航空藥理研究的回顧與展望

詹 皓，袁海龍

由于飛行職業的特殊性和飛行安全的重要性，長期以來，航空醫學界一般主張飛行人員在飛行前和飛行中應當慎用藥物或“禁用”藥物，在疾病防治中亦特別關注用藥的安全性。然而，近年來飛行人員常見病呈高發態勢，加之部分機種飛行人員的飛行年限延長，該群體矯治疾病的用藥需求日益凸顯[1]。因此，提升軍事飛行人員戰訓效能的合理用藥需求更加迫切。同時，藥物新機制、新結構、新劑型等的創新發展使飛行人員合理用藥的安全性顯著提升[2]。筆者對近十余年來國內外航空藥理研究進行回顧綜述，并對未來的創新發展進行展望。

1 飛行人員健康維護與作業效能提升的藥物研究

1.1 飛行人員健康維護的藥物研究 由于航空環境中低壓缺氧、加速度、噪聲、振動、電磁輻射等因素的不良影響，飛行人員長期處于較高應激狀態，其營養代謝特征和特殊營養素需求有別于普通人群。但是近年來的研究表明，飛行人員仍存在補充維生素和某些礦物質的必要，合理補充維生素有益于飛行人員的健康水平，例如補充花色素、葉黃素、維生素A和維生素E可改善飛行員佩戴夜視鏡時的視功能；補充葉酸、維生素B6和維生素B12可有效降低軍事飛行人員血清同型半胱氨酸及三酰甘油水平。由于市場銷售的維生素礦物質補充劑的配方、劑型、有效期等存在相對不足，空軍特色醫學中心（原空軍航空醫學研究所）研制了含11種維生素和3種礦物質的“空勤多維元素片”，具有抗氧化、改善脂代謝和增強暗適應能力等功效，可以滿足飛行人員夜航、高原飛行和長航時等條件下的特殊營養素需求[3]。

空軍特色醫學中心（原空軍航空醫學研究所）研發的“天芪航力片”具有補氣養血、健脾益腎、活血理氣祛濕等功效，可明顯提高機體的抗疲勞和耐缺氧能力，對高+Gz應激所致心、腦、腎損傷均有明顯保護作用[4-6]。銀杏葉提取物及其復方制劑“銀杏健腦片”，具有增強機體缺血缺氧耐力、提高缺氧和+Gz應激條件下的認知功能、改善高+Gz應激所致的前庭功能障礙等功效，且復方制劑效果更優，提示中藥制劑具有進一步的研發價值和應用前景[7-9]。

1.2 飛行人員作業效能提升的藥物研究 在非生理睡眠時期或存在高度緊張情緒及心理應激條件下，合理應用催眠藥物有利于提高飛行人員睡眠質量，促進疲勞恢復；在睡眠不足或睡眠剝奪情況下，特別是晝夜生物節律低谷期，合理應用中樞興奮藥，有助于飛行人員振奮精神，提高抗疲勞能力。因此，軍事飛行人員睡眠覺醒功能的合理用藥調控已成為重要的戰時航空衛生保障措施。

飛行人員催眠用藥應充分考慮睡眠時間的約束和藥物對認知作業能力的影響。一般來說，誘導短睡眠（＜4 h）可選用扎來普?。▎未慰诜?0～15 mg），用藥4 h后恢復工作任務[10]；誘導中等長度睡眠（＜6 h）可選用唑吡坦5～10 mg或佐匹克隆7.5 mg，用藥6～8 h后恢復作業。但需緊急待命時應慎用此類藥物，以免因用藥后認知能力的恢復延遲對作業能力產生不良影響。因此，實際工作中，應當結合飛行人員地面用藥觀察和個體用藥體驗適當調整藥物劑量[11-12]。

研究表明，新型中樞興奮藥莫達非尼可用于飛行人員的促覺醒抗疲勞，其藥效優于右旋苯丙胺[13]。建議單次用藥劑量200 mg，間隔6～8 h重復用藥，或者每次服用100 mg，間隔4 h重復用藥；應基于不同性別、任務類別及疲勞程度的差異進行用藥方案優化。

2 飛行人員常見多發病癥防治的藥物研究

2.1 神經精神系統疾病治療藥物研究 相關資料表明，飛行人員永久性停飛的神經精神類疾病主要包括抑郁癥、偏頭痛及創傷后應激障礙（post-traumatic stress disorders，PTSD）[14]。針對我軍365名飛行人員的問卷調查結果顯示，經常頭痛的患病率約為10%，多為緊張性頭痛[15]。一般情況下，飛行人員頭痛的對癥用藥治療可使用除嗎啡類以外的止痛藥，也可酌情加用鎮靜安定藥物；考慮到治療后復飛，應盡量選用不會成癮且對認知功能無明顯不良影響的藥物。

飛行人員主要精神疾病種類為抑郁障礙、焦慮、PTSD、重度抑郁發作和適應障礙伴憂郁情緒[16-17]。針對抑郁癥的綜合治療，合理用藥占有重要地位，大約70%以上的患者通過用藥可以得到有效治療。然而，飛行人員應用抗抑郁藥物具有特殊要求，簡單采取用藥限制政策可能造成部分飛行人員患者自行用藥而影響飛行安全。有文獻報道，國內有采用舍曲林治愈飛行員抑郁障礙的成功案例[18]。

2.2 心血管系統疾病治療藥物研究 高血壓病是飛行人員常見高發病癥，亦為醫學停飛的常見原因之一。有資料顯示，我軍飛行人員高血壓病的發病率為2.16%。隨著創新藥物的技術進步和臨床航空醫學的發展，藥物治療飛行人員高血壓病取得了滿意療效并保留了患病飛行人員的特許飛行資格[19-21]。有研究發現，54例非單座機飛行人員高血壓病患者接受心血管風險分層和規范藥物治療后，動態血壓達標、心血管危險因素及靶器官損害得以改善，均飛行合格[22]。

目前，建議飛行人員采用健康教育、非藥物干預結合個性化的降壓藥物治療，特別是定期隨訪（動態監測血壓、觀察服藥后飛行耐力變化等）綜合管理措施可提高飛行人員高血壓病的療效并確保飛行安全[23]。

有文獻報道了飛行人員冠心病和心律失常的藥物療效，對飛行人員冠心病患者早期給予他汀類藥物強化降脂治療，連續2年，部分患者血脂顯著降低，動脈粥樣硬化斑塊得到逆轉或穩定，冠狀動脈狹窄程度減輕，因而特許飛行合格[24-26]。低性能飛機軍事飛行人員冠心病患者經冠脈支架術行完全血運重建，術后接受降血脂、阿司匹林+氯吡格雷雙聯抗血小板聚集、?受體阻斷藥等治療后，心血管功能正常，危險因素得到有效控制后可以恢復飛行[25]。因飛行訓練和工作壓力等因素的影響，飛行人員心律失常的發生率逐漸增加。采用復方中藥穩心顆粒治療飛行人員頻發房性早搏、短暫室速、頻發室性早搏等心律失常的效果與普羅帕酮相當，但不良作用小，安全性更高[26]。

2.3 血脂血糖調節藥物研究 受飲食結構、體育鍛煉及職業應激等因素的綜合影響，高脂血癥已成為飛行人員常見高發病癥。因高脂血癥是動脈粥樣硬化的高危因素，針對飛行人員高脂血癥應采取綜合措施及早干預。有研究發現，飛行人員療養期間，服用絞股藍總甙結合礦泉浴組的降血脂效果優于單純用藥組[27]；服用非諾貝特膠囊結合量化的運動干預，連續6周的療效顯著優于單純藥物對照組[28]。目前，飛行人員降血脂藥物首選他汀類藥物，也可應用非諾貝特；用藥期間應監測血脂、肝功能及肌酸激酶水平的變化。

隨著年齡增大，飛行人員高血糖癥和糖尿病的發生率呈升高趨勢。相關資料顯示，40～50歲飛行人員糖尿病的患病率約為4.4%，50歲以上患病率可升至10.4%；因糖尿病停飛占所有停飛疾病的第10位。飛行人員的降血糖治療應選擇降糖風險小、安全性高的藥物，如二甲雙胍、二肽基肽酶4抑制劑類口服藥控制血糖，不可私自服用胰島素促泌劑或使用胰島素。

飛行人員血糖控制正常后，應根據所服藥物及任務性質進行個性化評估以確定飛行資格。非單座機飛行人員患糖尿病通過非藥物或服用二甲雙胍、西格列汀等控制良好，無涉及標準的并發癥者可考慮特許飛行資格；單座機飛行員經非藥物干預血糖控制正?？商卦S飛行合格；用胰島素治療的糖尿病患者飛行不合格。飛行人員糖尿病的患病率在中年期升高，以Ⅱ型糖尿病居多，在非藥物干預和降糖藥物治療后非單座機飛行人員臨床治療后可保留飛行合格[29]。

2.4 變應性鼻炎和干眼癥治療藥物研究 由于環境污染、變應原的變更以及職業應激等因素的影響，飛行人員變應性鼻炎（allergic rhinitis，AR）的患病率較高并呈現上升趨勢，嚴重影響飛行人員的身心健康，如果在飛行中發作可導致氣壓損失，危及飛行安全。相關資料顯示，我國軍事飛行人員的AR患病率為13%，繼發性氣壓傷和常年性AR為軍事飛行人員醫學停飛的重要原因[30-31]。飛行人員患AR應積極治療，防止病情進展和加重，對變應原明確的避免再接觸和免疫治療，在AR發作期，可以短時間服用抗過敏藥物，然后改為局部用藥。飛行人員AR的治療藥物包括：新一代鼻內糖皮質激素制劑、第二代組胺H1受體拮抗劑、肥大細胞穩定劑、減充血藥和抗膽堿藥物等。無論鼻腔局部用藥還是口服藥物均應充分考慮對全身功能和飛行安全的影響，應根據不同的癥狀特點和任務情況制定個性化的合理用藥方案[32-34]。

受視頻終端應用、作業環境干燥以及角膜接觸鏡使用等因素的影響，干眼癥成為飛行人員常見的眼部疾病。干眼癥的治療包括：①非藥物療法，如工作和生活條件改善、心理干預、物理治療以及淚道栓塞等；②藥物治療，例如使用人工淚液、潤滑眼膏、局部抗感染和免疫抑制劑以及促淚眼分泌藥物等。針對飛行人員輕度干眼癥，在非藥物干預的同時，給予人工淚液具有明顯療效；中重度干眼癥可在人工淚液治療的基礎上，采取淚道栓塞、局部和全身抗感染等綜合干預策略[35-36]。

2.5 傳染病防治藥物研究 近年來，飛行人員傳染病的總體發病率雖然呈降低趨勢，但停飛率較高，危害性大，而合理用藥有利于飛行人員傳染病的治療和功能恢復。相關資料顯示，因患傳染病住院的90例飛行人員，列在前3位的疾病分別是病毒性肝炎、細菌性痢疾和感染性腹瀉；飛行人員病毒性肝炎感染中又以乙型肝炎病毒較高，為停飛的主要原因[37-38]。目前，病毒性肝炎特許飛行已有相關規定和標準，其中藥物治療期間一般暫停飛行。如果干擾素和拉夫米定治療慢性乙型肝炎、干擾素和利巴韋林治療丙型肝炎達到有效抑制病毒復制，肝功能及全身機能恢復正?？梢钥紤]特許飛行[39]。

預防用藥和疫苗接種可有效控制相應傳染病在飛行人員群體的流行[40]。例如，飛行人員到達瘧疾疫區存在感染風險，通常采用服用抗瘧藥物（如氯喹、甲氟喹）的方式預防感染患病，但應根據抵達地區的氣候特點、傳染風險、夜間作業時間和機種任務特征等制定合理用藥方案，密切關注飛行人員預防用藥的不良反應，進而提高用藥的依從性[41-43]。

3 飛行人員合理用藥現狀與用藥安全評價體系研究

3.1 飛行人員合理用藥現狀調查 由于安全用藥常識相對缺乏，非處方藥購買方便以及自認為現有藥品保障標準不滿足需求等諸多原因，飛行人員仍存在私自購藥、自行用藥等不合理用藥現象。有調查結果顯示，2 055例軍事飛行人員中，有自行用藥行為者達78.1%，飛行過程中自行用藥者達6.28%，飛行準備階段用藥者為1.75%，因自行用藥影響了飛行安全者為0.24%[44]。飛行人員中自行服用抗感冒藥物和?-內酰胺類抗生素較多，且感冒時自行服用這兩類藥物的比例達23.48%；在服用的13種抗感冒藥中，12種含具有明顯鎮靜效應的藥物成分，存在飛行安全隱患；個別飛行人員自行服用抗感冒藥誘發了過敏反應。因此，加大用藥知識宣教、完善法規制度和提升醫療保障水平對克服飛行人員自行用藥，維護飛行人員健康，確保飛行安全均具有重要意義。

另外，也有文獻報道飛行人員在心理科住院期間存在大多數藥物日劑量不足的現象，用藥劑量與臨床療效的關系值得關注[45]。

3.2 飛行事故中的藥（毒）物因素檢定 研究表明，飛行事故中的藥（毒）物原因主要包括飛行人員私自用藥、服用違禁藥物以及過量用藥等，涉及抗過敏藥、抗抑郁藥、鎮靜催眠藥、鎮痛藥以及酒精和毒品[46-48]。我國民航醫學中心建立了131種影響飛行安全的藥（毒）物檢測技術規范，為飛行事故中藥（毒）物因素的分析鑒定提供了良好的技術支撐[49]。

3.3 飛行人員合理用藥安全評價技術方法與指標體系 由于用藥可能降低人體身心機能水平和抗應激能力，而飛行應激可能影響藥物的體內代謝和人體對藥物的感受性，綜合效應可致飛行作業效能下降，進而危及飛行安全[50]。我國民航醫學中心編寫了《民航飛行人員藥物手冊》，為飛行人員合理用藥提供了技術指導[51]，定期和不定期開展用藥篩查有助于從源頭上杜絕飛行人員自行用藥和毒品濫用。在系統的試驗研究和資料分析的基礎上，筆者提出了飛行人員合理用藥安全性評價方法與指標體系，對確保飛行安全具有重大作用[52-53]?！败娛嘛w行人員合理用藥目錄”收載了百余種藥物，其中包括中成藥20種，是我軍首部軍事飛行人員合理用藥目錄，對指導航醫合理用藥、確保飛行安全具有重要意義。

4 航空藥理研究的發展展望

4.1 突出需求，增強衛勤保障能力 針對不同機種和飛行任務特點，特別是高原、遠海、跨晝夜及長航時航空衛生保障需求開展飛行人員合理用藥研究，促進飛行作業效能提升；與此同時，不斷拓展研究領域，開展空中戰勤人員、空中交通管制員、無人機操作員等群體的合理用藥研究，全面增強航空衛生保障能力[53-54]。

4.2 服務臨床，提升診療鑒定水平 密切關注飛行人員常見多發病診療及航空醫學鑒定的合理用藥需要，結合藥學領域新進展，制定與機種、任務以及個體生物學特征相關的合理用藥方案，助力臨床航空醫學診療和健康鑒定水平的提升[55]。

4.3 繼承傳統，發揮中藥特色優勢 中藥具有多組分、多靶點、安全高效等特點，在飛行人員健康維護與疾病矯治中具有廣闊的應用前景。

4.4 完善體系，確保飛行作業安全 積極開展航空藥理研究，加強飛行人員合理用藥技術指導，特別是飛行人員在隊帶藥飛行的安全監管，定期發布、及時更新飛行人員用藥目錄和合理用藥方案，努力構建和不斷完善我軍飛行人員合理用藥安全評價方法與指標體系，確保飛行安全[52]。