基于磁敏感加權成像的深度學習算法模型分析腦淺靜脈特征與皮層下深部白質病變相關性

王雅杰，謝琦*，吳軍，韓朋朋，譚智霖，廖炎輝

腦白質高信號是腦部疾病常見的磁共振征象，與認知障礙、抑郁、大小便障礙等眾多病癥的發生及進展有顯著關聯[1-7]。因而，探索腦白質病變的發生機制對于多種神經系統疾病的防治具有重要的臨床價值[8-10]。既往研究表明，腦動脈病變是腦白質病變發生的重要原因[11-12]。但越來越多的研究逐漸提示，腦靜脈的改變也是腦白質病變發生的潛在因素之一[13-15]。目前，國內外關于腦靜脈的磁共振研究大多數針對于腦深靜脈，且結果顯示深髓靜脈形態學改變與室周旁白質病變的發生及進展有關[14,16]。針對腦淺靜脈(superficial cerebral veins，SCV)與白質病變的研究主要為病理學研究，研究結果提示SCV的曲率增大可能會導致皮層下深部白質病變(deep white matter lesions，DWML)的發生[13,17]。因此，我們推測SCV作為大腦皮層功能區的主要引流靜脈，其形態學特征改變可能與DWML 的發生有關。磁共振成像中的磁敏感加權成像(susceptibility-weighted imaging，SWI)技術是目前活體無創性評估腦靜脈分布、數量及形態學特征的最佳顯影方法。不少研究者已利用SWI 技術揭示了腦深靜脈和腦白質病變的關聯[13-15]。然而，目前尚無利用SWI 技術探索SCV 形態學參數與DWML 相關性的研究。因此，本研究對腦白質病變患者行SWI掃描，并利用深度學習算法建立SCV 形態參數分析模型，以探索SCV 與DWML 之間的相關性。

1 材料與方法

本研究經廣州市第一人民醫院倫理委員會批準(批準文號：K-2019-166-01)，所有受試者均被告知研究目的及內容，并簽署知情同意書。

1.1 研究對象

自2018 年8 月至2021 年8 月，按照如下納入及排除標準招募社區健康志愿者。納入標準：(1)年齡≥18 歲且≤79 歲，性別不限；(2)受教育年限≥7 年；(3)漢族；(4)右利手。排除標準：(1)既往存在顱內占位或顱腦手術史；(2)存在可能引起認知功能障礙及相關癥狀的中樞神經系統疾病(如帕金森病、抑郁癥、代謝性腦病)。最終納入受試者364 名(其中男186 名，女178 名，年齡18～65 歲)，從中隨機選取受試者200 名(男102 名，女98 名，年齡20～65 歲)用于建立深度學習算法模型，剩余164名受試者[男84名，女80 名，年齡18～44 (34±6.34)歲]用于后續SCV 形態學特征與皮層下DWML的相關性分析研究。

1.2 MR設備及檢查方法

采用德國Siemens Skyra 3.0 T MRI 掃描儀和32 通道頭部相控陣線圈進行檢查，用海綿墊固定受試者頭部防止轉動。常規掃描采用T2-液體衰減反轉恢復(fluid attenuated inversion recovery，FLAIR)序列，掃描參數：TR 8500 ms，TE 81 ms，掃描厚度5 mm，層間距1 mm，FOV 240 mm×240 mm，矩陣224×320，翻轉角150°；SWI序列掃描參數：TR 28 ms，TE 20 ms，掃描厚度1 mm，層間距1 mm，FOV 220 mm×193.6 mm，矩陣352×352，翻轉角15°。

1.3 腦靜脈數據處理

1.3.1 SWI原始數據處理

腦靜脈迂曲且分支較多，因此本研究采取容積成像進行原始SWI 數據重建。經預實驗多種不同重建層厚對比分析，發現重建層厚為20 mm時，SCV顯影效果最好。故本研究以層厚20 mm，層間距1 mm為容積成像的重建參數，在獲得的SWI圖像上重建出最小密度投影(minimum intensity projection，MinIP)圖，作為模型構建數據集的影像圖像數據。

1.3.2 數據集

將收集的200名受試者的MinIP圖像數據資料導入MicroDicom viewer (https://www.microdicom.com/)，統一固定窗寬、窗位，范圍約20～40，觀察MinIP圖中側腦室水平雙側SCV的顯影情況。選擇所有受試者的側腦室上下緣之間任意3張SCV顯影最清晰腦層面作為感興趣區(region of interest，ROI)勾畫樣本，共計600組圖像。

1.3.3 數據集預處理

將選中的DICOM 格式圖像轉變為JPG 格式，轉換后得到與SWI 掃描后所選層數相同的JPG 格式圖像數量，每張圖片顯示一張切片的完整圖像信息，并對應掃描層數。通過位置信息和掃描層數可以迅速定位層數及SCV 位置。將所選層面圖像導入開源軟件Labelme (https://github.com/wkentaro/labelme)中，逐一手動勾畫所有可見的SCV輪廓。由于本研究數據集較小，通過數據增強的方式擴充數據集，圖像擴增方法包括平移、旋轉、左右鏡像和隨機噪聲等。最終獲得1000組圖像數據用于訓練模型。

SCV指大腦皮層區域的淺表腦靜脈結構。SWI重建后的MinIP 圖像對SCV 的顯影最佳，在MinIP 圖像中其指的是腦皮層區域中區分于周圍白色腦實質區域的線狀黑色部分。本文研究目的是識別SCV 并自動量化其形態學特征，因此只需對腦實質部分進行分析，腦外部輪廓可能會給神經網絡學習造成影響，所以對影像進行提取腦實質的操作。

1.3.4 模型訓練

實驗在Windows 10系統下進行，CPU為inter Core i7-8565U@1.80GHz。使用Pytorch框架，Python 3.6版本。實驗中，使用DeepLab V3+網絡結構訓練SCV分割圖像(圖1)，此網絡結構解碼器(encoder)的主體是帶有空洞卷積的深度卷積神經網絡(deep convolutional neural network，DCNN)，用其基礎網絡結構Resnet提取圖像特征。除此之外，該網絡結構解碼器還有空洞卷積的空間金字塔池化模塊(atrous spatial pyramid pooling，ASPP)，其主要是為引入多尺度信息和解碼(decoder)模塊，將底層特征與高層特征進一步融合，提升分割邊界準確度。本研究選擇迭代1000次，并對學習率采取逐步遞減的方法，以此避免陷入局部最優，即當每迭代200次，對學習率進行調整。輸入圖像調整尺寸固定在512×512，輸出數據為模型分類預測結果。訓練深度學習模型的主要參數：模型深度(model depth)=19，隱藏層數量配置(hidden layer cfg)=16，丟棄比率(dropout)=0.5，數據單批次數量(batch size)=64，是否加載預訓練模型(pretrained)=true，訓練迭代次數(num_epochs)=1000，學習率(learning rate)=0.01。

圖1 腦淺靜脈自動量化神經網絡模型構架。Fig. 1 Neural network model framework for automatic quantification of superficial cerebral veins.

1.3.5 模型評價

因數據有限，為確保實驗的準確性，我們對1000 組數據采用4 折交叉驗證。將所有數據隨機按照6∶2∶2 的比例劃分為訓練集、驗證集、測試集。在交叉驗證實驗中，使用DeepLab V3+網絡在4 組訓練集和驗證集上進行實驗，得到4組實驗的平均準確率指標。根據4折交叉驗證結果，可見四組實驗的平均訓練集準確率為98.19%，平均驗證集準確率為98.02%，平均測試集準確率達到了98.03% (表1)。

表1 最優模型在各組實驗指標Tab.1 The optimal model in each group of experimental indicators

1.3.6 模型應用

以同樣的重建參數處理本研究納入的164名受試者的SWI圖像，并分別選擇其側腦室水平最大腦層面的MinIP 圖像放入上述模型中，即可自動識別并獲得雙側大腦半球SCV 的血管直徑、血管曲率(tortuosity ratio)及血管數量。輸出參數包括層面所顯示的雙側大腦半球SCV的血管直徑、血管曲率及血管數量均值。血管直徑(diameter)定義為圖像中血管的面積與曲線長度的比值。血管曲率定義為血管曲線長度與兩端兩點間直線距離的比值。分別整理并記錄每位受試者的雙側大腦半球SCV 量化數據以供統計分析。

1.4 皮層下深部白質高信號評估

依據T2-FLAIR 圖像，采用Fazekas 量表對所有受試者的DWML 分布情況進行判斷[18]。Fazekas 量表評估DWML 的內容如下：(1) 0 分：無病變；(2) 1 分：點狀病變；(3) 2 分：病變開始融合；(4) 3 分：病變大面積融合(圖2)。按照Fazekas 量表的量化標準，由兩名有經驗的放射科醫生分別獨自依據Fazekas 量表完成DWML的評估，當兩名醫生意見不一致時，共同討論后得出受試者腦白質評分結果。由于該研究受試者均為健康青年志愿者，因而腦白質病變并不嚴重，最終人群中只有0分和1分兩種評分結果。因此，依據受試者有無皮層下DWML將其分為兩組，分別為DWML組和無DWML組(non-deep white matter lesions，N-DWML)，其中DWML組共計53人，N-DWML組共計111人。

圖2 Fazekas量表皮層下深部白質病變評分。2A：0分，無病變；2B：1分，點狀病變；2C：2分，病變開始融合；2D：3分，病變大面積融合。Fig. 2 Fazekas score of deep white matter lesions. 2A: 0 point which means no lesions; 2B: 1 point which means punctate lesions; 2C: 2 points which means lesions begin to merge;2D:3 points which means large lesions area fusion.

1.5 統計方法

采用SPSS 25.0軟件進行統計分析，所有數據均采用K-S檢驗進行正態性檢驗，因大部分數據為非正態分布，因此選擇計量資料以中位數及四分位數間距M (QR)進行統計描述，采用Mann-WhitneyU檢驗進行組間比較。用二元Logistic回歸分析檢測雙側大腦半球的SCV 各項量化指標與DWML 之間的關系。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 雙側SCV 血管各項量化指標與人口學觀察指標的關系

本組數據結果顯示，雙側大腦半球SCV 的各項量化指標在年齡及受教育年限的分布中差異均無統計學意義(P＞0.05)。雙側大腦半球的SCV 血管數量在性別分布上差異有統計學意義(右側P=0.004，左側P＜0.001) (表2)，表現為男性的SCV 血管數量明顯多于女性，且以左側大腦半球更顯著(圖3)。

表2 雙側大腦半球腦淺靜脈血管數量在性別中的分布特征[M(QR)]Tab.2 The distribution of the superficial cerebral vein's number in bilateral cerebral hemispheres in gender[M(QR)]

圖3 雙側大腦半球腦淺靜脈的血管數量在性別中的分布特點。3A：男性腦淺靜脈分布圖；3B：女性腦淺靜脈分布圖。Fig. 3 The distribution characteristics of the number of superficial cerebral veins of the bilateral cerebral hemispheres in gender. 3A:Distribution of superficial cerebral veins in male; 3B: Distribution of superficial cerebral veins in female.

2.2 DWML 組和N-DWML 組的雙側大腦半球SCV 各項量化指標的比較

DWML 組的右側SCV 曲率較N-DWML 組顯著增大(P＜0.001)，左側SCV 曲率在兩組中的分布差異無統計學意義(P=0.371，P＞0.05)。兩組在雙側大腦半球SCV的直徑及血管數量中差異均無統計學意義(表3)。

表3 兩組的雙側腦淺靜脈各項量化指標比較[M(QR)]Tab.3 Comparison of quantitative indicators of superficial cerebral veins in bilateral cerebral hemispheres in two groups[M(QR)]

2.3 右側SCV曲率與皮層下DWML的相關性分析

二元Logistic 回歸分析結果顯示，皮層下DWML與右側SCV曲率呈顯著正相關(回歸系數為2.035，P=0.015，P＜0.05)，即右側SCV 曲率越大，發生DWML 的概率就越高，差異具有統計學意義。數據結果顯示，右側SCV 曲率較高者發生DWML 的概率是曲率較低者的7.649倍。

3 討論

SWI 是一種利用組織間磁化率差異增強圖像對比度的MRI 技術。人體靜脈富含順磁性脫氧血紅蛋白，使得靜脈與周圍組織產生相位差，SWI 依賴這一不同相位效應成像，對靜脈有不同于其他磁共振成像序列的特殊敏感性，近年來已越來越多被用于腦靜脈的相關研究[19-22]。目前，國內外運用SWI 探索腦靜脈的研究主要包括腦靜脈解剖變異、腦靜脈容積測量、腦靜脈形態學改變與局部腦實質病變的關聯等方面[14,23-28]，尤其是針對腦深靜脈的定性及定量研究[14,29-30]。Bouvy 等[31]發現老年癡呆患者的深髓靜脈血管曲率顯著高于正常人群。另有學者用7 T SWI發現早期常染色體顯性遺傳病合并皮質下梗死及白質腦病的患者，其室周旁白質病變及正常白質區域內的深髓靜脈血管數量均較對照組顯著減少，提示靜脈密度減低的出現或早于腦白質病變，表明小靜脈病理改變可能是腦白質病變的病因之一[28]。關于SCV 與疾病關聯的研究，通常主要采用可視化定性評估，定量分析方法較為少見。依據可視化定性評估SCV 的方法，研究者們紛紛發現在部分臨床疾病急性發作時，諸如急性腦梗死、急性小兒癲癇、偏頭痛急性發作等患者中，均存在SCV在患側及健側腦中不對稱分布的現象，即患側會出現短暫的SCV 可見度增加[32-35]?？梢?，SWI 對SCV 的顯影優勢具有重要的應用及研究價值。本研究結合SWI 的顯影優勢，基于MinIP 圖像構建深度學習模型，實現了SCV 形態學特征的初步定量分析，并據此模型從影像學角度發現并驗證了組織解剖學所提出的SCV 病理改變會引起微梗死從而導致腦白質高信號的假設，這在以往研究中鮮有報道。另外，本研究發現了SCV的血管數量分布存在性別差異。

3.1 SCV分布的性別差異

本組數據結果顯示男性與女性的SCV 血管數量顯著不同，男性雙側大腦半球的SCV血管數量均明顯多于女性。既往研究發現正常健康人群中，男性的神經元活動度比女性高，腦組織所需血流量大，故腦細胞耗氧率也隨之增加[36-38]。據此腦血循環的性別差異基礎，我們推測該研究結果可能是男性和女性的認知維度差異引起神經元活躍度不同，導致局部腦血流量及耗氧率的差異，在二者的雙重作用下，呈現為SWI 上男性雙側大腦半球的SCV 血管數量顯著較女性多。該研究結果與大腦血液微循環生理情況下的性別差異相符。此外，國內外研究顯示腦靜脈血栓的發生存在性別差異，青年女性更易出現腦靜脈血栓。而既往研究認為SCV 形態學特征與腦靜脈血栓的形成具有顯著關聯。因此，SCV 形態學特征是否存在性別差異引起了研究者的關注。有研究發現女性SCV 管徑、橫截面積等均小于男性，這些可能是導致女性易感腦靜脈血栓的潛在原因，提示SCV形態學特征的性別差異，可能是腦靜脈血栓形成具有性別差異的形態學基礎[39-40]。除此之外，病理學研究提示SCV 的分支多少也對腦靜脈血栓是否發生起著重要作用[41]。在本研究中，男性雙側大腦半球的SCV 血管數量均顯著多于女性，有助于進一步闡釋女性較男性易感腦靜脈血栓的原因。同時，該結果提示本研究所使用的基于深度學習的自動量化模型對SCV形態學特征的評估有一定的實用價值。

3.2 SCV曲率與皮層下DWML之間的潛在關聯

本研究顯示SCV 曲率增加與DWML 的發生具有顯著正相關性，有DWML 的受試者其SCV 曲率更大，以右側顯著。尸體解剖組織學研究結果顯示，人類大腦皮層區域的一條小靜脈需引流由4～5條動脈運輸來的血液，這一特征性的解剖構成導致腦小靜脈狹窄或閉塞時，將大大增加上游小動脈的血流阻力，因而使得小靜脈成為了腦血管疾病的脆弱點。研究者指出腦靜脈膠原沉積、靜脈曲率增大等病理改變，會增加其引流區腦微梗死發生的概率[13]。既往研究顯示，腦白質病變最早可能就是由多個微梗死灶融合而成[42]。據此，我們推測SCV曲率增大與DWML之間潛在關聯的原因，主要包括以下兩點：首先，當SCV曲率增大時，其引流阻力即隨之增大，導致局部腦實質引流靜脈的血流速度減緩，甚至血流淤滯，阻礙引流區的腦組織代謝物引流。隨時間推移，導致SCV 出現病變，如靜脈膠原沉積等，使靜脈管腔狹窄，靜脈引流進一步受損，由此形成惡性循環；其次，SCV 曲率增大導致靜脈阻力增加，除了引發自身引流不暢外，也會影響上游供血動脈的血流狀態，使局部腦實質的供血動脈血流減緩、淤滯，長此以往引起局部腦組織缺血缺氧改變，最終導致腦實質出現相應病變。綜上，SCV 的曲率增大可能通過影響引流靜脈及上游動脈血運的情況，與局部腦白質病變的發生形成關聯。

本研究結果僅在右側大腦半球SCV 曲率與DWML中發現了相關性，左側未見明顯關聯。既往研究提示人類大腦結構與主導功能存在先天不對稱性，其原因部分來自于雙側肢體運動不同，且單側手運動能力下降與腦功能下降有關[43]。據此，結合本研究結果，我們推測因為本組受試者均為青中年的右利手人群，右手經常得到運動提高了左側大腦半球神經元的激活率，左側大腦半球血流量增多，腦靜脈回流增加，從而左側腦血循環代償能力增強。因此，較右側大腦半球，左側大腦半球因腦血微循環所致的腦白質損傷可能性降低。所以在本研究中，青中年右利手存在腦白質病變的人群，其與右側SCV卷曲度關聯更顯著，而非左側。然而，據以往研究，腦白質病變的形成往往是多種因素導致的結果。本研究只在右側大腦半球發現了SCV 曲率變化與DWML 之間的關聯，有可能只是眾多導致白質病變發生的因素之一，抑或是DWML 的形成導致SCV 的曲率發生了相應變化。二者確切的因果關系仍需更進一步研究探索以闡明。

3.3 本研究的不足

第一，本研究構建深度學習的量化分析模型，初步探索了SCV 與DWML 的關系，樣本量偏少，需增加樣本量進一步研究，以提高其對SCV識別的特異性及敏感性，以期未來對SCV形態學相關指標的量化更為精確；第二，本研究受試者僅限于青年，尚需增加中老年人群，以進一步探索SCV 與DWML 在自然衰老過程中的變化；第三，尚需利用該模型進一步展開SCV 與中樞神經系統疾病的研究，以期挖掘臨床疾病早期診斷的影像學指標；第四，本研究尚需結合動脈自旋標記的磁共振數據，進一步驗證SCV變化的血流動力學機制。

綜上所述，本研究通過構建深度學習模型初步實現了SCV形態學特征的定量分析，可能會為今后臨床神經系統疾病的SCV評估提供可參考的客觀方法。依據此模型，本研究從影像學的角度提示SCV曲率改變可能是腦白質高信號發生的一個重要病理過程，并發現SCV血管數量的分布存在顯著的性別差異。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。