抑制性長。

3.1 純化水的溫度參數探討

概念設計中闡述,純化水在15℃-20℃之間冷儲存和令輸送至使用端。當間斷性重要熱水時,一個裝有換熱器的熱水點將被安裝在回路上。并定期有規律進行臭氧消毒或巴氏消毒。從歐洲制造廠安裝經驗來看,純化水的溫度保持在15℃-20℃之間能很好防止微生物的生長。純水將在20℃-30℃的溫度下制作出,回流泵帶來熱能s冷卻裝置將中和熱里達到15℃-20℃。

關于純化水的溫度,我國現行的《藥品GMP認證檢查評定標準》第*3401規定——純化水的制備、儲存和分配應能防止微生物的Y生和污染并沒有嚴格的溫度要求?！端幤飞a驗證指南》中指出,各用水點及貯水罐進口水的溫度作為日常操作的參數之一。近年來,水系統驗證中純化水的溫度記錄日益得到檢查重視,根據二集監測的數據。分析純化水運行的趨勢。

(1)中國藥典對醫用純化水分配系統要求純化水作為一種衛生潔凈的物料其貯存、分配.輸送系統的設計與施工均應按衛生級產品的標準進行。

(2)純化水分配系統在整個純化水貯存、輸送系統中所使用的泵閥、管道、管接件均應選擇衛生型,連接方式也應為卡式快開型。純化水分配系統中不應存在死角、積水區與純化水接觸的部件的內表面平均粗糙度Ra≤0.4μm。

(3)純化水應循環使用,回路中不宜設置中間貯罐,防止微生物滋生。在使用過程中若需對純化水加熱或冷卻時,宜采用雙管板換熱器,盡量安裝在靠近使用點處。

國內制藥企業純化水儲存和分配系統在工藝沒有特殊要求時通常為常溫循環,主要應用于制藥生產車間純化水、注射用水管路分配系統、純蒸汽分配系統以及潔凈壓縮空氣管路分配系統。

對于連續生產工況,純化水隨著生產過程不斷消耗而不斷進行補充,循環溫度一般維持在20℃左右,但對于間斷工作工況,一班或兩班工作制的情況一定時段沒有純化水的消耗,純化水會因循環泵所帶的熱能而使溫度增高。對于季節不同,溫度也不同,一般不超過30℃。不同微生物和病原體在純化水中生長適宜溫度約為25—40℃,因此這種間斷工作運行工況存在一定微生物污染的風險。將純化水的溫度設計為保持在15℃-20℃之間能很好防止微生物的生長,對系統運行控制污染非常有利。但會增加初期投資和長期運行成本的投入。

3.2 注射用水的溫度參數探討

概念設計中闡述,注射用水熱儲存和熱輸送,溫度在85℃-90℃之間,121℃過熱水滅菌。盡管歐洲GMF建議的最低溫度70℃以上,但是根據經驗,制藥企業通常選擇的是,在85℃和90℃的環境間水儲存和分配,工作更為安全可以減少耐熱微生物的風險。

關于注射用水的溫度參數,我國現行的《藥品GMP認證檢查評定標準》第*3402規定——注射用水的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生和污染,都留的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌源器,儲存應采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環或4℃以下保溫循環。生物制品生產用注射用水應在制備后6小時內使用；制備后4小時內滅菌72小時內使用?！端幤飞a質量管理規范通則》(2007年4月18日修訂)(討論3稿)規定——純化水、注射用水的制備、儲存和分配應能防止微生物的茲生和污染,如注射用水可在70℃以上保溫循環。

國內制藥企業注射用水系統的儲存和分配為熱儲存和熱輸送,多為溫度在75℃——85℃。世界衛生組織(WHO)早在1994年頒布的《生物制品生產企業GMP查指南》——注射用水系統中規定,生物制品生產注射用水應是≥80攝氏度循環存,與我國現行《藥品生產質量管理規范》的有關規定存在不一致的地方,只能作為一種建議列出,不作為認證檢查H判定一通過或一不通過的依據,希望生物制品生產企業,能通過力,朝著WHO的規定要求去改進。

近幾年,國內外同行在實踐中發現高溫的主射用水和蒸汽是潔凈管道產生紅銹現象的典型因素之一,藥典中沒有考慮紅銹對水質影響的評價,但是可能被作為污染產品潛在的風險而提出來。潔凈管道采用316L不銹鋼,60℃以上紅銹現象形成,高于85℃會增加紅銹現象,紅銹現象是水路中由富鐵物質組成的小粒子的在湍流區域或PTFE部件上的聚集,紅銹現象的本質是不銹鋼的腐蝕產物,從微黃紅棕到黑色等不同顏色,一些能被輕易擦涂·其它的比較頑固。另外溫度高于85℃循泵腔內有氣蝕或沸騰的風險,同時更增加了能源運行成本的投入。因此綜合各種規范和實驗認為注主射用水溫度在80℃-85℃之間為宜。

四、純化水、注射用水貯存及分配系統區域劃分探討

根據歐料GMP標準,附錄2(人體用生物藥品制造),＜條件及設備篇章-第7點-生物藥品之間的交叉感染〉,尤其是在生產操作流程過程中使用到微生物組織的地方·需要通過廠房及設備做出追加的保護措施比如使用專用的廠房及設備。

在概念設計中為了避免交叉感染,做到了一些設施的完全物理隔離,如:不同疫苗的生產車間的獨立,有菌(毒)操作區與無菌(毒)操作區各自獨立,上游工藝和下游工藝的獨立等。針對純化水和注射用水的輸配送提出必須考慮與生物風險相關的安全限制,也就是說,不同的疫苗生產車間之間及每個車間的有(菌)毒區和無(菌)毒區都要有隔離。純化水和注射用水有毒區和無毒區分開,無毒區可以共用同一個純化水、注射用水配送系統。

我國現行的《藥品生產質量管理規范》中明確水系統的儲存和分配應能防止微生物的滋生和污染,沒有進一步明確區域劃分,因此在投資和運行成本允許情況下,將純化水和注射用水有毒區和無毒區分開無疑是最佳設計選擇。

五、凈化空調系統加濕采用純蒸汽加濕探討

純蒸汽是以純化水為原料通過純蒸汽發生器制備而成。歐洲藥典和中純蒸汽冷凝物的質量參數要求與注射用水相同。

根據歐洲GMP,附錄2,＜條件與設備I-6點〉——生產廠房中粒子和微生物污染的環境控制程度應該與產品和生產步驟相適應,注意開始日時拍的物料污染等級和成品的風險。

在概念設計中對不同疫苗的細胞區、病毒區、封裝區等均作了潔凈空調系統的隔離,同時建議凈化空調系統加濕采用純蒸汽。歐洲GMP對凈化空調系統加濕采用純蒸汽沒有明確規定,只是歐洲的做法,從顆粒和化學成分方面更加安全可靠。

我國的GMP對凈化空調系統加濕也沒有特別規定,目前國內的凈化空調系統加濕通常采用經過濾后的工業蒸汽,因工業蒸汽有存在熱原的風險,開始有潔凈蒸汽加濕的趨勢,純蒸汽加濕從質量上比工業蒸汽在理化指標等方面更加具有優勢,采用純蒸汽加濕會增加建設投資和增加能源日常運行成本,但從潔凈空調系統方面提供了更安全保障。要結合制藥企業具體實際情況進行選擇。

結語

為保證生物制藥生產的安全性、穩定性和有效性,借鑒國外制藥用水系統概念設計的理念,使潔凈廠房的硬件裝備上新的臺階,前與國際接軌很有必要,同時要兼顧制藥企業的自身實力,包括建設投資和今后能源消耗的預測運行成本的承受力,高效率高效益的使用各種能源和水資源,汲取概念設計先進的理念在合理的成本下最大限度降低污染風險,在符合國內GMP和達到歐盟c GMP的基礎上切實貫徹國家節能減排的政策方針,加強系統過程控制和計量工作,數據信息化管理,為企業現代化管理提供必要的硬件支持。