半量瑞替普酶靜脈溶栓對急性心肌梗死患者血流動力、循環內皮細胞及安全性的影響

白延平 郭婭婭

延安大學附屬醫院心臟血管中心，延安 716000

大多數急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者動脈血流較差、冠狀動脈斑塊破裂導致血栓形成，如果沒有及時清除，會引起血管堵塞等，導致患者心肌缺血時間增加，最終發生心肌壞死，增加患者的病死率［1］。AMI發生時缺血、缺氧會導致血管張力增加，使得血管內皮細胞的完整性被破壞，最終脫落，使得循環內皮細胞（circulating endothelial cells，CEC）增加。CEC是反映機體血管損傷的標志物［2］。栓塞后及時開通堵塞血管，恢復血流通常是治療AMI的根本治療原則和途徑。目前臨床上應用較多的是靜脈溶栓，其在醫院應用條件不受限制，因此它的治療方式接受人群更為廣泛。文獻報道，半量瑞替普酶對AMI的治療具有一定效果［3］。瑞替普酶是第3代特異性纖溶酶，具有使用方便、出血率低、溶栓效果佳等優勢，成為治療AMI的靜脈溶栓常用藥物。但目前尚未有關文獻報道該藥物對血流動力及CEC的影響?；诖?，本試驗研究半量瑞替普酶靜脈溶栓對AMI患者血流動力、CEC及安全性的影響，為相關研究提供參考依據。

對象和方法

1、研究對象和分組

收集2020年1月至2022年1月于延安大學附屬醫院就診的AMI患者90例，根據治療藥物的不同分為對照組（尿激酶治療）、研究組（半量瑞替普酶治療），每組45例患者。兩組患者一般資料對比差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1?；颊咧椴⑼?，且本次試驗已通過醫院醫學倫理委員會審批。

表1 兩組急性心肌梗死患者臨床資料對比

2、納入標準和排除標準

納入標準：（1）符合AMI診斷標準［4］；（2）胸痛時間在30 min以上。

排除標準：（1）對本次使用藥物過敏者；（2）近2周內有手術或創傷史；（3）合并其他臟器重大疾病者；（4）活動性出血者。

3、治療方法

治療前全部患者均服用300 mg阿司匹林腸溶片，7 d后改為100 mg/d，在溶栓治療后給予患者滴注肝素。對照組給予尿激酶（北京賽升藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H11021256，藥品規格：10萬U）治療，將150萬U的尿激酶與葡萄糖（5%）混勻后于靜脈滴注0.5 h。研究組給予瑞替普酶［愛德藥業（北京）有限公司，批準文號：國藥準字S20030095，藥品規格：5.0 mU片；15.0 mU］治療。根據5 mU+5 mU分2次于靜脈注射瑞替普酶，2次間間隔0.5 h。

4、觀察指標

4.1、檢測兩組患者血流動力學相關指標干預前后運用超聲心動圖檢測全部患者的血流動力學相關指標：左心房平均壓（mean left atrial pressure，mLAP）、肺動脈平均圧（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）、平均左房室瓣壓力差（malignant mitral valve prolapse，mMVP）。

4.2、檢測兩組患者CEC、血漿內皮素-1（endothelin-1，ET-1）表達CEC：Perooll法分離計數。取各組患者靜脈血3 ml，將其置于含有枸櫞酸鈉的試管中，加入等量生理鹽水混勻，用長針頭從試管底部緩慢加入密度1.050的Perooll分離液1.6 ml，1 500 r/min離心10 min，離心半徑為10 cm，分為3層，上層密度在1.050以下，中層密度=1.050，下層密度在1.050以上。取上、中層液離心，棄上清后加入生理鹽水混勻后取0.1 ml低于血細胞計數，顯微鏡下計數，中層液直接計數，計數4次，取均值。單位：細胞數（cells）/0.9 μl。ET-1：取各組患者靜脈血3 ml，離心后取上清。采用放射免疫法測定ET-1水平，具體按試劑盒說明書進行操作［上海晶抗生物工程有限公司，貨號：JK-（a）-0083］說明書進行。

4.3、檢測兩組患者血管再通率根據文獻［5］血管再通特征，于干預后0.5 h、1.0 h、1.5 h、2.0 h觀察血管再通率。

4.4、檢測兩組患者心血管事件及并發癥檢測兩組患者心血管事件（梗死后心絞痛、心力衰竭、再梗死、休克等）及住院期間不良反應發生情況（出血、死亡）。

5、統計學方法

用SPSS 22.0統計學軟件進行分析，計量資料符合正態分布，以（±s）表示，組間對比采用獨立樣本t檢驗，組內對比采用配對t檢驗，計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

結 果

1、兩組患者血流動力學相關指標

治療前兩組患者mLAP、mPAP、mMVP水平對比差異均無統計學意義（均P＞0.05），經過治療后mLAP、mPAP、mMVP水平均降低（均P＜0.05），且以研究組降低更為顯著（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組急性心肌梗死患者治療前后血流動力學相關指標水平對比（kPa，±s）

表2 兩組急性心肌梗死患者治療前后血流動力學相關指標水平對比（kPa，±s）

注：對照組尿激酶治療，研究組半量瑞替普酶治療；mLAP為左心房平均壓，mPAP為肺動脈平均圧，mMVP為平均左房室瓣壓力差；與本組治療前比較，aP＜0.05

時間治療前治療后組別對照組研究組t值P值對照組研究組t值P值例數45 45 45 45 mLAP 3.82±0.61 3.85±0.57 0.241 0.810 2.64±0.52a 1.79±0.45a 8.292＜0.001 mPAP 6.88±0.67 6.86±0.68 0.141 0.889 5.43±0.52a 4.19±0.47a 11.870＜0.001 mMVP 2.52±0.37 2.49±0.40 0.369 0.713 1.58±0.34a 0.93±0.37a 8.677＜0.001

2、兩組患者CEC、ET-1表達

治療前兩組患者ET-1、CEC水平對比差異均無統計學意義（均P＞0.05），在經過治療后兩組患者ET-1、CEC水平均降低（均P＜0.05），且以研究組降低更為顯著（均P＜0.05）。見表3。

表3 兩組急性心肌梗死患者治療前后CEC、ET-1水平對比（±s）

表3 兩組急性心肌梗死患者治療前后CEC、ET-1水平對比（±s）

注：對照組尿激酶治療，研究組半量瑞替普酶治療；ET-1為內皮素-1，CEC為循環內皮細胞；與本組治療前比較，aP＜0.05

時間治療前治療后組別對照組研究組t值P值對照組研究組t值P值例數45 45 45 45 ET-1（pg/ml）142.38±15.64 145.32±14.98 0.911 0.365 118.47±12.34a 84.36±9.21a 14.860＜0.001 CEC（cells/0.9μl）上層7.45±1.62 7.50±1.58 0.148 0.883 6.85±1.12a 3.57±0.81a 15.920＜0.001中層6.64±1.35 6.59±1.37 0.174 0.862 5.73±1.08a 2.74±0.75a 15.250＜0.001

3、兩組患者血管再通率

研究組患者在不同時間的血管再通率均高于對照組（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組急性心肌梗死患者血管再通率對比[例（%）]

4、檢測兩組患者心血管事件及并發癥

研究組患者心血管事件的發生率以及并發癥的產生率與對照組比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表5。

表5 兩組急性心肌梗死患者心血管事件及并發癥對比[例（%）]

討 論

AMI產生會使冠狀動脈狹窄等導致血流不暢，長時間的血液流通不暢會發生心肌壞死，最后導致室性心律失常和泵衰竭。該病一般起病急，是心血管疾病中較為嚴重的。相關報道顯示，治療AMI的方法一般首選靜脈溶栓［6］。因為靜脈溶栓治療不受經濟條件限制，操作簡單，效果顯著。尿激酶是第一代溶栓藥物，不具有纖維蛋白選擇性，會影響機體的纖溶系統，沖入用藥會產生抗性，其臨床治療效果并不理想。瑞替普酶是第三代溶栓藥物，應用快捷、方便且半衰期長。其可通過誘導纖維蛋白溶解并抑制其聚集，發揮溶栓作用。該藥物不會引起機體免疫系統損傷，對凝血系統影響較小，治療效果顯著。研究提示在半量瑞替普酶對心肌梗死患者的溶栓效果顯著且治療風險低［7］。在本試驗中，使用半量瑞替普酶溶栓的患者在不同時間點的血管再通率均高于尿激酶治療患者，另外，兩組患者的并發癥發生率均較低。這提示半量瑞替普酶可有效增加血管再通率并抑制并發癥的產生，對于AMI的治療具有一定的安全性，與梁雁麗［8］的研究結果相似。分析原因，可能是由于半量瑞替普酶對纖溶系統及凝血系統無影響，應用其后不易發生出血，可反復操作等優點，降低了患者的不良反應及病死率，因此運用半量瑞替普酶治療具有一定的安全性。

對于AMI的治療，關鍵點在于快速恢復堵塞血管的血供，以防止患者因長時間血流不暢引發的不可逆性損傷。瑞替普酶可通過其能夠水解纖維蛋白等溶解血栓，具有溶栓率高、半衰期長等特點，可顯著降低AMI患者的病死率。文獻報道，通過檢測AMI患者血流動力學相關指標的變化，可反映患者病情嚴重情況以及評估并發癥產生的風險，對溶栓治療具有重要意義［9］。在本試驗中，經過治療后兩組mLAP、mPAP、mMVP水平均降低，且以研究組更為顯著。這提示，半量瑞替普酶可更好地改善患者的血管循環，從而改善患者的血流動力學，這可能與其血漿半衰期長、對凝血及纖溶系統無影響有關。

在機體內，血管內皮不但起到屏障作用，還可通過分泌血管活性物質調控血管平滑肌張力。在AMI產生時，會導致血管內皮受損，使血管活性物質減少，影響平滑肌張力，使得血管收縮，阻力增加。血管內皮損傷標志著血管發生病變，CEC是血管內皮損傷的標志物，與損傷程度呈正相關。研究提示，心力衰竭和不穩定心絞痛的患者外周血CEC明顯增加［10］。AMI發生時可促使ET-1增高，導致氧自由基產生，而氧自由基又可損害血管內皮細胞，使得CEC增加。研究提示，保護內皮細胞，抵消ET-1效應，提高內皮舒血管物質活性，增加內皮細胞生成氧化氮，減輕氧化劑對血管內皮細胞的損傷，以達到保護血管內皮細胞的作用。本研究結果顯示，經過治療后兩組患者ET-1、CEC水平均降低，且以研究組效果更為顯著。這提示，半量瑞替普酶具有保護血管內皮細胞的作用，分析原因可能是由于半量瑞替普酶血漿半衰期長、血漿清除速度慢等優點，改善了AMI患者的血液流變學，抑制了ET-1、CEC水平，減少了對血管內皮的損傷，從而發揮血管內皮細胞保護作用。

綜上所述，半量瑞替普酶靜脈溶栓可改善AMI患者的血流動力學，通過抑制CEC表達可改善血管內皮細胞損傷，且并發癥發生率低，對于AMI的治療具有一定的安全性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突