藥物臨床試驗中常見方案偏離及改進措施

謝江川 謝林利 曹麗亞 潘辛梅 馬攀 陳勇川

關鍵詞藥物臨床試驗;方案偏離;質量管理;規范化;改進措施

藥物臨床試驗指以人體（患者或健康受試者）為對象的試驗，意在發現或驗證某種試驗藥物的臨床效果、藥理學效果及其他藥效學作用、不良反應，或者發現或驗證試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄情況，以確定藥物的療效與安全性的系統性試驗[1]。方案偏離（protocoldeviation，PD）是指在臨床試驗中，任何有意或無意偏離和不遵循經倫理委員會批準的試驗方案規定的治療規程、檢查或數據收集程序的行為[2-4]。參與藥物臨床試驗的各方在試驗過程中，應該嚴格遵守臨床試驗相關要求、《藥物臨床試驗質量管理規范》（Good Clinical Practice，GCP）和相關法律法規，遵循已獲倫理委員會批準的方案，減少PD的發生，規范藥物臨床試驗，保護受試者的權益和安全，保證臨床試驗數據的科學性、可靠性和真實性。筆者對負責管理的相關項目中存在的PD進行匯總和原因分析，并討論了在藥物臨床試驗過程中預防和減少PD 的方法和注意事項，以期為預防和減少臨床試驗項目管理中PD的發生提供參考?，F報道如下。

1 資料與方法

以GCP（2020 局令第57 號）、《關于發布藥物臨床試驗數據管理與統計分析的計劃和報告指導原則的通告》（2016 年第113 號）、《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》（國食藥監證〔2010〕436 號）、人用藥品注冊技術要求國際協調會議（International Conference onHarmonization，ICH）E3、ICH E6（R2）等法規為參照，筆者對2017 年3 月-2022 年2 月負責管理的相關項目中上報的PD，以及在遞交材料、項目質控中發現的PD 進行梳理。本研究納入的項目均為以注冊為目的的藥物臨床試驗。采用Excel 2019 軟件對數據進行描述性統計分析。

2 結果

共納入39 個藥物臨床試驗項目，項目共篩選出了378 名受試者，其中212 名受試者納入進行分析。經統計，在上述所有臨床試驗項目中共上報PD 258 條，PD上報頻率較高的類型為檢查/檢驗缺失、訪視缺失、訪視超窗、試驗藥物使用及劑量、藥品超溫/溫度缺失、生物樣本采集和處理、使用違禁藥等（詳見表1）。其中，重大PD包括誤納、使用違禁藥、試驗藥物使用及劑量，共計28條，占比為10.85%;常規PD共計230條，占比為89.15%。

2.1 檢查/檢驗缺失

檢查/檢驗缺失是指受試者未按方案要求進行相應的檢查、檢驗，是最常見的PD。此類PD 的嚴重程度視方案而定。如某慢性阻塞性肺病項目需要排除結核陽性患者，受試者未進行結核檢驗就已入組并用藥，補測后若發現患者結核檢驗結果為陽性，則屬于重大PD。如果為常規實驗室檢測，那么缺失的檢查/檢驗不影響受試者入組、排除及隨機分層等情況，則屬于常規PD。在筆者管理項目上報的258 條PD 中，涉及檢查/檢驗缺失的PD共計93 條，占比為36.05%。導致此類PD的主要原因如下：（1）受試者原因——患者在進行大便常規檢查時未按要求操作，致使某些結果未檢出（共計1 條，占此類PD 的1.08%）。（2）研究者原因——①研究者對方案不熟悉，漏開了相應的檢查/檢驗（共計87 條，占此類PD的93.55%）;②研究者開具了相關的檢查/檢驗，研究護士也按方案采樣，但送樣時漏送，導致某結果缺失（共計3 條，占此類PD的3.22%）。（3）其他原因——血生化和血糖原本只需要1 份血樣即可出具血生化和血糖檢測結果，后因檢驗科更新系統，血生化檢測和空腹血糖檢測需要采集2 管血樣送檢，但專業科室只采血1份，導致血糖結果缺失（共計2條，占此類PD的2.15%）。

2.2 訪視缺失

訪視缺失是指受試者未按照試驗方案要求來院隨訪，此類PD 的嚴重程度視方案而定。若此次訪視需要檢查/檢驗的某些關鍵指標涉及受試者中止或退出臨床試驗、二次隨機用藥等，則屬于重大PD。如某卵巢癌項目需要在用藥6 個周期后進行二次隨機分組，若此次受試者訪視缺失就屬于重大PD。在筆者管理項目上報的258 條PD 中，涉及訪視缺失的PD 共計36 條，占比為13.95%。導致此類PD 的主要原因如下：（1）受試者原因——患者因自身原因不能按時來院隨訪（共計14 條，占此類PD的38.89%）。（2）研究者原因——研究者工作疏漏致受試者訪視缺失（共計1 條，占此類PD 的2.78%）。（3）其他原因——受外界不可抗力的影響，如受疫情影響，部分受試者因所處地區疫情管控封鎖，不能按照窗口期時間來院隨訪（共計21 條，占此類PD 的58.33%）。

2.3 訪視超窗

訪視超窗是指受試者未按照試驗方案要求的時間返院，是較為常見的PD。在筆者管理項目上報的258 條PD 中，涉及訪視超窗的PD 共計29 條，占比為11.24%。導致此類PD的主要原因如下：（1）受試者原因——患者因自身原因不能按時來院隨訪（共計20 條，占此類PD的68.97%）。（2）其他原因——受疫情等外界不可抗力的影響，不能按照窗口期時間來院隨訪（共計9 條，占此類PD的31.03%）。

2.4 檢查/檢驗超窗

檢查/檢驗超窗是指受試者檢查、檢驗結果超過試驗方案規定的窗口期。在筆者管理項目上報的258 條PD中，涉及檢查/檢驗超窗的PD 共計6 條，占比為2.33%。導致此類PD的主要原因如下：（1）受試者原因——因受試者訪視超窗，導致規定的檢查/檢驗不能按時完成（共計1 條，占此類PD的16.67%）。（2）研究者原因——①研究者對試驗方案不熟悉，漏開了相應的檢查/檢驗（共計4 條，占此類PD 的66.67%）;②受試者雖然在入組前做過相關檢查/檢驗，但超過了入組規定的期限，研究者出于對受試者安全性及倫理的考慮，決定直接采用已有的結果（共計1條，占此類PD的16.67%）。

2.5 試驗藥物使用及劑量

在筆者管理項目上報的258 條PD中，涉及試驗藥物使用及劑量的PD共計28 條，占比為10.85%。導致此類PD的主要原因如下：（1）受試者原因——未按試驗方案規定的劑量使用藥物，出現藥物漏服、多服的情況（共計15 條，占此類PD 的53.57%）。（2）研究者原因——研究者對方案不熟悉（共計13 條，占此類PD的46.43%）。例如方案規定，患者出現某種不良事件（adverse event，AE）且嚴重程度分級為4 級時，需要停用藥物，但研究者仍開具試驗藥物并給患者使用;又如方案規定，連續停用藥物2 次以上的受試者應退出研究，但研究者在實際過程中未通知受試者出組;再如方案規定，試驗過程中試驗藥物的劑量只能下調，但研究者在受試者AE改善后卻將藥物劑量調整為原始劑量。

2.6 藥品超溫/溫度缺失

藥品管理是臨床試驗的重要環節[5]。在筆者管理項目上報的258 條PD中，涉及藥品超溫/溫度缺失的PD共計21 條，占比為8.14%。導致此類PD的原因主要如下：（1）研究者原因——藥品管理員取藥時打開冰箱的時間過長（共計17 條，占此類PD 的80.95%）。（2）其他原因——溫度計損壞導致某時段溫度缺失（共計4 條，占此類PD的19.05%）。

2.7 生物樣本采集和處理

生物樣本采集和處理為臨床試驗的關鍵環節，其采集和處理的規范性直接影響臨床試驗的主要、次要療效指標結果的準確性，進而影響受試者的安全性。在筆者管理項目上報的258 條PD中，涉及生物樣本采集和處理的PD共計13 條，占比為5.04%。此類PD主要包括樣本離心時間過長、靜置時間不符合要求、采集時間超窗、采集點漏采、超溫等。導致此類PD 的原因主要如下：（1）研究者原因——①研究者安排受試者隨訪時沒有考慮樣本采集護士的排班情況，將多個受試者的隨訪時間安排為同一天的同一時段，導致生物樣本采集超窗（共計8條，占此類PD 的61.54%）;②授權的研究護士、臨床研究協調員（clinical research coordinator，CRC）等對生物樣本采集相關標準操作規程（standard operating procedure，SOP）及操作手冊不熟悉，導致生物樣本采集超窗、采集點漏采（共計4 條，占此類PD的30.77%）。（2）其他原因——樣本采集后，貯藏過程中超溫（共計1 條，占此類PD的7.69%）。

2.8 使用違禁藥

使用違禁藥是指受試者在組期間，使用試驗方案中明確禁止的藥物，屬于重大PD。在筆者管理項目上報的258 條PD 中，涉及使用違禁藥的PD 共計11 條，占比為4.26%。導致此類PD的原因主要如下：（1）受試者原因——受試者在其他科室或外院復診，復診醫師按照診療常規開具相關藥物（共計9 條，占此類PD的81.82%）。（2）研究者原因——研究者對試驗方案不熟悉，對違禁藥的范圍不清楚，故開具了相關藥物（共計2 條，占此類PD的18.18%）。

2.9 知情同意書簽署

知情同意書簽署應嚴格按照GCP及試驗方案執行，新版本知情同意書經過倫理審查后，研究者應及時讓在組受試者簽署，篩選失敗的受試者所簽署的知情同意書也應保留在受試者文件夾中[6]。在筆者管理項目上報的258 條PD中，涉及知情同意書簽署相關的PD共計7 條，占比為2.71%。導致此類PD出現的原因均與研究者有關：（1）研究者丟失了篩選失敗的受試者所簽署的知情同意書原件，僅留存了掃描件（共計6 條，占此類PD的85.71%）。（2）新版本知情同意書經過倫理審查后，研究者未及時與受試者簽署（共計1 條，占此類PD 的14.29%）。

2.10 誤納

誤納是指受試者在不符合入組標準或者符合排除標準的條件下，被研究者錯誤地納入某項研究的情況。此類PD 相對較少，但嚴重程度高，屬于重大PD。在筆者管理項目上報的258 條PD 中，涉及誤納的PD 共計4條，占比為1.55%。導致此類PD 的原因主要與研究者相關：（1）研究者對試驗方案不夠熟悉，審核入組時不夠仔細（共計3 條，占此類PD的75.00%）。（2）患者的外院病歷在本院系統中無法查詢，研究者在詢問患者病史時不夠仔細，導致入組后才發現受試者違背了納入標準（共計1 條，占此類PD的25.00%）。

2.11 其他

在筆者管理項目上報的258 條PD中，還存在因形式多樣無法歸納的情況：2 例受試者日記卡漏填，占比為0.78%;2 例受試者的生命體征收集超窗，占比為0.78%;2 例受試者在檢驗結果未出時就先獲取了隨機號，占比為0.78%;2 例受試者的生命體征漏采，占比為0.78%;1例受試者的日記卡丟失，占比為0.39%;1 例受試者的藥物包裝損毀，占比為0.39%。

3 責任方及改進措施

引起PD 的原因多樣，如研究者原因、受試者原因、申辦方原因、外界不可抗力因素等。PD 會降低臨床試驗質量，應引起各參與方的重視。減少臨床試驗中PD的發生，需要申辦方、研究者、CRC、受試者及監管部門多方努力。筆者從各參與方角度提出改進措施，以避免或減少PD的發生。

3.1 申辦方角度

申辦方是指負責藥物臨床試驗的發起、管理和提供臨床試驗經費的個人、組織或者機構[1]。在筆者管理項目上報的258 條PD中，雖不涉及方案不合理所致的PD，但行業內，尤其是腫瘤相關項目的此類PD并不少見[4]。申辦方在制訂方案時應與國家食品藥品監督管理局藥品審評中心、即將參與該項臨床試驗的各中心研究者充分討論，充分了解該種疾病患者的基本情況。申辦方應組織召開方案討論會，聽取不同區域的研究者、倫理委員會和機構辦公室代表的意見，從而制定出科學、訪視頻率適當且可行的方案，避免因訪視頻率過高、過于頻繁的檢查導致患者訪視超窗或者失訪。此外，申辦方不應盲目參考其他項目的方案，應針對特定項目、特定類型患者的特殊情況來設定納入和排除標準。

3.2 研究者角度

研究者是指實施臨床試驗并對臨床試驗質量及受試者權益和安全負責的試驗現場負責人[1]。在藥物臨床試驗過程中，經授權的研究者完成受試者知情同意書簽署、病歷的書寫和醫學性判斷等工作，研究者的臨床試驗相關水平對保障試驗過程規范、結果科學可靠起關鍵作用[7-8]。筆者管理項目上報的PD（如違背納入和排除標準、劑量調整、檢查/檢驗漏開等）主要是由于研究者對試驗方案、GCP、國家出臺的臨床試驗相關文件不夠熟悉導致的。故筆者建議，在項目啟動前，項目組應加強對研究者的專項培訓，著重強調納入和排除標準、違禁藥使用要求、試驗藥物劑量調整要求、訪視周期該做的檢查、GCP和相關法規等。在項目進行過程中，研究者應及時根據機構辦質控、監察員監察、第三方稽查等反饋的PD 進行歸納總結。在容易出現PD 的環節應加強關注，展開科內學習培訓，避免后續繼續出現此類PD。此外，研究者應合理安排受試者的隨訪時間點，避免同一時段的受試者數量過多，造成研究護士時間無法協調，從而導致PD。

3.3 CRC角度

CRC是指藥物臨床試驗的參與者和協調者，其在研究者的授權和指導下，進行非醫學性判斷的相關事務性工作[9-10]。CRC的專業程度及其對試驗方案、相關法規的熟悉程度與藥物臨床試驗的質量息息相關。筆者上報的部分PD（如生物樣本采集超窗、生命體征漏采或超窗）與CRC未做好協助和提醒研究者的工作有關。故筆者建議，項目組應加強CRC對所負責項目的專項培訓。如加強關于GCP 和相關法規的學習;加強關于CRC 生物樣本采集的相關培訓，合理安排受試者訪視，避免漏采。此外，當CRC發現問題時，應及時通知研究者，并協助研究者按照既定的SOP進行處理。

3.4 受試者角度

受試者是指參加一項藥物臨床試驗的試驗用藥品接受者，包括患者、健康受試者[1]。項目組應加強對受試者的教育和宣講，避免因服藥依從性不佳導致的PD 發生。筆者管理項目上報的部分PD（如訪視超窗、受試者原因所致試驗藥漏服和多服等）均與受試者的依從性相關。對于受試者自身原因導致的不愿來院隨訪，原則上應遵循其自愿原則。對于疫情等特殊原因導致的受試者不能來院訪視，研究者應及時與受試者溝通，安排受試者到就近的醫療機構進行相關檢查/檢驗，并由申辦方報銷相應費用。受試者參加臨床試驗是自愿的，可以拒絕參加或有權在試驗的任何階段隨時退出試驗而不會遭到歧視或報復，其醫療待遇與權益不會受到影響[1，3，11]。研究者及申辦方無權強制要求受試者必須遵循試驗方案。在患者簽署知情同意書時，研究者應充分告知受試者相關注意事項，并告知其按時來院隨訪的義務，從而最大限度地減少PD或降低PD的嚴重程度。

3.5 監管部門角度

3.5.1 機構辦公室機構辦公室負責機構的日常運作，負責承接藥物臨床試驗，制定相關SOP，組織、指導相關專業科室臨床試驗項目的實施，對臨床試驗項目進行審查、監督和管理，是臨床試驗質量控制的主要監管部門[12-14]。在筆者管理項目上報的PD 中，有相當一部分為機構辦公室在項目的在研質控、結題質控中發現并反饋給項目組的。機構辦公室在臨床試驗啟動前應認真審查，根據專業科室實際情況控制其承接項目的數量，審核主要研究者是否有相應資質及授權的研究者和相應人員是否滿足項目需求。機構辦公室在臨床試驗進行階段根據項目開展情況進行質控，將在質控中發現的問題及時反饋給研究團隊。當發現重大PD 時，應對研究者進行培訓，督促監查員按監查計劃對項目進行監查。臨床試驗鎖庫或結題階段應做好鎖庫前或結題前質控工作，若有漏報的PD，機構辦公室應及時反饋給研究團隊。此外，機構辦公室需對PD 高發的關鍵環節進行嚴格把關，從而保證臨床試驗質量，預防和減少PD的發生。

3.5.2 倫理委員會倫理委員會是獨立審查部門，其通過獨立地審查、同意、跟蹤審查試驗方案及相關文件，獲得和記錄受試者知情同意的方式和材料等，確保受試者的權益、安全受到保護[1，14]。倫理委員會應提高自身的審查能力和水平，制定完整的工作制度和審查的SOP，以便在立項環節及時發現試驗方案設計的不合理。在試驗進行過程中，倫理委員會應與機構辦公室、研究者保持有效溝通和密切配合，以確保發生PD 時能夠及時且有效地進行審查和干預。此外，倫理委員會可定期開展講座和論壇，鼓勵研究者、受試者、申辦方等參與學習，以提高各參與方的臨床試驗相關知識和意識[14]。

4 結語

避免PD 和減少重大PD 的發生、規范藥物臨床試驗，是保護受試者權益和安全，保證藥物臨床試驗數據科學、可靠和真實的關鍵環節。避免和減少PD 的發生需要多方努力：申辦方應聽取多方意見后設計合理且訪視頻率和窗口期適宜的方案;研究者和CRC應加強自身學習和培訓，熟悉方案、GCP和相應法規，加強受試者依從性教育;機構辦公室和倫理委員會應在臨床試驗立項時、進行中、結題時進行多角度、全過程的監督和管理，保障受試者的安全權益和臨床試驗的質量。在此基礎上，各參與方應做好有效溝通，發現PD及時上報，并針對發生的重大PD 和容易發生PD 的關鍵環節進行專項學習。