維生素D輔助治療兒童支氣管哮喘123例效果分析

吳華杰，賈媛媛，羅建峰，錢新宏

(空軍軍醫大學西京醫院兒科，陜西 西安 710032)

支氣管哮喘作為一種兒童常見慢性氣道炎性疾病，已成為威脅兒童健康的重要疾病之一。國內流行病調查顯示全國城市14歲以下兒童哮喘累積患病率由2000年的1.97%上升到2010年的3.02%，10年間哮喘累積患病率增長了53.00%[1-2]；據統計，全球哮喘患病總人數接近3億，預計至2025年，總人數將達4億[3]。兒童哮喘患病率逐年上升，控制率卻不容樂觀，2006年亞太哮喘見解與現實調查顯示：53%為哮喘未控制，44%為哮喘部分控制，僅有3%達到哮喘控制[4]。我中心探討了113例支氣管哮喘未控制患兒原因，認為治療依從性、哮喘家族史、合并過敏性鼻炎、被動吸煙是導致哮喘未控制的主要因素[5]。兒童哮喘發病機制十分復雜且誘因眾多，免疫因素在哮喘的發生發展中起至關重要的作用。近年來，關于維生素D(vitamin D，VitD)與哮喘之間的關系引起了臨床工作者的高度關注。研究顯示VitD可能在哮喘的發生、發展中起至關重要的作用[6-7]。但哮喘患兒普遍存在VitD不足，這一狀態不僅增加了呼吸道感染與哮喘的發生率，而且可誘發氣道炎癥和氧化應激，導致氣道高反應性，加速氣道重塑，不利于哮喘患兒預后[8-9]。本研究觀察了在哮喘常規治療基礎上聯合口服VitD對哮喘患兒肺通氣功能、呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)水平、嗜酸粒細胞(eosinophils，EOS)、免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)、T淋巴細胞亞群、兒童哮喘控制測試(Childhood Asthma Control Test，C-ACT)評分及哮喘急性發作次數、呼吸道感染(respiratory tract infection，RTI)次數的影響，為兒童哮喘臨床治療提供更多的參考和依據。

1 對象與方法

1.1 對象

1.1.1 一般資料 收集2019年1月至2021年1月在西京醫院兒科兒童哮喘中心確診的哮喘患兒233例，分為觀察A組和B組：丙酸氟替卡松吸入氣霧劑聯合孟魯司特鈉治療為觀察A組(n=110，男72例，女38例)；在A組常規治療基礎上加用VitD治療為觀察B組(n=123，男78例，女45例)。對照組為我科兒童保健中心正常體檢兒童60(男32，女28)例，不做任何干預。

1.1.2 入組標準 ①年齡6～12歲；②經哮喘?？漆t生確診為哮喘，診斷符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》的診斷標準、嚴重程度分級、≥6歲兒童哮喘癥狀控制水平分級標準[10]，回顧性分析初始均為中重度哮喘持續狀態；③在進行哮喘治療前均未口服VitD；④可配合進行肺通氣功能及FeNO檢查。

1.1.3 排除標準 ①患其他慢性感染性及免疫系統疾??；②患支氣管擴張、先天性呼吸系統疾??；③患心血管、肝腎功能障礙、造血、內分泌系統疾??；④患VitD增多癥、高鈣血癥、高磷血癥。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 A組：丙酸氟替卡松250 μg/次，2次/d，治療3個月，逐漸減量為125 μg/次，后每3個月復查1次，逐漸減量為1次/晚；孟魯司特鈉咀嚼片5 mg，1次/晚，根據控制情況使用6～12個月不等。B組：在A組治療的基礎上加用VitD滴劑(星鯊制藥廈門有限公司，每粒含VitD 3 400 U)口服，1粒/次，1次/d，療程12周。治療期間如出現哮喘急性發作，則按照“兒童哮喘急性發作診療流程”給予吸入糖皮質激素及β2受體激動劑，癥狀不緩解者給予全身糖皮質激素治療[10]。

1.2.2 觀察指標 ①肺通氣功能：用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，FEV1)、呼氣峰值流量(peak expiratory flow，PEF)、用力呼出75%肺活量時的瞬間流量(maximal expiratory flow after 75% of FVC has not been exhaled，MEF75)、用力呼出50%肺活量時的瞬間流量(MEF50)、用力呼出25%肺活量時的瞬間流量(MEF25)、最大呼氣中期流量(maximal mid-expiratory flow，MMEF)；②FeNO檢測；③血液指標：活性VitD總量，IgE、EOS、T輔助細胞(CD4+)水平；④C-ACT評分應用于4～12歲哮喘兒童，測評1個月內哮喘控制水平。<20分為控制不良，20～24分為基本控制，25分為完全控制；⑤哮喘急性發作次數、RTI次數。

1.2.3 觀察時間 分別于入組時、治療3個月、治療6個月對上述觀察指標進行監測。

1.3 質量控制

研究對象的控制：研究對象均依據《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》診斷標準、嚴重程度及控制水平分級進行。

操作過程控制：肺通氣功能及FeNO檢測嚴格按照標準流程操作；活性VitD總量、EOS、IgE、CD4+檢測均由我院檢驗科檢驗員遵照流程檢測；C-ACT評分由哮喘?？漆t生根據量表詢問家長患兒哮喘控制情況給出專業評分。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 A、B兩組與對照組VitD、CD4+水平比較

A、B兩組患兒在治療前VitD、CD4+水平與對照組比較差異有統計學意義(P<0.01)；治療3個月后A組VitD、CD4+水平與B組比較差異有統計學意義(P<0.01)；治療6個月后A組VitD、CD4+水平與B組比較差異有統計學意義(P<0.01，表1)。

表1 A、B兩組與對照組VitD、CD4+水平比較

2.2 A組與B組不同治療階段肺功能及FeNO比較

A組與B組在治療前FVC、FEV1、PEF、MMEF、FeNO數值比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療3個月后A組FVC、FEV1、PEF、MMEF、FeNO數值與B組比較差異有統計學意義(P<0.05)；治療6個月后A組FVC、FEV1、PEF、MMEF、FeNO數值與B組比較差異有統計學意義(P<0.05，表2)。

表2 A組與B組不同治療階段肺功能及FeNO比較

2.3 A組與B組不同治療階段IgE、EOS水平比較

A組與B組患兒在治療前IgE、EOS水平比較無統計學意義(P>0.05)；治療3個月A組IgE、EOS水平與B組比較差異有統計學意義(P<0.05)；治療6個月A組IgE、EOS水平與B組比較差異有統計學意義(P<0.05，表3)。

表3 A組與B組不同治療階段IgE、EOS水平比較 [M(P25,P75)]

2.4 A組與B組不同治療階段C-ACT評分、哮喘急性發作次數及RTI次數比較

A組與B組患兒在治療前C-ACT評分、哮喘急性發作次數、RTI次數比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療3個月后A組C-ACT評分、哮喘急性發作次數及RTI次數與B組比較差異有統計學意義(P<0.05)；治療6個月后A組C-ACT評分、哮喘急性發作次數及RTI次數與B組比較差異有統計學意義(P<0.05，表4)。

表4 A組與B組不同治療階段C-ACT評分、

2.5 A、B兩組組內肺功能、FeNO、CD4+、VitD、EOS、IgE、C-ACT評分、哮喘急性發作次數及RTI次數在不同治療階段的比較

A組患兒治療3個月與治療前FVC、CD4+、VitD、EOS、哮喘急性發作次數及RTI次數比較差異無統計學意義(P>0.05)，而FEV1、MEF75、MEF50、MEF25、MMEF、PEF、FeNO、IgE、C-ACT評分與治療前比較差異有統計學意義(P<0.01)；治療6個月與治療前FVC、CD4+、VitD比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療6個月與治療3個月MEF75、MEF50、FeNO、EOS、哮喘急性發作次數、RTI次數、C-ACT評分比較差異有統計學意義(P<0.01，表5)。

B組患兒治療3個月與治療前FVC、PEF、FEV1、MEF75、MEF50、MEF25、MMEF、FeNO、EOS、IgE、CD4+、VitD、C-ACT評分、哮喘急性發作次數、RTI次數比較差異有統計學意義(P<0.01)；治療6個月與治療前FVC、PEF、FEV1、MEF75、MEF50、MEF25、MMEF、FeNO、EOS、IgE、CD4+、VitD、C-ACT評分、哮喘急性發作次數、RTI次數比較差異有統計學意義(P<0.01)；治療6個月與治療3個月FVC、MEF75、MEF25、MMEF、FeNO、CD4+、VitD比較差異有統計學意義(P<0.01，表5)。

3 討論

近年來兒童哮喘發病率呈上升趨勢，而控制效果不佳。大量學者致力于哮喘發病機制研究，同時關注導致哮喘控制不佳的各種因素。全球哮喘防治創議(Global Initiative for Asthma)指出哮喘治療目標：保持癥狀控制、正?；顒铀?、最少的急性發作次數、正常的肺功能、預防哮喘發作造成的死亡、防止未來風險等[11]。大量研究指出VitD有助于預防哮喘的發生、減少哮喘急性發作，對哮喘的治療起積極作用[12-13]?；诖吮狙芯坑^察了VitD輔助治療中重度哮喘的效果，得出以下結論。

3.1 補充VitD有助于哮喘癥狀控制，減少哮喘急性發作

VitD是兒童生長必需營養素，盡管家長提高了對VitD的認知，各級兒童預防保健中心加強了補充VitD的宣傳，但VitD不足仍普遍存在。國內一項關于0～16歲兒童VitD營養狀況大樣本研究顯示，VitD不足或缺乏的比例高達60.50%[14]。國外研究顯示，哮喘患兒VitD不足或缺乏比例高達75%[15]。本研究亦顯示233例中重度哮喘患兒VitD水平相較于對照組低，并存在統計學差異(P<0.05)。美國國家健康與營養調查及其他多項研究證實VitD與兒童哮喘風險增加有關[16-17]。肺通氣功能、FeNO作為哮喘診斷、病情評估及監測的重要工具，因其簡便無創及可操作性已經被廣泛應用于臨床。YADAV等[18]研究發現，每個月給哮喘患兒服用VitD 6×104IU，持續6個月可顯著改善呼氣峰流速、減少急性發作次數和急診就診頻率，減少吸入糖皮質激素用量。國內對100例哮喘兒童及100例健康對照兒童進行隨訪，發現血清VitD水平與兒童哮喘及小氣道阻塞有關，進一步研究發現，VitD聯合布地奈德、異丙托溴銨霧化治療可有效改善哮喘患兒肺功能，進而減輕炎性反應[19]。SYPNIEWSKA等[20]研究110名哮喘兒童發現哮喘患兒25-(OH)D越低，其骨膜素的水平越高，同時發現哮喘患兒血清25-(OH)D與FEV1呈正相關。研究證實哮喘患兒VitD與FeNO之間存在相關性，VitD缺乏會導致FeNO升高，而VitD高的患兒FeNO值顯著降低，證實VitD在哮喘的氣道慢性炎癥中起主要作用[21-23]。研究顯示VitD水平越低則患兒大氣道和小氣道功能障礙越明顯[24]。本研究動態觀察發現A、B兩組患兒在治療3個月、6個月的FVC、FEV1、PEF、MMEF、FeNO數值比較有統計學差異(P<0.05)，B組患兒較A組患兒主要肺功能指標水平增高，FeNO水平更低。兩組患兒在經過規律治療后，A組患兒FVC在不同階段變化不明顯，其他肺功能指標較之前升高；而B組患兒在不同治療階段表現出了更好的肺功能指標及更低的FeNO數值。進一步證實，在治療時加用VitD有利于改善患兒肺功能及FeNO數值，有助于控制哮喘癥狀。

表5 A、B兩組組內肺功能、FeNO、CD4+、VitD、EOS、IgE、C-ACT評分、哮喘急性發作次數及RTI次數在不同治療階段的比較

哮喘患者氣道中EOS升高，這使得氣道中EOS計數成為該疾病的生物標志物[25]?？梢奅OS、IgE是過敏性氣道炎癥的重要因子。實驗顯示哮喘大鼠補充VitD后氣道中EOS比例、IL-17表達水平顯著降低，支氣管黏液分泌量減少[26]。相關研究發現，通過給哮喘大鼠補充VitD，顯著減輕氣道高反應性，使IgE水平降低，支氣管肺泡灌洗液中EOS明顯減少[27]。本研究顯示A、B兩組在治療3個月、6個月IgE及EOS水平比較差異有統計學意義(P<0.05)，B組患兒IgE、EOS水平顯著低于A組患兒。A、B兩組在治療3個月、6個月C-ACT評分比較差異有統計學意義(P<0.05)，B組患兒C-ACT評分高于A組患兒，B組患兒哮喘癥狀控制更佳；兩組患兒在治療3個月、6個月哮喘急性發作次數比較差異有統計學意義(P<0.05)，B組患兒哮喘急性發作次數明顯低于A組患兒。進一步證實了加用VitD有利于哮喘癥狀控制，改善肺通氣功能，降低炎癥因子數值，減少哮喘急性發作。

研究表明，孕婦體內VitD水平低與后代發生喘息或哮喘的風險增加相關[28]。VitD從生命開始就影響胚胎肺和免疫系統的發育[29-30]。孕婦在產前攝入VitD可以增加其體內25-(OH)D濃度，降低子代患哮喘/喘息的風險[31]。氣道慢性炎癥及氣道重塑是哮喘的兩個重要特征，目前已經明確氣道平滑肌細胞肥大和增生是哮喘發生氣道重塑的元兇。研究證實VitD可調節氣道重塑的基因轉錄，減少或改善人平滑肌細胞重塑[32]?？梢奦itD在哮喘預防、治療中起著至關重要的作用。

3.2 補充VitD調節免疫功能，降低RTI次數，有助于哮喘控制

哮喘發生與T淋巴細胞亞群密切相關，CD4+細胞是機體的重要免疫細胞，目前認為CD4/CD8比值降低程度反映了機體免疫功能減弱程度。研究表明VitD屬于新型的免疫調節激素，機體缺乏VitD導致鈣、磷代謝異常，降低細胞免疫及體液免疫功能，造成機會性感染[33]。反復RTI是導致哮喘反復發作的重要因素之一。VitD可調節免疫功能，誘導抗菌肽和防御素的產生，減少哮喘復發或癥狀惡化風險[34]。VitD免疫調節作用可預防細菌/病毒感染，減少哮喘發作[35]。筆者發現A、B兩組在治療前CD4+、VitD顯著低于對照組；A、B兩組在治療3個月、6個月CD4+、VitD、哮喘急性發作次數、RTI次數比較差異有統計學意義(P<0.05)；B組CD4+、VitD高于A組，哮喘急性發作次數、RTI次數少于A組，甚至在治療6個月無哮喘急性發作及RTI，而A組在不同治療階段CD4+、VitD無明顯變化，證實補充VitD后患兒CD4+、VitD升高，RTI次數減少，哮喘急性發作減少，有助于哮喘癥狀控制。

總之，治療哮喘時加用VitD，可提高哮喘控制水平、減少哮喘急性發作、有助于哮喘控制。但本研究屬于小樣本調查，時間短，VitD對生命早期哮喘的預防及長期影響尚需更深入研究。