不同劑量雷公藤多苷聯合纈沙坦治療慢性腎小球腎炎患者的臨床療效

陸宜蓮，劉萌萌，皇甫珍慧，陳艷

鄭州大學附屬鄭州中心醫院血液科，鄭州450000

慢性腎小球腎炎（chronic glomerulonephritis，CGN）簡稱慢性腎炎，是一種由多種疾病引起的、原發于腎小球的免疫系統疾病，病情進展緩慢［1］。部分患者常伴有不同程度的腎功能損傷，若不及時給予有效治療，極易發生腎功能衰竭［2-3］。CGN 的臨床治療以對癥治療為主。纈沙坦是一種血管緊張素受體拮抗劑，具有良好的調血壓作用，且可保護腎臟，減少尿蛋白，對治療CGN 具有一定療效［4］。雷公藤多苷是臨床上常用的免疫抑制劑，在治療CGN 上有較長的用藥史，可有效抑制炎性免疫反應，延緩疾病進展。臨床上常將雷公藤多苷聯合纈沙坦應用于治療CGN，且效果較好。但目前在雷公藤多苷劑量的選擇上仍有一定差異。

基質金屬蛋白酶類（matrix metalloproteinases，MMPs）是調節細胞外基質（ECM）的最重要的酶系。MMPs 的主要成員基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinases-9，MMP-9）抑制劑為專一降解Ⅳ型膠原酶，近年來日益受到人們關注。相關研究證實［5］，MMP-9 通過抑制細胞外基質的降解，致使細胞外基質積聚，因此，其在CGN 發生發展中具有重要作用［6］。本研究通過回顧性分析，觀察不同藥物劑量治療對CGN 患者療效及MMP-9、腎功能以及尿蛋白的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院2016 年2 月~2019 年10 月收治的102 例CGN 患者的臨床資料。根據不同藥物劑量分為A 組（49 例）和B 組（53 例）。兩組基線資料比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組基線資料比較

納入標準：①均符合CGN 相關診斷標準［7］，且血清肌酐（serum creatinine，SCr）＜176μmol/L。②臨床資料無缺損或丟失。③未合并其他惡性疾病。④腎小球濾過率（GFR）≥60ml/（min·1.73m2）。

排除標準：① 非原發性腎小球腎炎患者。②原發性急性、急進性腎小球腎炎患者。③合并心、腦血管及肝臟疾病者。④過敏體質者。⑤使用激素及細胞毒性藥物者。

1.2 研究方法

兩組患者均給予維持酸堿平衡、糾正水電解質紊亂、利尿劑等常規治療，并服用纈沙坦、雷公藤多苷片。A 組于清晨口服纈沙坦片［浙江華海藥業股份有限公司，國藥準字H20183126，規格以纈沙坦（C24H29N5O3）計80mg］80mg，qd；雷公藤多苷片（遠大醫藥黃石飛云制藥有限公司，國藥準字Z42021212，規格10mg）服用2 個月，前1 個月劑量：1.5mg/（kg·d），后1 個月劑量：1mg/（kg·d）；B 組口服纈沙坦片的劑量與次數同A 組，雷公藤多苷片持續服用2 個月，劑量同為1mg/（kg·d）。

1.3 觀察指標

臨床療效：①治愈：患者水腫、血尿等臨床癥狀、體征消失，腎功能恢復。②顯效：患者臨床癥狀、體征明顯改善，大部分腎功能改善。③有效：臨床癥狀、體征有所緩解，腎功能部分改善。④無效：臨床癥狀、體征、腎功能無改善或加重［8］（見表2）?？傆行?（治愈+顯效+有效病例數）/總病例數×100%。

表2 療效評估標準

采用Synchron Ix20 全自動生化分析儀（Beckman公司）檢測腎功能指標、尿蛋白水平；比較兩組患者治療前后腎功能、尿蛋白水平變化情況。腎功能指標包括：SCr、β2微球蛋白（β2micro globulin，β2-MG）及尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）。治療前后空腹抽取患者靜脈血3ml，采用酶聯免疫吸附法檢測血清MMP-9 水平，試劑盒購自北京中杉金橋生物技術有限公司，具體操作嚴格按照說明書執行。比較兩組患者腹痛、腹瀉、惡心嘔吐、肌肉酸痛等不良反應發生情況。采用生活質量綜合評定量表評估［8］生活質量，包括生理、社會及軀體功能3 個方面，各項評分滿分為100 分。

1.4 統計學方法

本研究數據均采用SPSS22.0 軟件進行統計學分析。計量資料以x±s表示，采用t檢驗；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為具有統計學差異。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，A 組總有效率（91.84%）高于B 組（73.58%），具有統計學差異（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組臨床療效比較 n（%）

2.2 兩組腎功能、尿蛋白水平比較

治療后，兩組患者的SCr、BUN、β2-MG 及24h 尿蛋白定量水平低于治療前，且A 組低于B 組，具有統計學差異（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后腎功能、尿蛋白水平比較 x±s

2.3 兩組血清MMP-9 水平比較

治療前，兩組MMP-9 水平比較無統計學差異，治療后兩組均上升，且A 組高于B 組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組血清MMP-9 水平比較 x±s

2.4 兩組不良反應發生率比較

A 組不良反應發生率（24.49%）低于B 組（32.08%），無統計學差異（P＞0.05）。見表6。

表6 不良反應發生率比較 n（%）

2.5 兩組生活質量比較

兩組治療后的各項生活質量指標評分高于治療前，且A 組高于B 組（P＜0.05）。見表7。

表7 生活質量比較 x±s

3 討論

CGN 屬于腎臟疾病的一種，且其病程相對較長。CGN 患者的腎臟過濾功能與健康人群相比較差，有毒物質難以排出，進而SCr、BUN、β2-MG 表達上升，使腎臟病變加重，且會導致患者腎功能逐漸減退［9］。臨床上治療主要通過對癥處理，如西醫通過預防水鈉潴留等減輕患者臨床癥狀、保護患者腎臟功能、提高生存率，但臨床治療效果并不理想。

中藥雷公藤已逐漸應用于各類原發性、繼發性腎炎中，其中以雷公藤制劑居多，最為常見的是具有祛風除濕、通絡除痹功效的雷公藤多苷，是一種脂溶性成份混合物，極性較大［10-11］。方心縈等［12］報道發現，雷公藤多苷對5-羥色胺、前列腺素E2有阻斷作用，可有效改善毛細血管的通透性。李興銳等［13］亦證實，雷公藤多苷可從多個途徑發揮抑制機體免疫反應效果，如抑制白介素-2 表達、干擾淋巴細胞生活周期等。此外，還可加快腎小球濾過膜電荷屏障恢復進程，從而減少尿蛋白的漏出。Herath［14］研究對雷公藤多苷聯合纈沙坦治療CGN進行了系統評價與Meta 分析，結果發現聯合治療臨床療效更好。但目前對于雷公藤多苷的適用劑量臨床方案不一，劑量多在0.5~2.0mg/（kg·d）不等［15］。增加藥物劑量對提高其臨床療效具有重要作用，但亦有研究指出［16］，增加雷公藤多苷的劑量會使藥物不良反應增加，且降低患者耐受性。

本回顧性研究中前4 周持續給藥劑量為1.5mg/（kg·d），后4 周劑量降為1.0mg/（kg·d）。結果發現，A 組患者SCr、BUN、β2-MG 及24h 尿蛋白定量水平的降低程度優于B 組，且療效更佳，說明增加雷公藤多苷的起始劑量有助于改善患者腎功能，提高療效。此外，本研究對藥品不良反應的觀察結果顯示，以胃腸道不良反應居多，其次依次為氨基轉移酶升高、惡性嘔吐等，但兩組不良反應發生率比較無統計學差異（P＞0.05），且不良反應經針對性處理后均有所好轉，這與Robles 等［17］研究報道相符。說明增加雷公藤多苷起始劑量不會提高藥物不良反應發生率。

近年來，國內有學者認為，腎間質纖維化、腎小球硬化的物質基礎是由于細胞外基質的過度積聚，在促進細胞外基質降解的各類酶中最重要的是MMPs［18-19］。在正常生理狀況下，細胞外基質的合成及降解始終保持動態平衡， MMPs 失衡會引發細胞外基質沉積。Ameh 等［20］研究指出，MMP-9是MMPs 家族的重要成員。CGN 患者的MMP-9平衡會失調，且與SCr、尿蛋白呈正相關，提示細胞外基質過度沉積會引發腎功能損傷。其研究結果發現，兩組治療后的MMP-9 水平較治療前提高，但A 組增高更為顯著，表明增加雷公藤多苷起始劑量可有效緩解腎損傷，且可改善細胞外基質過度沉積，但其具體作用機制仍有待深入研究。

綜上所述，雷公藤多苷聯合纈沙坦治療CGN療效較好，通過增加藥物起始劑量可改善患者腎功能、提高生活質量，且安全性較高。