自身免疫性垂體炎發病機制的研究進展

陳曉依 趙靖宇 陳樹春

1.河北北方學院研究生學院 (河北 張家口 075000)

2.河北省人民醫院內分泌科 (河北 石家莊 050051)

3.華北理工大學研究生學院 (河北 唐山 063210)

自身免疫性垂體炎(Autoimmune hypophysitis，AH)是一種由自身免疫介導的腦垂體慢性炎癥，有原發性和繼發性兩種形式。原發性垂體炎是指由于未知病因導致的局限于垂體及鄰近組織的炎癥；而繼發性垂體炎是由明確病因或垂體受累引發的垂體炎癥，同時伴有更廣泛的已知全身性疾病[1]。原發性垂體炎按照病理類型分為淋巴細胞性垂體炎(Lymphocytic hypophysitis，LYH)、肉芽腫性垂體炎(Granulomatous hypophysitis，GHy)、黃瘤病性垂體炎(Xanthomatous hypophysitis，XaHy)、IgG4相關性垂體炎(IgG4-related hypophysitis)、壞死性垂體炎和混合性垂體炎，其中最常見的是淋巴細胞性垂體炎[2]。近年來，報告的原發性垂體炎及相關的病例，包括由免疫檢查點抑制劑誘導的垂體炎(Immunotherapy induced hypophysitis，IH)，數量日漸增長。隨著這些越來越多的數據，越來越多聚焦在這些疾病的臨床表現、生化評估及影像學研究等方面[3]。然而，自身免疫性垂體炎仍然相對罕見，年發病率為1/900萬，且其發病機制仍不完全清楚[4]?，F就自身免疫性垂體炎的潛在機制作一綜述，以幫助臨床醫生提高早期識別水平，加強對該疾病的診治，避免發生醫療事件，改善患者的生活質量。

1 淋巴細胞性垂體炎

淋巴細胞性垂體炎(LYH)是原發性垂體炎最常見的形式。其特征是淋巴細胞和漿細胞浸潤垂體腺，并可在浸潤累及部位的基礎上進一步有特征性的表現：垂體前葉(淋巴細胞性腺垂體炎，LAH)或垂體后葉(淋巴細胞性漏斗部神經垂體炎，LINH)，或垂體前后葉合并病變(淋巴細胞性全垂體炎，LPH)[5]。臨床表現上有很大的不同，從無癥狀的自我限制的情況到垂體激素水平不同程度低下、由于蝶鞍占位性病變所致顱神經受損或更嚴重的并發癥，如腎上腺危象可危及生命。目前比較公認的是該疾病主要病因在于自身免疫，但具體的發生機制尚不明確[6]。

1.1 循環自身抗體接近半數的LYH患者常合并其他自身免疫性疾病，例如慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、銀屑病、原發性膽汁性肝硬化、乳糜瀉等[7]。自身免疫性疾病的共同點是靶器官的單核(主要是淋巴細胞)浸潤，最終造成靶器官結構的損傷和功能紊亂。同樣常見的是循環自身抗體的存在，其數量遠多于自身免疫性疾病，并且不斷被發現[8]。在自身免疫性垂體炎中報道了不同的 自身抗體，包括抗α-烯醇化酶、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、垂體特異性因子(PGSF)1和2、分泌顆粒素2、ACTH、TSH、GH、絨毛膜生長抑素和促腎上腺皮質激素特異性轉錄因子(TPIT)等的垂體抗體[7-9]。然而，由于缺乏高度的敏感性和特異性，這些抗體的致病性尚未得到證實[10]。最近，抗rabphilin抗體被發現是LINH的生物標志物。rabphilin-3A參與激素或神經遞質的釋放，主要在大腦中表達，包括存在AVP的垂體后葉和下丘腦。rabphilin-3A抗體是中樞性尿崩癥的原因還是LINH的結果尚不清楚。然而，在76%的LINH患者和11%的LAH患者中檢測到rabphilin-3A抗體。相比之下，在沒有淋巴細胞性垂體炎的鞍區/鞍區腫塊患者中不存在這些抗體，這表明對rabphilin-3A的免疫耐受性的破壞可能導致LINH[11]。有人提出LAH患者的發病與懷孕有關。Mannik等[12]認為機制可能是胎盤和垂體表達同一種抗原，懷孕胎盤和垂體表達的抗原同時受到母體免疫系統的攻擊后，機體產生免疫應答，引起特異性垂體炎癥。研究表明，胎盤催乳素與GH具有高度同源性。有學者還發現胎盤的合體滋養層細胞和垂體都表達有α-烯醇化酶和神經元特異性烯醇化酶，能夠支持這一說法[13]。然而，隨著更多病例的報告，LYH在其他年齡組的女性以男性中也有發生。也有研究認為LYH是體內免疫系統激活，垂體抗原被免疫細胞識別，進而受到攻擊，但這一免疫攻擊的啟動原因尚不明確。

1.2 活化的T細胞研究發現，AH是一種T細胞介導的，而不是自身抗體介導的自身免疫性疾病[14]。兩例原發性垂體炎病例的報告表明，CD4+T淋巴細胞是主要的垂體浸潤免疫細胞群[15]。與T細胞不同，其他免疫細胞，如B細胞、漿細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞或多核巨細胞等，在臨床診斷為AH的所有患者的垂體中均不檢測到[7,15]。據報道，LYH懷孕患者的垂體中顯示出大量具有活化表型(顆粒酶B+)的CD8+T細胞[16]。且在生長激素誘導的垂體炎小鼠垂體中的T細胞表現出也原位活化的特征，CD4+T細胞占主導地位并具有特定表型，其中T輔助細胞1(Th1)和17(Th17)細胞分別產生干擾素-γ和白細胞介素(IL)-17，而IFN-γ和IL-17均參與其他自身免疫性疾病的發病機制，如甲狀腺炎、多發性硬化癥和1型糖尿病[17]。在遺傳病理生理學方面，HLA標志物DR53和DQ8與LYH密切相關。HLA-DQ8在淋巴細胞性垂體炎患者中的比值比是另一個鞍區腫塊的對照組的23.1倍[18]。這些關聯表明抗原呈遞給T細胞在LYH發病機制中的重要性。

2 IgG4相關性垂體炎

免疫球蛋白G4相關疾病(IgG4-RD)是一種全身性復發和緩解性纖維炎癥疾病，其特征是組織中有IgG4陽性漿細胞浸潤。幾乎每個器官都有IgG4-RD的報道，多見于腹膜后、唾液腺和胰腺，相關的表現有腹膜后纖維化、Mikulicz病和自身免疫性胰腺炎[19]。腦垂體受累是最少見的。IgG4相關垂體炎是IgG4相關性疾病的一種，是一種新發現的垂體炎亞型，其主要特點是漿細胞對垂體和(或)垂體柄的浸潤，導致垂體功能改變或占位效應。該病由Vliet和Perenboom[20]于2004年首先描述，然而，由于報告病例數有限，臨床醫生對病情缺乏認識和知識，且難以從垂體獲 取組織進行病理評估，IgG4相關垂體炎的患病率和臨床特征仍未完全確定，一些數據表明IgG4相關垂體炎的患病率被低估[21]。IgG4相關性垂體炎的具體發病機制尚未明了，大多是針對IgG4相關性疾病的研究。

2.1 基因遺傳學多項研究表明，遺傳因素參與了IgG4-RD的發病?；蜓芯匡@示，由MHCII類等位基因HLA-DRB1＊0405和DQB1＊0401組成的單倍型與自身免疫性胰腺炎相關。Fc受體類似物3基因3(FCRL3)、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4基因(CTLA4)和電壓門控鉀通道亞家族成員3基因(KCNA3)也被認為在IgG4-RD中發揮作用[22]。最近，一項涉及日本個體的全基因組關聯研究揭示了HLA-DRB1和FCGR2B區域是IgG4-RD的易感位點[23]。HLA-DRB1和IgG4-RD之間的遺傳關聯突出了HLA位點在發病中的基礎作用，就像其他自身免疫性或過敏性疾病(如哮喘)一樣。三分之一的IgG4-RD患者有特應性疾病的病史，包括過敏性鼻炎、哮喘和特應性皮炎，血清IgE水平的升高經常被觀察到。FCγR2B是唯一在B細胞中表達的FCGR家族成員，是一種抑制性Fcγ受體。它在清除自身反應性B細胞中起著重要作用。FCGR2B區的單核苷酸多態性對FCγR2B的表達有影響，提示該單核苷酸多態性參與了IgG4-RD的發病過程[23]。

2.2 免疫機制研究發現，IgG4相關性疾病患者體內存在異常的免疫反應。正常狀態下，外周血單個核細胞(PBMC)僅通過NOD樣受體-2產生IgG4。IgG4-RD患者的非特異性免疫常發生異常，NOD樣受體和Toll樣受體與相應的配體結合，刺激PBMC產生IgG4，PBMC表面的抗原暴露，導致人體免疫細胞的調節功能異常，最終造成人體免疫功能紊亂[24]。IgG4-RD患者體內Th2型免疫反應激活，Treg細胞數量增多，其產生的TGF-β具有誘導纖維組織增生的作用；Th2型免疫反應相關細胞因子IL-4、IL-13等表達增多，進而促進B細胞生成IgG4、IgE及嗜酸性粒細胞的遷徙；CD40及其配體、CXC趨化因子受體5(CXCR5)和CXC趨化因子配體13(CXCL13)在浸潤的漿細胞和淋巴細胞中表達增加，提示受體-配體相互作用可能與免疫球蛋白產生、淋巴細胞招募及B細胞激活相關[25]。CXCL13對毛囊Tfhs的募集至關重要，血漿CXCL13可以作為生發中心活動的生物標志物。自身抗原持續或反復的暴露造成生發中心成熟，產生IgG4的B細胞被保留，而產生IgE的B細胞被淘汰,導致病變部位大量IgG4陽性漿細胞浸潤，致使人體免疫功能失調[26]。

3 免疫檢查點抑制劑誘導的垂體炎

免疫檢查點抑制劑是一種新興的腫瘤免疫治療方法，通過靶向細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原(cytotoxic Tlymphocyte-associatedprotein-4，CTLA-4)、程序性死亡受體-1(programmed death-1，PD-1)和程序性死亡配體-1(programmed deathligand-1，PD-L1)起到抗腫瘤作用，并使晚期腫瘤患者的生命時間得到延長。然而，免疫檢查點抑制劑在激活免疫系統抗腫瘤的同時，也可能會對患者的多個器官系統造成損傷，內分泌副反應是其最為常見的副反應之一，易感性可能是由垂體、甲狀腺和腎上腺的高血管分布引起的[27]。

免疫檢查點抑制劑誘導的垂體炎是一種新興的臨床實體。研究表明，IH的發病率相差甚遠，從1.8%到18.3%不等[28]，與患者年齡、性別、藥物的劑量和種類有關。研究發現，男性、年齡較大和較高的藥物劑量是IH的危險因素。Caturegli等[29]回顧128例因抗CTLA-4治療引起的垂體炎，結果發現男女比例接近4∶1。這一現象與淋巴細胞性垂體炎相反，淋巴細胞性垂體炎在女性中更為常見(男女比例通常為1∶3)。ICPi治療(特別是伊匹單抗)經常用于黑色素瘤，而男性黑素瘤的發生率高于女性，因此導致ICPi相關性垂體炎的男性病例數量可能更為突出；然而，即使將這一點納入考慮(校正后)，男性中ICPi相關的垂體炎的發生率似乎仍然較高。近年來，隨著ICPi的廣泛使用，ICPi誘導的垂體炎的發病率不斷增加，但其發病機制尚不清楚。

3.1 免疫反應研究報道，IH的發生與過度免疫激活相關，是一種自身免疫反應。免疫檢查點是T淋巴細胞表面的分子，在免疫自體耐受、自身免疫的預防和免疫系統反應的調節中發揮重要作用。CTLA-4和PD-1就是這樣的兩個分子，它們具有抑制T細胞活性的功能，是幾種用于治療癌癥的藥物的靶點。據報道，抗CTLA-4治療比抗PD-1/PD-L1治療更容易導致垂體炎[30]。這可能是由T細胞在應答每種藥物時產生的自身反應效應的差異引起的；然而，尚不清楚確切的原因。體外研究和小鼠模型中的研究顯示在伊匹單抗(ipilimumab)相關的垂體炎可激活抗體依賴性細胞介導的細胞毒性和補體途徑的潛在作用[31]?？笴TLA-4藥物能夠激活近期的胸腺遷移，而抗PD-1/PD-L1藥物更可能作用于已存在的外周效應T細胞。因此，抗CTLA-4藥物可產生新的垂體效應T細胞，而抗PD-1/PD-L1可增強已存在的垂體反應性T細胞的活性。此外，垂體表達CTLA-4，使其成為這些藥物的直接靶點。有學者通過[29]尸檢發現，自身免疫反應(包括Ⅱ型和Ⅳ型超敏反應) 可能介導了抗CTLA-4誘導的垂體炎的發生。

3.2 CTLA-4基因多態性研究發現，大多數CTLA-4基因多態性不改變CTLA-4蛋白的氨基酸序列，所以預期這些多態性不會改變抗-CTLA-4抗體對CTLA-4的結合親和力[32]。相反，多態性可能改變CTLA-4的表達水平，這可能影響CTLA-4抗體的功效，使患者或多或少地傾向于容易發生CTLA-4阻斷誘導的垂體炎。

3.3 抗垂體抗體Iwama等[33]的研究發現，7例患者經伊匹單抗治療后，發現存在垂體炎和抗垂體抗體，而13例治療后并未發現垂體炎和抗垂體抗體。這些抗垂體抗體在基線時(未使用伊匹單抗)均為陰性。進一步的研究表明，垂體抗體主要識別垂體中的促甲狀腺細胞；在部分病例抗體還可識別促腎上腺皮質激素細胞和促性腺激素細胞?？勾贵w抗體是否在ICPi誘導的垂體炎的發病機制、預測或預后中發揮作用仍不十分清楚。

4 結論與展望

綜上所述，自身免疫性垂體炎是一種少見的內分泌疾病，其發病機制極其多樣復雜，可能與多種因素有關，如自身免疫、循環自身抗體、基因遺傳、基因多態性等。然而，隨著放射學、生化和免疫學的發展，越來越多的垂體炎得到診斷，更為復雜的機制還有待更深一步的探討和研究。新近報道的與垂體炎相關的新的臨床實體也證實了該病的異質性，為了解垂體炎的發病機制、定義以及抗垂體抗體的意義提供了重要線索。