二氧化硫短期暴露對心力衰竭患者住院風險的影響

符紫薇，石瑀，李鎰沖，陳伯望，謝紅衛，李靜

心力衰竭（心衰）是心血管疾病的終末階段，嚴重危害居民健康，患病率和發病率均呈上升趨勢[1-2]。2017年全球疾病負擔研究預計，全世界有6 430 萬人患有心衰[3]。據2012～2015年中國高血壓調查項目估計，我國35 歲以上心衰患者人數達1 370 萬[4]。近年來，有研究表明，大氣污染是心衰的重要危險因素之一[5-6]。大氣污染主要成分包括空氣中的顆粒污染物如PM2.5，和氣體污染物如二氧化硫（SO2）[7]等。

既往研究對顆粒污染物與心衰住院或死亡風險之間關聯的關注較多，而較少關注SO2對心衰住院風險的影響，且國內大多數研究基于單個城市，代表性有限[8-9]。因此，本研究基于冠心病醫療結果評價和臨床轉化研究（China-PEACE）心衰回顧性研究數據，探討我國2015年62 個城市中SO2短期暴露對心衰住院風險的影響，并評估SO2對不同年齡段、季節和區域心衰患者健康影響的差異。

1 資料與方法

1.1 研究對象

China-PEACE 心衰回顧性研究以全國提供心衰住院治療的醫院為基本抽樣單位，將中國大陸地區劃分為東部城市、中西部城市、東部農村、中部農村和西部農村5層，采用整群隨機抽樣方法，共收集全國137 個城市189 家三級醫院和二級醫院中2015年1月1日至12月31日間181 911例心衰患者的住院資料，心衰診斷的國際疾病分類編碼（ICD-10）為I50.xx，I11.0x，I13.0x 或I13.2x[10]。本研究的入選標準為年齡≥18 歲以及出院主要診斷為心衰的患者。排除標準為：（1）患者相關信息缺失者；（2）患者所在城市缺乏大氣污染或氣象監測站點者；（3）患者所在城市2015年全年心衰患者總病例數少于365 例者。最終共納入來自全國62 個城市的117 364 例心衰患者。

1.2 SO2 數據采集

62個城市2015年1月1日至12月31日的SO2每日污染濃度資料來源于“全國城市空氣質量實時發布平臺”。各個城市2015年全年的SO2每日平均濃度監測數據并不完整，其中61 個城市缺失天數為18 d，1 個城市缺失天數為21 d，本研究對SO2暴露濃度缺失數據采用線性插值的方式進行數據填補[11]。

1.3 氣象監測資料

62 個城市2015年1月1日至12月31日的氣象資料來源于“中國氣象數據網”，包括日均溫度（℃）和日均相對濕度（%）。

1.4 統計學方法

描述性統計：非正態分布連續變量采用中位數（P25，P75）描述，分類變量采用頻數和百分比描述。

廣義相加模型和貝葉斯層次模型：使用兩階段貝葉斯層次模型探討SO2濃度與心衰住院的關系。在第一階段，采用基于Poisson 分布的廣義相加模型（GAM）分析SO2濃度與心衰住院之間的關系。以某城市某日心衰住院人數作為因變量，將SO2濃度作為連續變量引入模型，分析SO2對居民心衰住院的單日滯后效應[SO2暴露當天（Lag0），暴露后1 d（Lag1），暴露后2 d（Lag2），暴露后3 d（Lag3）]和累積滯后效應（Lag0～1 為SO2暴露當天和暴露后1 d 的移動平均值，Lag0～2 為暴露當天、暴露后1～2 d的移動平均值，Lag0～3 為暴露當天、暴露后1～3 d的移動平均值）。

建立GAM 模型如下：

該模型中：Yt為第t日的住院人數，E(Yt)為第t日的心衰住院人數期望值；α為截距；β為回歸系數；Xt為t日某城市SO2日均濃度；ns為自然平滑樣條函數；df為自然平滑樣條函數的自由度；time為日期變量；temp、hum分別代表每日平均溫度和每日平均相對濕度；Week為無序多分類變量；本研究中日期變量的自然平滑樣條函數自由度設為7，平均溫度和平均相對濕度分別設為6 和3。

在第二階段，采用貝葉斯層次模型匯總第一個階段計算得到的62 個城市的效應值。

考慮到年齡和季節可能是心衰發病的重要影響因素，且南方和北方在大氣污染程度和特征、氣象因素和地理條件方面存在差異，研究根據患者年齡段（18～64 歲、≥65 歲）、季節[暖季（4～10月）、冷季（11～3月）]以及區域（南方、北方）開展亞組分析。其中，南北方劃定以淮河-秦嶺山脈為界。

采用R 3.4 軟件mgcv 包建立GAM 模型，采用Winbugs 軟件對各個城市的單日滯后效應和累積滯后效應進行匯總分析。

2 結果

2.1 研究對象基本情況（表1）

表1 研究對象基本情況（[例 (%)],n=117 364）

共納入心衰住院患者117 364例，患者平均年齡為（70.32±12.22）歲，其中70.8%的患者≥65歲，51.7%的患者來自南方，57.6%的患者于暖季住院。

2.2 暴露水平

62 個城市日均水平的中位氣溫為17.70（8.70，23.75）℃，中位相對濕度為76.00（64.50，85.00）%，中位SO2濃度為17.33（10.33，29.00）μg/m3。

2.3 SO2 對居民心衰住院風險的影響（圖1）

圖1 不同滯后天數下二氧化硫每升高10μg/m3 對心力衰竭住院風險的影響

SO2對居民心衰住院風險的影響在Lag0 和Lag1時有統計學意義，SO2濃度每升高10 μg/m3，對應的心衰住院OR 值分別為1.012（95% CI：1.002～1.021）和1.011（95% CI：1.001～1.020）。SO2對心衰 住院風險的累積滯后效應有統計學意義，SO2濃度每升高10 μg/m3，Lag0～1、Lag0～2 和Lag0～3 的心衰住院OR值分別為1.015（95% CI：1.005～1.027）、1.015（95%CI：1.003～1.028）和1.014（95% CI：1.001～1.028）。

2.4 SO2 對不同年齡居民心衰住院風險的影響（圖2）

圖2 不同滯后天數下二氧化硫每升高10μg/m3 對不同年齡段居民心力衰竭住院風險的影響

在年齡≥65 歲的居民中，SO2濃度每升高10 μg/m3，Lag0 和Lag1 的心衰住院OR 值分別為1.014（95% CI：1.003～1.024）和1.014（95% CI：1.003～1.025）；SO2對心衰住院風險的累積滯后效應有統計學意義，SO2濃度每升高10 μg/m3，Lag0～1、Lag0～2 和Lag0～3 的心衰住院OR 值分別為1.014（95% CI：1.003～1.024）、1.018（95% CI：1.005～1.033）和1.016（95% CI：1.002～1.032)。而SO2對18～64 歲居民心衰住院風險的影響均無統計學意義。

2.5 SO2 對不同區域居民心衰住院風險的影響（圖3）

圖3 不同滯后天數下二氧化硫每升高10 μg/m3 對不同區域居民心力衰竭住院風險的影響

在南方地區，SO2濃度每升高10 μg/m3，Lag0和Lag1 的心衰住院OR 值分別為1.021（95% CI：1.003～1.038）和1.026（95% CI：1.008～1.046）；SO2在Lag0～1 和Lag0～2 對心衰住院風險的累積滯后效應有統計學意義，SO2濃度每升高10 μg/m3，心衰住院的OR 值分別為1.031（95% CI：1.011～1.053）和1.027（95% CI：1.004～1.051）。而SO2對北方地區居民心衰住院風險的影響均無統計學意義。

2.6 SO2 對不同季節居民心衰住院風險的影響（圖4）

圖4 不同滯后天數下二氧化硫每升高10μg/m3 對不同季節居民心力衰竭住院風險的影響

在暖季，SO2對居民心衰住院風險的影響在Lag0 時有統計學意義，SO2濃度每升高10 μg/m3，心衰住院的OR 值為1.026（95% CI：1.007～1.047）；SO2對心衰住院風險的累積滯后效應有統計學意義，SO2濃度每升高10 μg/m3，Lag0～1、Lag0～2 和Lag0～3 的心衰住院OR 值分別為1.030（95% CI：1.007～1.056）、1.033（95% CI：1.007～1.061）和1.027（95% CI：1.000～1.057）。而在冷季，SO2對居民心衰住院風險的影響均無統計學意義。

3 討論

本研究回顧性分析了我國62 個城市大氣SO2濃度對心衰住院風險的短期影響，發現SO2短期暴露與心衰住院風險增加相關，且具有累積滯后效應。這種關聯在65 歲以上老年人中、南方地區或暖季更明顯。

本研究在全國范圍內多個不同城市中定量分析了SO2對心衰住院風險的影響。de Aguiar Pontes Pamplona 等[12]報道SO2濃度每增加1 個四分位間距（50.22 μg/m3），當天心衰住院風險增加4.66%。此外，Liu 等[13]研究表明，SO2濃度每升高1 個四分位間距（22.1 μg/m3），當日心衰住院風險增加1.0%。與以往研究相比，本研究納入的研究對象來自全國62個大中小城市，分布范圍更廣，結論與既往研究基本一致，進一步證實SO2的短期暴露可增加心衰住院風險。目前SO2對心衰的影響機制尚不明確，可能是SO2引起心臟負荷及耗氧量增加，使機體產生炎癥反應和氧化應激反應，導致血管內皮功能紊亂、動脈粥樣硬化和心臟重構等[14]。

不同年齡的亞組分析發現，≥65 歲人群對SO2濃度變化更敏感，提示高年齡組是需要關注的重點人群。蘇州一項回顧性研究表明，在≥65 歲人群中SO2對冠心病發病風險的影響有統計學意義，但在5～64 歲組中無統計學意義[15]。我國272 個城市研究結果顯示，在≥75 歲居民中，短期接觸SO2與心血管疾病死亡風險的相關性強于5～64 歲人群和65～74歲人群[16]。這可能與以下幾點有關：首先，老年人免疫力下降，對呼吸道中污染物的清除能力較弱而引起感染，易誘發心衰急性發作；其次，老年人多患有慢性疾病，如糖尿病、高血壓等，可能對SO2導致的損傷更敏感[17]。

不同地區的亞組分析結果提示，SO2的效應具有地區差異性。與北方地區相比，南方地區SO2短期暴露與心衰住院存在關聯，這與國內其他研究結果類似。一項基于我國172 個城市的研究表明，南方地區SO2與腦卒中住院風險的關聯強于北方地區[18]。這可能與不同城市生活方式的差異有關，南方地區較北方地區溫暖，更適合戶外活動，且南方地區開窗通風較多[19]，因此南方地區個體的SO2暴露水平與大氣SO2濃度的相關性好于北方地區，因此更可能在南方地區觀察到大氣SO2濃度與心衰住院的關聯關系。

SO2的效應存在季節差異，在暖季隨著SO2濃度升高，心衰的住院風險增加。目前關于不同季節SO2短期暴露對心衰患者住院影響的研究較少。Huang 等[20]研究認為，暖季SO2濃度升高與腦卒中當天住院風險存在相關性。同樣，在南非進行的一項研究表明，在暖季，SO2濃度升高對Lag0 和Lag1的心衰住院風險的影響有統計學意義，而冷季SO2與心衰住院風險無關[21]。目前造成季節差異的原因尚不清楚，可能原因為：與冷季相比，暖季室內供暖和固體燃料使用少[22]，個體暴露水平更接近大氣SO2濃度，因此在暖季易觀察到SO2濃度與心衰住院風險有關聯。

與國內其他研究相比，本研究收集全國62 個城市的氣象因素、SO2濃度和心衰住院資料進行分析，相較于基于1 個或幾個城市數據的研究，代表性更好。但是，本研究也存在一定的局限性。第一，在群體水平上研究某種暴露與疾病之間的關系，雖然能通過在群體水平上控制一些混雜因素減少偏倚，但仍無法完全排除個體混雜因素的影響。第二，本研究中采用監測站點的大氣SO2濃度作為暴露因素，但實際影響心衰住院風險的是個體暴露水平。大氣濃度與個體水平之間的一致性受到個人生活方式的影響，如戶外活動時長、開窗時長等，但在大規模研究中測量個體暴露水平難以實現。第三，China-PEACE 心衰回顧性研究未收集心衰患者嚴重程度、病因和藥物使用情況等信息，因此無法控制這些因素可能造成的混雜效應。

綜上所述，大氣SO2暴露可增加居民心衰住院風險。SO2對居民心衰住院風險的影響存在年齡、區域和季節差異：≥65 歲人群對SO2更敏感；在南方地區和暖季，SO2濃度與心衰住院存在統計學關聯。本研究結果可為不同城市SO2與居民心衰住院風險關系的研究提供依據。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突