中藥枳實化學成分及藥理學研究進展

陳思琦，沈震亞，羅躍華，陳偉康，肖小武，王杰

1.江西省藥品檢驗檢測研究院，國家藥品監督管理局中成藥質量評價重點實驗室，江西省藥品與醫療器械質量工程技術研究中心，江西 南昌 330029；2.南昌大學藥學院，江西 南昌 330046；3.江中藥業股份有限公司，江西 南昌 330004

枳實始載于東漢《神農本草經》［1］，列為中品，無形態描述，為蕓香科植物酸橙Citrus aurantiumL.及其栽培變種或甜橙Citrus sinensisOsbeck 的干燥幼果，具有破氣消積，化痰散痞等功效，用于積滯內停，痞滿脹痛，瀉痢后重，大便不通，痰滯氣阻，胸痹，結胸，臟器下垂［2］。以江西產酸橙為道地藥材，且以江西產鵝眼枳實質量最好［3］。枳實作為一味理氣中藥，歸脾、胃經，具有較高的藥用價值，多以中藥復方制劑應用于臨床，如小承氣湯、枳實導滯丸等。蕓香科植物種屬較多，通過查閱相關文獻，對枳實的基原、產區等進行考證，其化學成分復雜，藥理作用較多，藥代動力學研究相對不足，有待深入。本文介紹枳實的基原、主要化學成分和藥理作用，對國內外枳實藥動學研究結果進行歸納整理，并針對目前研究現狀提出未來展望。

1 枳實基原

枳實由于南北差異，臨床療效或經濟效益等原因，嫁接者眾多，偽品、替代品亦眾多。自先秦至唐代，枳實以蕓香科枸橘Poncirus trifoliate（L.）Raf 為正品［3］；基于歷代醫者的臨床應用經驗，宋代之后確立為蕓香科酸橙Citrus aurantiumL.，并沿用至今；明代已明確將酸橙Citrus aurantiumL.作為枳實的正品基原，枸橘被定為偽品［4-5］?，F代枳實主要分布在江西、四川、湖南、浙江等?。?-6］，品質以江西新干、樟樹和重慶江津和綦江為最優。用作枳實的主要種群有：酸橙Citrus aurantiumL.，甜橙Citrus sinensisOsbeck 以及酸橙變種黃皮酸橙Citrus aurantium‘Huangpi’、代代酸橙Citrus.aurantium‘Daidai’、朱欒Citrus aurantium‘Zhulan’、塘 橙Citrus aurantium‘Tangcheng’［3,7］。其他變種在不同省份仍充作正品，具體不再贅述。

1.1 酸橙Citrus aurantium L.

酸橙枳實是枳實藥材的市場主流交易品種，主要有江枳實、川枳實和湘枳實，江枳實主產于江西的樟樹、新干、新余、靖安和九江等地；川枳實主產于重慶的纂江、江津、銅梁和萬縣等地；湘枳實主產于湖南沅江［7-8］。果圓球形或扁圓形，果皮稍厚至甚厚，橙黃至朱紅色，果心實或半充實，果肉味酸，有時有苦味或兼有特異氣味［9］。臭橙和香橙為江西產地酸橙的不同栽培類型，目前以臭橙種植居多。

1.2 甜橙Citrus sinensis Osbeck

甜橙枳實市場交易量次于酸橙枳實，主產于四川江津、貴州、廣東等?。?］。果圓球形，扁圓形或橢圓形，果皮難或稍易剝離，果心實或半充實，果肉淡黃、橙紅或紫紅色，味甜或稍偏酸［9］。

1.3 酸橙變種

1.3.1 黃皮酸橙Citrus aurantium‘Huangpi’ 黃皮酸橙枳實主產于湖北西部、湖南、貴州東部［8］。性狀較原始，果皮較厚，色淡黃或橙黃，果肉味甚酸，常兼有苦味或特異氣味［9］。

1.3.2 代代酸橙Citrus aurantium‘Daidai’ 代代花枳實主產于浙江金華、蘭溪、龍游等地［8］。果近圓球形，果皮橙紅色，果心充實，果肉味酸［9］。

1.3.3 朱欒Citrus aurantium‘Zhulan’ 朱欒枳實主產于江蘇、浙江。果形似小紅橙但較大，橙紅色，果心空或半充實，果肉酸，無異味［9］。從韓彥直的《橘錄》［10］中得知：正品枳實很難得到時,朱欒可以充當正品枳實使用［4,11］。目前，由于朱欒的柚皮苷和新橙皮苷的含量低于《中國藥典》的限度要求，現已少見［8］。

1.3.4 塘橙Citrus aurantium‘Tangcheng’ 塘橙枳實因栽培數量較少，幾乎無商品流通，現與朱欒基本都為市場所淘汰［8］。

2 化學成分

枳實的化學成分可分為黃酮類、生物堿類、揮發油類及其他，本文通過梳理多篇文獻介紹其主要化學成分。研究表明枳實化學成分中以黃酮類為主［12-21］，其中含量最高的為柚皮苷、新橙皮苷；生物堿類主要成分為辛弗林［22］；揮發油類以檸檬烯、芳樟醇為主；此外還含有少量的其他化合物［23］。

2.1 黃酮類

黃雪麗等［24］認為枳實中的黃酮類成分含量約占5%～28%，這一觀點與Hwang 等［25］的觀點一致。王躍生、羅文毓［26］采用薄層掃描法測定了枳實中總黃酮苷的含量,結果為21.23%。曾祖平等［27］以HPLC 法測定枳實主要有效成分橙皮苷含量為0.96%～3.87%，柚皮苷含量為6.90%～9.10%。黃酮類主要化學成分見表1。

表1 枳實的黃酮類主要化學成分

2.2 生物堿類

彭國平等［22］從枳實中分離并鑒定出主要成分辛弗林、N-甲基酪胺及γ-氨基丁酸。生物堿類主要化學成分見表2。

表2 枳實的生物堿類主要化學成分

2.3 揮發油類

揮發油類以檸檬烯、芳樟醇、α-蒎烯等化合物為主；檸檬烯含量最高，占揮發油總量30%～60%左右；芳樟醇次之，達到10%～20%左右［24,28-30］。揮發油類主要化學成分見表3。

表3 枳實的揮發油類主要化學成分

2.4 其他成分

枳實還含有腺苷、檸檬苦素、去甲腎上腺素、胡蘿卜素、核黃素等化學成分［31］。其他化學成分見表4。

表4 枳實其他化學成分

3 藥理作用

中藥枳實的藥理作用可分為抗氧化、興奮平滑肌、升壓、抑菌、鎮痛和中樞抑制、降血糖、肝臟保護作用等［32］。

3.1 抗氧化作用

枳實通過抑制細胞內活性氧強度和提高超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性，具有良好的抗氧化能力［33］。研究表明柚皮苷能有效清除羥、超氧陰離子和DPPH 自由基，抑制脂質過氧化作用［34］。

3.2 興奮平滑肌作用

張惠勤等［35］采用累積加藥法證實枳實能興奮家兔子宮平滑肌，誘發肌條的節律性收縮活動和加快收縮頻率。朱玲等［36］研究總結時發現枳實通過多種途徑對整體胃腸道發揮作用，且對動物在體和離體情況下作用不一致。

3.3 升壓作用

枳實生物堿具有明顯的升壓作用［37］，其主要有效成分辛弗林、N-甲基酪胺能收縮外周血管,能明顯使收縮壓、舒張壓均升高［22,38］。

3.4 抑菌作用

研究表明，柚皮苷具有一定的抑菌作用［39-40］，Benzaid 等［39］在研究中證明枳實揮發油能抑制變形鏈球菌的生長，降解其成熟的生物膜；結果還顯示，變形鏈球菌表達的某些毒性基因（comC、comD、comE、gtfB、gtfC 和gbpb）顯著減少?？傮w結果表明，可以使用枳實揮發油降低變形鏈球菌的發病率。

3.5 鎮痛和中樞抑制作用

在對枳實藥理活性的比較中，胡盛珊等［37］發現枳實揮發油能使醋酸引起的小鼠扭體反應發生次數減少，表現了一定程度鎮痛和中樞抑制作用。王紅勛［38］研究認為枳實通過抑制小鼠的痛閾從而達到鎮痛效果。

3.6 降血糖作用

枳實的環己烷部位通過刺激NCIH716 細胞產生胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）達到降血糖作用［41］。

3.7 肝臟保護作用

枳實通過調節脂質代謝和多靶向信號傳導途徑發揮保肝作用，逆轉肝脂代謝紊亂,有助于改善化學性肝損傷的臨床療效［42-43］。

3.8 其他作用

眾多文獻表明，枳實還有抗癌、抗焦慮、抗肥胖、利尿作用和強心作用等［32］。

4 藥代動力學

枳實藥動學研究較少，雖然對黃酮的生物利用度有所報道，但代謝的數據仍然很少［44］，本文的整理為枳實臨床應用提供參考依據。喬穎等［45］采用多反應監測方式（MRM）監測相關離子反應，在小鼠含藥血漿中檢測到了柚皮苷、蕓香柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷、柚皮素以原型入血。

4.1 吸收

枳實吸收差的一個重要原因是柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷在大鼠腸道的滲透性較差；提取物中各成分較相應單一成分在大鼠腸道吸收有提高，可能存在成分間的相互作用促進其吸收［46］，馬雪琴等［47］給鼠灌胃給藥也證實了這一點：枳實柚皮苷與新橙皮苷相互促進吸收，其他成分協同促進兩者吸收。

4.2 分布

Peng 等［48］采用紫外檢測和等度高效液相色譜法研究柚皮素及其葡萄糖醛酸綴合物在大鼠血漿和腦組織中的藥代動力學，得出血漿中柚皮素結合率約為腦組織的4 倍的結論。

4.3 代謝

枳實中黃酮類化合物主要代謝產物是葡萄糖醛酸苷酸和硫酸鹽［44,49］。柚皮素吸收后，經歷葡萄糖醛酸化的主要代謝步驟，在血漿中檢測到98%柚皮素-O-β-D-葡萄糖醛酸苷作為代謝物［13］。枳實麩炒品提取物中黃酮類成分在腸道菌群作用下代謝吸收提高，表明枳實在麩炒過程中，輔料和炒制加熱的過程，可促進其成分的吸收［50］。

4.4 排泄

藥代動力學分析表明，橙皮素和柚皮素在給藥后20 min 迅速吸收，血漿中濃度分別在4.0 和3.5 h 達到峰值。橙皮素和柚皮素的Cmax分別為（825.78±410.63）ng/mL 和（2 009.51±770.82）ng/mL，平均AUC（0-∞）值分別為（4 846.20±1 675.99）ngh/mL和（9 424.52±2 960.52）ngh/mL。橙皮素的消除半衰期分別為（3.05±0.91）h 和柚皮素（2.31±0.40）h。橙皮素和柚皮素的相對累積尿排泄量（以給藥劑量百分比表示）的平均值分別為3.26%±0.44%和5.81%±0.81%［51］。

5 結語

枳實資源豐富，有效成分明確，具有較高的藥用價值和經濟價值［52］。因此有必要對相關的研究成果進行整理歸納，為其未來研究奠定基礎。

綜上所述，目前的研究還有不足之處，今后對中藥枳實的研究與開發可關注以下幾點：（1）目前研究多集中在蕓香科植物酸橙Citrus aurantiumL.，而關于其栽培變種或甜橙Citrus sinensisOsbeck 的研究比較缺乏，有待進一步系統全面的研究，以期為枳實資源的充分利用提供參考；（2）在對枳實本草考證的過程中發現，其基原復雜，來源廣，變種多，目前質量控制不夠全面，因此對于市場混偽摻假現象，不僅需要臨床用藥時仔細辨別，更需要相關學者建立準確的鑒定方法，制定有效的質量標記物，完善枳實的質量控制標準；（3）枳實的降血糖作用和抑菌作用等方面的研究大部分以探究型實驗為主，中藥成分和作用靶點較多，相對復雜，隨著網絡藥理學的興起，后續可考慮從信號通路或其他角度對作用機制進行深入研究，為枳實在中藥方劑中的臨床應用提供參考；（4）可對枳實現代毒理學方面加強研究，為枳實的安全用藥提供科學依據。