羅沙司他治療腎性貧血安全性的研究進展Δ

徐巧玲，朱 翊，何笑榮，張 田，金鵬飛#

(1.中國人民解放軍第305醫院藥局，北京 100034； 2.北京醫院藥學部，國家老年醫學中心，中國醫學科學院老年醫學研究院，北京市藥物臨床風險與個體化應用評價重點實驗室(北京醫院)，北京 100730)

腎性貧血指各種腎臟疾病導致紅細胞生成素(EPO)絕對或相對生成不足，以及尿毒癥毒素影響紅細胞生成及其壽命而發生的貧血[1]。貧血影響腎臟疾病患者的生活質量，增加腎臟疾病進展、終末期腎臟病、心血管事件及死亡的風險[2-3]?；谖覈R床試驗數據，慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者貧血患病率顯著高于普通人群。2009年上海市浦東新區的抽樣調查結果顯示，3 326例>18歲社區居民中貧血患病率為1.7%，其中532例CKD患者的貧血患病率為3.0%[4]；非透析依賴性慢性腎臟病(non-dialysis dependent chronic kidney disease，NDD-CKD)患者總體貧血患病率為28.5%～72.0%，并隨著CKD進展而升高，透析依賴性慢性腎病(dialysis dependent chronic kidney disease，DD-CKD)患者貧血患病率更是高達91.6%～98.2%[5-8]。據估計，50%的未接受過透析的4—5期CKD患者伴隨腎性貧血，90%的已接受透析的CKD患者亦會伴隨腎性貧血。導致腎性貧血的因素很多，包括EPO缺乏、吸收鐵的能力受損(缺鐵)、不能利用儲存的鐵(慢性疾病)、失血或紅細胞存活率縮短等。目前，治療腎性貧血的常用藥物包括紅細胞生成刺激劑(erythropoiesis-stimulating agent，ESA)、鐵劑和低氧誘導因子-脯氨酰羥化酶抑制劑(hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitor，HIF-PHI)[5]。

羅沙司他膠囊于2018年在我國率先上市，是全球首個口服小分子HIF-PHI類治療腎性貧血的藥物，為新型EPO類藥物，用于治療DD-CKD以及NDD-CKD貧血[9]。多項研究結果證明，羅沙司他膠囊在NDD-CKD和DD-CKD患者中均可有效提高血紅蛋白(Hb)水平，療效與ESA相當，但其升高Hb水平的速度快于ESA，也引發了對其血栓等血管方面安全性的擔憂。同時，低氧誘導因子(HIF)靶基因眾多，目前確定的有100多種基因可以調控促紅細胞生成、能量代謝、葡萄糖利用、糖酵解、血管生成以及細胞增殖等[10]。本文檢索相關的國內外文獻，從作用機制、藥動學、藥效學和國內外用藥安全性研究等方面進行系統綜述，探討羅沙司他治療腎性貧血的安全性。

1 藥理特性

1.1 作用機制

羅沙司他是一種口服、小分子HIF-PHI，能可逆地結合并抑制HIF-脯氨酸羥化酶，這些酶在正常氧條件下負責HIF家族轉錄因子的降解，抑制這些酶可減少HIF的分解并促進HIF的活性，導致內源性EPO的產生增加，從而增強紅細胞生成[11]。羅沙司他還能降低肽激素肝素的表達，促進紅細胞生成和鐵代謝基因的表達，提高鐵的可用性，提高Hb水平[12]。

1.2 藥動學研究

羅沙司他屬于4-羥基異喹啉類衍生物，化學名為N-(4-羥基-1-甲基-苯氧基異喹啉-3-羰基)甘氨酸，結構式為C19H16N2O5(見圖1)，相對分子質量為352.340 7[13]?？诜o藥，1周2～3次?？诜o藥后迅速吸收，2 h內達到最高血漿濃度，與白蛋白高度結合，健康受試者單劑量后的末端消除半衰期(t1/2)約為12 h。主要的消除途徑在肝內進行，Ⅰ相代謝為氧化反應；Ⅱ相代謝為偶聯反應，即通過尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶的葡萄糖醛酸化和葡糖苷化。在中度肝損害患者中，羅沙司他的曲線下面積(AUC∞)增加23%，藥峰濃度(Cmax)降低16%，t1/2延長(從12.8 h延長至17.7 h)[14]。因此，最新版羅沙司他的藥品說明書“注意事項”中提示，對于中度肝損害患者，需仔細評估風險/獲益后進行用藥，在劑量調整期間應對患者嚴密監測，并適當減少起始劑量。

圖1 羅沙司他化學結構式

1.3 藥效學研究

1.3.1 羅沙司他藥效學相關研究：Provenzano等[15]在DD-CKD患者中進行了Ⅰb期研究，17例已接受ESA維持治療且Hb水平穩定(≥10 g/dL)的患者，第3日停止使用ESA，隨機分為羅沙司他組和安慰劑組?；颊咴谘和肝龊蟮?日和第8日透析前2 h分別接受羅沙司他(1 mg/kg組或2 mg/kg組)或安慰劑。第1日，安慰劑組、羅沙司他1 mg/kg組、羅沙司他2 mg/kg組患者內源性EPO的中位Cmax分別為11.9、96.0和268.0 mIU/mL。安慰劑組患者的內源性EPO水平在正常生理變異范圍內，羅沙司他1 mg/kg組和羅沙司他2 mg/kg組患者內源性EPO反應的中位達峰時間(tmax)分別為8.00和9.99 h。第8日，各組患者的內源性EPO反應幾乎與第1日相當。與基線值相比，給藥5.5 h后，羅沙司他1 mg/kg組患者內源性EPO的中位Cmax變化值為40.20 mIU/mL，羅沙司他2 mg/kg組患者內源性EPO的中位Cmax變化值為125.20 mIU/mL，安慰劑組患者內源性EPO的中位Cmax變化值為-3.6 mIU/mL。在任何治療組中，鐵代謝生物標志物(包括Hb、鐵蛋白、肝蛋白和轉鐵蛋白飽和度)水平與基線相比均未見顯著變化。

1.3.2 羅沙司他有效性的相關研究：Tang等[16]的薈萃分析共納入10 189例CKD患者(包括4 810例DD-CKD患者和5 379例NDD-CKD患者)。結果顯示，無論在DD-CKD患者或NDD-CKD患者中，羅沙司他均可有效提升Hb、轉鐵蛋白和血清總鐵結合力(TIBC)水平，降低鐵調素水平，提示與ESA/安慰劑相比，羅沙司他可明顯提升Hb水平(加權平均差為0.82 g/dL，95%CI=0.43～1.21)。在DD-CKD患者中，與安慰劑相比，羅沙司他顯著改善了Hb反應率，差異有統計學意義(OR=30.29，95%CI=11.55～79.42，P<0.000 01)；但與ESA相比，兩組方案Hb反應率的差異無統計學意義(OR=1.27，95%CI=0.86～1.87，P=0.22)；此外，在DD-CKD、NDD-CKD患者中，羅沙司他治療后轉鐵蛋白和TIBC水平均顯著升高，表明羅沙司他可通過提高Hb水平和調節鐵代謝來發揮對DD-CKD和NDD-CKD患者的貧血治療作用。

2 安全性研究

2.1 國外NDD-CKD人群用藥安全性研究

ALPS研究[17]為羅沙司他治療NDD-CKD患者的隨機對照試驗(RCT)，羅沙司他組患者391例，安慰劑組患者203例，觀察時間為52～104周。羅沙司他組體重45～70 kg者給予70 mg，體重70～160 kg者給予100 mg，1周3次。通過監測治療相關不良事件(TEAE)的發生情況來評估羅沙司他的安全性。結果顯示，兩組患者常見的不良反應包括終末期腎病、高血壓、外周水腫和腎小球濾過率降低，但羅沙司他治療組患者出現嚴重TEAE的發生率和事件數較高，分別為61.6%和241例，安慰劑組為56.7%和115例。

ANDES研究[18]為羅沙司他治療NDD-CKD患者的RCT研究，羅沙司他組患者616例，安慰劑組患者306例，觀察時間為52周。羅沙司他組體重45～70 kg者給予70 mg，體重>70 kg者給予100 mg，1周3次。記錄TEAE，評估羅沙司他的安全性。結果顯示，92.3%的羅沙司他組和89.5%的安慰劑組患者報告了TEAE，兩組患者最常見的TEAE為高鉀血癥、便秘、上呼吸道感染和高血壓。經過52周的治療，羅沙司他組患者TEAE發生率為87.6%，安慰劑組為85.9%。

OLYMPUS研究[19]也是一項羅沙司他治療NDD-CKD患者的RCT研究，羅沙司他組患者1 393例，安慰劑組患者1 388例，觀察時間為52周。羅沙司他用量為70 mg，1周3次，間隔至少2 d，但不超過4 d。根據兩組患者TEAE的發生情況評估羅沙司他用藥的安全性。結果顯示，羅沙司他組發生TEAE患者所占比例(89.8%)略高于安慰劑組(88.3%)。羅沙司他組、安慰劑組患者TEAE發生率分別為6.8/100患者年、4.2/100患者年，羅沙司他組為安慰劑組的1.6倍。兩組患者最常見的不良事件為終末期腎病、尿路感染、肺炎和高血壓。

美國食品藥品監督管理局(FDA)基于上述3項Ⅲ期RCT研究薈萃分析了心血管不良事件(MACE)風險，包括心肌梗死、腦卒中和全因死亡[20]。全研究分析與觀察窗+7(OT+7)敏感性分析的估計風險比(HR)之間存在顯著差異，其HR(95%CI)分別為1.10(0.96～1.27)與1.38(1.11～1.70)，表明MACE結果具有時間敏感性。觀察窗+7的HR的95%CI下限>1.0，具有統計學意義，提示羅沙司他組較安慰劑組風險增加38%。亞組分析結果顯示，血栓事件在高體重指數、低基線Hb水平和低估算腎小球濾過率(eGFR)亞組中有更高的風險趨勢，癲癇在年齡較輕亞組中有更高的風險趨勢，膿毒血癥在年齡較大、較低基線Hb水平、較低基線eGFR、有心血管或糖尿病病史亞組中有更高的風險趨勢。

DOLOMITES研究[21]是一項羅沙司他治療NDD-CKD患者的RCT研究，羅沙司他組患者323例，達泊汀α(DA)組患者293例，觀察時間為104周。羅沙司他的初始劑量分別為70、100和150 mg，維持劑量為70和100 mg，最大劑量為3.0～3.5 mg/kg，給藥頻率為1周3次、1周2次或1周1次。根據TEAE的發生情況評估用藥的安全性。結果顯示，羅沙司他組患者TEAE發生率為91.6%，DA組為92.5%；羅沙司他組導致停止治療的TEAE發生率為7.7%，而DA組為3.9%。另外，2021年7月16日美國FDA拒絕該產品上市申請的評審報告中，對該研究的分析提示羅沙司他組患者Hb水平升高的速度快于對照組(DA組)，這可能是引發安全性擔憂的因素[20]。在該研究的總體研究中，羅沙司他組、DA組分別有29例(占9.0%)和22例(占7.5%)患者死亡。羅沙司他組發生率>5%且相對DA組的相對風險(RR)>1.3的嚴重不良事件中，嚴重血栓事件和感染事件的信號明顯，因為DA本身就容易引起血栓事件，這里發現的血栓事件差異就顯得尤為重要。

2.2 國外DD-CKD人群用藥安全性研究

HIMALAYAS研究[22]是評估羅沙司他與ESA治療DD-CKD患者的RCT研究。分組前患者透析2周至4個月，平均Hb≤10.0 g/dL，羅沙司他組、ESA組病例數分別為522、521例，觀察時間為28～52周。羅沙司他起始劑量為70 mg(體重≤70 kg)或100 mg(體重>70～160 kg)，1周3次；ESA按照藥品說明書使用。監測研究期間TEAE發生情況，羅沙司他組和ESA組中>85%的患者在治療期間至少經歷了1次TEAE。羅沙司他組、ESA組患者嚴重TEAE的發生率分別為44.8%、42.2%；羅沙司他組有63例(占12.1%)患者發生致死性TEAE，ESA組有59例(占11.3%)。

SIERRAS研究[23]是羅沙司他治療DD-CKD患者的RCT研究，分組前患者透析2周至4個月，羅沙司他組、ESA組病例數分別為370、371例，觀察時間為28～52周。羅沙司他起始劑量為70、100、150和200 mg，ESA按照藥品說明書使用。羅沙司他組和ESA組分別有91.6%和91.4%的患者至少經歷了1次TEAE。羅沙司他組患者最常見的TEAE為惡心(發生率為17.0%)，其次為高血壓(發生率為16.8%)，而ESA組患者惡心和高血壓的發生率分別為16.2%和12.7%。羅沙司他組患者死亡事件發生率為16.8%，略高于ESA組(15.7%)。

PYRENEES研究[24]為羅沙司他治療DD-CKD患者的RCT研究，研究對象為血液透析治療至少4個月的患者，患者從ESA治療轉至口服羅沙司他治療或繼續ESA治療，羅沙司他組患者415例，ESA組患者421例，觀察時間為52～104周。羅沙司他用量分別為20、50和100 mg，給藥次數按照藥品說明書使用；ESA的初始劑量和頻率由研究者自行決定。對治療期間的TEAE進行評估。羅沙司組、ESA組中，報告TEAE的患者所占比例分別為86.7%、86.0%；因TEAE而停用研究藥物的患者所占比例分別為8.5%、3.8%；分別有18.8%、14.0%的患者在第1次研究給藥后因任何原因死亡；死亡患者所占比例分別為16.2%、13.1%。兩組中，心臟疾病都是最常見的導致死亡的TEAE。

美國FDA評審報告中對PYRENEES研究數據進行了再分析[20]。結果顯示，在觀察窗+28(OT+28)的敏感性分析中，羅沙司他組和ESA組分別有64例(9.7/100患者年)和51例(6.8/100患者年)全因死亡，評估HR為1.588(95%CI=1.096～2.300，P=0.015)，風險差異為2.9/100患者年。在全研究分析中，羅沙司他組和ESA組分別有78例(10.6/100患者年)和59例(7.4/100患者年)死亡，評估HR為1.562(95%CI=1.112～2.195，P=0.010)，風險差異為3.2/100患者年，兩組分析的HR均具有統計學意義。羅沙司他組中發生率>5%且相對ESA組的RR>1.3的嚴重不良事件中，血管通路血栓形成和充血性心力衰竭的風險信號非常突出(RR均為2)，表明羅沙司他的風險高于ESA。此外，與ESA相比，羅沙司他的嚴重細菌感染風險信號也較為突出(RR為1.5)，這一風險信號也在針對NDD-CKD人群研究的羅沙司他與安慰劑比較中出現。

2.3 國內NDD-CKD人群用藥安全性研究

Chen等[25]對羅沙司他治療NDD-CKD患者進行了RCT研究，羅沙司他組患者102例，安慰劑組患者52例，觀察時間為8周。羅沙司他起始劑量為70 mg(體重40～60 kg)或100 mg(體重>60 kg)，給藥次數按照藥品說明書使用。在治療階段，羅沙司他組101例患者中有69例(占68%)、安慰劑組51例患者中有38例(占75%)報告了至少1次TEAE。羅沙司他組患者高鉀血癥和代謝性酸中毒的發生率高于安慰劑組。根據在第1周(基線)、第5周和第9周中心實驗室獲得的測量結果，羅沙司他組基線時鉀水平升高的患者所占比例為19%，9周時為20%；安慰劑組基線時鉀水平升高的患者所占比例為12%，9周時為11%。羅沙司他組9例患者和安慰劑組6例患者出現了嚴重不良事件。羅沙司他組2例患者和安慰劑組1例患者出現丙氨酸轉氨酶(ALT)或天冬氨酸轉氨酶(AST)水平升高。羅沙司他組2例ALT或AST水平升高的患者中，1例患者ALT或AST水平自行恢復正常，治療方案未作更改；另1例患者在最后1次接受羅沙司他治療后第2日已接受針對ALT或AST水平升高的相關藥物治療。

2.4 國內DD-CKD人群用藥安全性研究

Hou等[26]進行了羅沙司他治療我國DD-CKD患者的RCT研究，分為羅沙司他組(n=86)和ESA組(n=43)，觀察時間為24周。羅沙司他初始劑量為100 mg(體重45～60 kg)和120 mg(體重>60 kg)。安全性評估為治療后TEAE的發生情況。治療期間，羅沙司他組2例患者(占2%)、ESA組1例患者(占2%)報告了嚴重不良事件。羅沙司他組1例66歲的高血壓患者隨訪期間在重癥監護室中死亡(死亡原因：急性心力衰竭)；ESA組1例61歲的糖尿病患者于第84日死于心力衰竭。羅沙司他組86例患者中有38例(占44%)、ESA組43例患者中有15例(占35%)在治療期間至少發生了1次TEAE，羅沙司他組TEAE發生率比ESA組高9%。該研究中，高鉀血癥在羅沙司他組中比ESA組更常見。羅沙司他組有2例患者ALT水平升高，治療后恢復正常；1例中度腹膜炎，經抗菌藥物治療緩解；5例出現失眠癥狀，其中2例因該TEAE而停藥，3例在調整用藥時間后得到緩解；1例因頭痛而停止治療。該研究中涉及的TEAE趨勢與美國FDA關于DD-CKD患者的TEAE分析結果存在一致性。

Zhu等[27]納入DD-CKD患者31例，采用前后自身對照設計，回顧性分析EPO和羅沙司他的治療效果。接受EPO 1周10 000 IU治療的患者，停藥1周，給予羅沙司他糾正貧血；接受EPO 1周3 000 IU治療的患者，停藥3 d，給予羅沙司他糾正貧血。觀察時間為28周。羅沙司他初始劑量為100 mg(體重<60 kg，1周3次)和120 mg(體重≥60 kg，1周3次)，每4周調整1次劑量。分析TEAE的發生情況。1例患者出現咳嗽、流鼻涕和上呼吸道感染，并自行消退；2例患者表現為腹膜透析相關性腹膜炎，1例患者表現為外隧道感染，認為是手術不當所致，經腹膜灌注抗菌藥物和強化敷料更換后治愈；1例糖尿病腎病患者表現為血糖異常升高和代謝性酸中毒伴惡心、嘔吐，經降血糖治療后恢復；1例患者表現為面部癱瘓，經全身神經系統治療后恢復?；颊呤褂肊PO期間血清鉀離子濃度為(4.25±1.07)mmol/L，使用羅沙司他期間為(4.26±1.11)mmol/L，平均增幅為(0.006±0.04)mmol/L。此外，在接受羅沙司他治療的受試者中觀察到血小板水平略有升高，這與其他研究相反，這種差異被認為與HIF靶基因血小板源性生長因子有關。

3 結論

羅沙司他作為一種HIF-PHI，已在我國獲批上市，但2021年美國FDA拒絕其上市申請并發布其提交的研究數據再分析報告，引發了對HIF-PHI類藥物安全性的關注。但美國FDA報告中涉及的針對NDD-CKD人群的3項RCT研究的總體完成率分別為62%(羅沙司他組)和41%(安慰劑組)，這種完成率的差異使許多安全性分析變得混亂，特別是MACE結果具有時間敏感性。在針對DD-CKD人群的3項RCT研究的匯總分析中，羅沙司他組全研究分析和觀察窗+7(OT+7)分析中相對于DA組首次發生MACE事件的估計HR(95%CI)分別為1.14(1.00～1.30)和1.02(0.88～1.20)，有升高趨勢。美國FDA評審報告對PYRENEES研究數據進行的敏感性分析結果亦顯示，羅沙司他較ESA全因死亡風險顯著升高，差異具有統計學意義(P<0.05)。目前，我國更新了羅沙司他藥品說明書的英文版，增加了包括心血管事件、血管通路血栓形成、深靜脈血栓形成、癲癇發作和嚴重感染的安全性信息注意事項；日本的藥品說明書英文版本有一個方框警告提示嚴重血栓栓塞，包括腦梗死、心肌梗死和肺栓塞的風險，日本的藥品說明書中其他顯著的不良反應為血栓栓塞，包括分流閉塞和癲癇發作。

綜上所述，羅沙司他對CKD患者的Hb水平有一定的改善作用，是一個有效的透析和非透析CKD貧血患者的替代療法。但是由于隨訪時間短，缺乏關鍵數據等因素，仍需要更長時間、更大樣本量的研究來證明羅沙司他的長期安全性。