新型冠狀病毒感染相關口腔損害

趙漢青，錢石兵，王孟琪，楊镕羽，段開文

（昆明醫科大學附屬延安醫院口腔科，云南 昆明 650051）

新型冠狀病毒（簡稱新冠病毒，2019 novel coronavirus，2019-nCoV 或SARS-CoV-2）于2019年12 月報道，被認為是引起呼吸道感染為主要表現的一種全新的傳染性疾病-新型冠狀病毒?。╟oronavirus disease 2019，COVID-19）的病原體，其傳播途徑主要為飛沫傳播及接觸傳播，且傳染性較強。世界衛生組織（WHO）于2020 年3 月宣布全球大流行，至2021 年11 月確診病例超過2.6 億，500 多萬人死亡。COVID-19 患者的典型臨床癥狀為發熱、咳嗽、氣短、肌痛或虛弱伴胸部CT 異常，少見的癥狀為咳痰、頭痛、咯血和腹瀉[1]。越來越多的研究發現該病患者會出現味覺障礙、口干和潰瘍等口腔病變。本文以“新冠病毒（2019-nCoV 或SARS-CoV-2）”、“新冠病毒?。–oronavirus disease 2019）”和“口腔損害（Oral lesion）”或“牙周?。≒eriodontal disease）”為關鍵詞，在“Pubmed”、“Scopus”、“萬方醫學數據庫”和“中國知網”查詢2019 年12 月至2021 年11 月期間發表的有關新冠病毒感染與口腔表現的中英文文獻，分析總結了Covid-19 相關口腔損害特征及其可能機制，以期為新冠病毒感染者口腔健康維護提供更多有用信息。

1 新型冠狀病毒（2019-nCoV）感染影響口腔健康的機制

2019-nCoV 與引起SARS 的SARS-CoV 同屬冠狀病毒科β 冠狀病毒屬，同源性約為79%，其基因組是單鏈RNA 病毒，近似球形（直徑60～140 nm），病毒顆粒呈現日冕狀；該病毒自流行以來，已出現了多種變異毒株（如阿爾法、德爾塔、奧密克戎），且較原病毒傳染性更強。2019-nCoV 具有包膜和明顯的蛋白刺突結構（9～12 nm），它由4 種結構蛋白組成，即棘突蛋白（S）、包膜蛋白（E）、膜蛋白（M）和核衣殼蛋白（N）。棘突蛋白又稱為融合蛋白，負責病毒顆粒與受體的相互作用以及與內吞小泡膜的連接，該蛋白質在病毒進入宿主細胞的過程中起著重要作用。血管緊張素轉換酶（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）是2019-nCoV 病毒顆粒結合的受體。二者融合后病毒即通過內吞作用進入宿主細胞。絲氨酸跨膜蛋白酶2（transmebrane serine proteinase 2，TMPRSS2）也參與了這一過程[2]。機體細胞表面存在的2 種蛋白質（ACE2 和TMPRSS2）決定了它們對病毒進入的敏感性，這2 種蛋白質大量存在于呼吸道上皮細胞和肺血管內皮細胞上，在鼻咽細胞的表面上發現數量更多，口腔多種組織中也有存在。有研究表明，2019-nCoV 感染的關鍵途徑可能是唾液腺上皮細胞，因為在其腺體中存在ACE2 的表達增加，明顯高于肺部；而且唾液腺中還存在TMPRSS2 的活性，這可能導致病毒在此定植和繁殖，在具有高病毒載量的COVID-19 患者的唾液中始終可檢測到病毒存在[3?4]，因此，口腔被認為不僅是2019-nCoV 潛在的重要來源（包括無癥狀患者）[5]，唾液可能在病毒感染的診斷和預后判斷中也有潛在的應用價值[6]。

2019-nCoV 感染直接引起口腔病變的病因機制尚不清楚，ACE2 和TMPRSS2 在味覺細胞和唾液腺中的特異性表達，可能是病毒感染影響味覺功能和唾液分泌原因之一?？谇槐砻嬗卸喾N微生物群落定植，比如皰疹病毒、乳頭瘤病毒、細菌和真菌等，新冠病毒很可能與這些微生物群相互作用，導致口腔微生態失衡引發疾病。此外，病毒與宿主上皮細胞之間的相互作用可能會破壞組織的完整性并引發糜爛或潰瘍病變[7?8]。其次，2019-nCoV 感染破壞了人體免疫系統導致全身免疫失調，機會性病原體趁機侵入口腔組織引發病變。最后，用于治療病毒感染的藥物的不良反應可能引發病變[9]。

2 2019-nCoV 感染有關的口腔表現

2.1 味覺和嗅覺障礙

味覺喪失（重者為厭食癥）和嗅覺喪失可見于COVID-19 病程的早期，在輕至中度嚴重程度的疾病中更為多見（95%至98%），甚至被認為是新冠病毒感染的潛在亞臨床標志物[10?11]。若患者在沒有任何其他炎癥性上呼吸道感染的情況下突然失去味覺或嗅覺，警醒口腔醫師該患者可能有潛在的COVID-19。

關于味覺和嗅覺障礙的機制，有人認為可能是新冠病毒對顱神經Ⅰ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的破壞以及炎性滲出物影響神經傳道支持細胞[12]。ACE-2 在鼻和口腔上皮細胞中含量豐富，病毒有可能直接侵入與嗅覺和味覺相關的神經細胞。Sakaguchi等[13]利用免疫組化技術發現ACE2 和 TMPRSS2在人類菌狀乳頭味蕾細胞中一致表達和定位。在味蕾細胞亞群中，Ⅱ型細胞對甜味、鮮味和苦味刺激做出反應，而Ⅲ型細胞對酸味刺激和高濃度鹽做出反應，舌組織中Ⅱ型和Ⅲ型標記基因的分布表明 ACE2 和味覺細胞共存，這與COVID-19患者的甜味、苦味和鮮味以及咸味和酸味的損害一致，病毒在細胞進入過程中會直接損害表達ACE2 的味蕾細胞從而導致味覺功能障礙[14]。其次可能與缺鋅有關，Jothimani 等[15]發現COVID-19 住院患者血清鋅濃度比健康對照顯著降低。還有可能與唾液分泌不足、味覺細胞炎癥和病毒性神經侵襲存在相關性。

2.2 口干癥和灼口綜合征

2019-nCoV 感染除了累及唾液腺使唾液分泌減少，出現味覺障礙，也可能導致口干癥狀。Favia 等[16]總結了17 項共170 余例9～90 歲確診COVID-19 患者有關口腔病損的研究，發現最常見的口腔表現是口干，有75（44%）例報告，55（32%）例口腔黏膜標本存在真菌感染，其中白色念珠菌是最常見的菌株。Gherlone 等[17]檢查了122 例COVID-19 患者的口腔情況，最常見的表現是唾液腺腫大和口干。唾液對于人體具有重要的生理功能，唾液分泌不足通過擾亂作為抵抗病毒的物理屏障的口腔黏膜并減少唾液中抗病毒蛋白和肽的分泌，使人們面臨更高的2019-nCoV 感染風險[18]。部分患者出現的口腔灼熱感，可能是大劑量的激素治療后引起口腔念珠菌感染。灼口綜合征也是2019-nCoV 感染患者口腔癥狀之一，主要表現為口干、灼熱感和味覺變化。

2.3 口腔黏膜損害

2.3.1 潰瘍和糜爛性損害潰瘍性或糜爛性損害表現為舌、硬腭、唇和頰黏膜邊界不規則的疼痛性病變。Favia 等對123 例患者分析發現潰瘍性病變很常見，呈單發（40%）或多發（60%），后者可能出現皰疹樣或具有明顯多發性紅斑，覆蓋有黃色纖維蛋白，類似于多形性紅斑樣疾病。Biadsee等[19]對60 例患者進行檢查發現36 例（60%）潰瘍和4 例糜爛（7%），最常見的部位是舌（41 例），其次是腭和唇（13 例）、牙齦（6 例）、頰黏膜（3 例）。Hocková等[20]報道ICU 中COVID-19 患者1/3 出現了出血性潰瘍和影響嘴唇和舌的壞死性潰瘍，其次是口腔念珠菌病、皰疹和急性發作的巨舌癥，并認為免疫抑制藥物、長時間俯臥位和機械通氣裝置是主要危險因素。一些患者可出現復發性阿弗他潰瘍（recurrent aphthous ulcer，RAU），推測中性粒細胞趨化性、應激和免疫抑制可能導致COVID-19 患者出現這種情況[21]。

2.3.2 口腔念珠菌病COVID -19 相關口腔念珠菌病的患者最常見的主訴是燒灼感和吞咽困難，發病率尚不明確?？梢姲咨畎邏K遍布舌背或舌側緣或上顎，甚至頰黏膜，多為假膜型或紅斑萎縮型念珠菌病，可有疼痛或影響進食。在已報告的病例中，絕大多數存在心血管、腎、自身免疫和惡性腫瘤等疾病，常在COVID-19 癥狀后1～30 d 發現，治療可使用全身和局部抗真菌藥物[22]。

2.3.3 皰疹病毒感染皰疹病毒感染表現為角質化和非角質化黏膜上的多個小水皰，破潰后形成圓形的淡黃色灰色潰瘍，邊緣發紅并伴有疼痛。LeBalch 等[23]觀察38 例單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）和巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）PCR 陰性的COVID-19 患者，在機械通氣時間超過7 d 后續發現9 例出現HSV 再激活，2例者出現CMV 再激活，推測2019-nCoV 感染可能是皰疹病毒科再激活的危險因素。壓力、炎癥和皮質類固醇的使用以及免疫抑制也可能驅動人類皰疹病毒（human herpes virus，HHV）重新激活[24]。

2.4 牙周病

目前2019-nCoV 感染與牙周病關系的研究報道不多，與Covid-19 患者相關的牙周病損患病率仍然不確定，更多的是病例報道。Patel 等[25]描述了一個壞死性牙齦炎的病例伴有嚴重口臭、牙齦劇烈疼痛、全身水腫和紅斑、壞死的牙間乳頭和自發性牙齦出血。Favia 等[16]發現 7 例患者有潰瘍壞死性牙齦炎，主要見于缺乏刷牙而導致口腔衛生差的危重患者。最近的一項病例對照研究發現：牙周炎和2019-nCoV 感染相關，COVID-19 患者人群中牙齦出血指數、菌斑指數和牙周炎的嚴重程度高于對照組[26]。二者可能機制為：（1）病毒與牙周組織的直接接觸，ACE2、TMPRSS2和CD147 在齦溝和牙周袋上皮中高表達，可能增加感染2019-nCoV 的風險[13]；（2）免疫細胞介導的發病機制和發炎牙齦組織中更高水平的細胞因子會全身性地誘導幾種細胞因子（如IL-1β、IL-6、IL-7 和GM-CSF 等）過度表達，引起牙周炎的發生或加重原有的牙周疾病。

2.5 兒童口腔損害特點

與成人新冠病毒感染者相比，兒童患者的表現較輕，就全身而言患兒出現最多的是類似于川崎?。╧awasaki disease，KD）的表現，被認為可能是病毒免疫反應所致。Halepas 等[27]對47 例COVID-19 患兒進行研究，發現23 例患者（48.9%）有嘴唇發紅或腫脹，而只有5 例（10.6%）有草莓舌?？谇换蚩谘蕶z查結果與全身皮疹和結膜炎的存在顯著相關。

3 小結

2019 年底新型冠狀病毒感染病例出現，隨后在全球廣泛流行，并有可能發展成為可控制的慢性傳染病。該病毒感染后對人體呼吸道為主的多個器官造成損傷，口腔損害被認為也是該病常見表現。相較于全身情況，這些口腔損害在臨床并未引起重視，但是口腔承擔吞咽、說話等非常重要的功能，嚴重影響患者的生命質量。自新冠病毒流行以來，部分國家或地區的口腔學界即開展新冠病毒感染與口腔健康的研究，取得了一些成果。但國內這一領域的研究工作尚未見相關文獻報道。

目前，COVID-19 患者口腔病變的病因及其機制尚未完全清楚。牙周病和COVID-19 的關系尚需進一步解釋?？谇徊∽兪遣《靖腥净蚶^發性疾病的直接結果目前尚未有定論，需要更多的樣本或多中心進一步研究。