克羅恩病合并腹盆腔膿腫的內科治療進展

奉 婧綜述，魏 娟，汪芳裕審校

0 引 言

克羅恩病(Crohn′ s disease，CD)是一種可累及全消化道的慢性透壁性的炎癥性疾病。其特點是反復發作，常伴發多種腸內、外并發癥，嚴重影響患者生活質量甚至導致其喪失工作能力。目前CD治療的主要方式包括氨基水楊酸制劑、糖皮質激素、免疫抑制劑和生物制劑，對于藥物無法控制或出現嚴重并發癥時，則常需采用外科手術治療。

腹盆腔膿腫是CD的嚴重并發癥之一。近30%的CD患者會出現自發性腹盆腔膿腫[1]。對于CD合并腹盆腔膿腫的治療，如何依據個體特點選擇最佳的治療方案是臨床工作的一大挑戰，需要內科、影像科和外科等多學科參與協同診治[2]。既往CD合并腹盆腔膿腫的治療通常為手術引流/切除病變腸段、造瘺，雖膿腫引流較為徹底，但常導致不必要的腸管切除并增加短腸風險。研究表明，CD合并自發性腹盆腔膿腫的手術率高達30%～60%[3]。約85.2%的CD患者由于不可逆的腸道結構、功能改變及疾病復發而致殘[4]。2016年歐洲克羅恩病和結腸炎組織(ECCO)建議CD合并腹腔膿腫患者先行抗感染和經皮膿腫穿刺引流(percutaneous abscess drainage，PAD)，如有必要再擇期腸切除[5]。目前，越來越多的證據表明CD腹盆腔膿腫患者通過藥物及PAD內科手段可達到良好的治療效果，有效降低了該病的手術率，推遲了手術時間。本文結合國內外發表的CD合并自發性腹盆腔膿腫的相關研究及最新指南，對其內科治療及相關進展作一綜述。

1 膿腫病原學及細菌耐藥

至少80%的CD腹盆腔膿腫患者膿液中含多種病原菌，包括細菌和真菌，且需氧菌與厭氧菌多同時存在[2]。了解膿腫的病原學分類及耐藥性有助于指導臨床合理選用抗菌藥物。研究發現，引起CD合并腹盆腔膿腫最常見病原菌包括大腸桿菌、鏈球菌屬、肺炎克雷伯桿菌、屎腸球菌、厭氧菌[6-8]。約35%～51%的CD合并腹盆腔膿腫患者對喹諾酮類、第三代頭孢菌素和青霉素類藥物耐藥，且病原菌耐藥率在接受激素/免疫抑制劑治療的患者中明顯升高[6-8]。因此，經驗性抗感染治療方案應選擇覆蓋革蘭陰性菌、革蘭陽性菌和厭氧菌的廣譜抗生素，甚至聯合抗真菌治療。同時，對于經驗用藥療效欠佳，尤其是有激素和免疫抑制劑治療史的患者，需考慮病原菌耐藥問題，建議盡可能進行膿液培養和藥敏試驗，根據檢驗結果及時調整抗生素治療方案。

2 抗感染治療

CD合并腹盆腔膿腫的治療無論采用何種方案，抗感染治療都是基石?；仡櫺匝芯恳褕蟮?，2/3的CD患者可通過單獨應用抗生素治療實現膿腫消退[9-10]。通常情況下，CD合并腹盆腔膿腫單獨應用抗生素治療的適應證為：①膿腫較小(通常<3 cm)；②無瘺管；③未使用免疫抑制劑或激素的患者[11]。

根據上述膿腫微生物學研究結果，目前抗菌藥物單藥方案推薦使用三代頭孢菌素類，廣譜青霉素類，喹諾酮類或碳青霉烯類；聯合用藥方案推薦甲硝唑與三代頭孢菌素類或喹諾酮類合用[12]。同時，應注意病原菌的高耐藥率問題，適當調整抗生素治療方案。目前尚無“頭對頭”研究比較不同抗生素治療方案在CD合并腹盆腔膿腫中的療效，僅少數報道涉及具體抗生素種類及療程，這些研究均靜脈聯用廣譜抗生素、抗厭氧菌，療程平均為3～5周，有效率達50%以上[9-10,13]。需指出的是，約37%～50%的患者在單獨應用抗生素治療后出現膿腫復發[9-10,14]，故建議在膿腫消退后4-6周內進行密切的CT隨訪觀察。

3 營養支持治療

成人和兒童CD的營養支持治療，尤其是腸內營養治療(enteral nutrition，EN)在誘導與維持CD緩解，促進黏膜愈合，減少手術并發癥及預防CD復發中具有重要作用[15]。其機制尚不清楚，可能與改善患者營養狀況和減輕炎癥有關。國內一項對單一腸內營養(exclusive enteral nutrition，EEN)治療成人CD合并癥的前瞻性觀察性研究指出，抗感染(伴或不伴PAD)的基礎上使用12周的EEN可有效治愈CD腹腔膿腫。25例患者中，84%達到臨床緩解，76%膿腫消失，16%膿腫縮小超過75%[16]。另一項研究發現，對于不能進行PAD的CD腹盆腔膿腫患者，使用EEN可安全有效地降低此類患者的手術率，減少術后并發癥[17]。此外，有學者發現連續4周接受腸內營養治療是CD合并腹盆腔膿腫患者手術風險的獨立保護因素(HR 0.27,P=0.004)，提示適當應用EN可能有助于避免手術[18]。

腸內營養作為CD合并腹盆腔膿腫的一種理想治療方式，其在誘導CD緩解的同時能夠安全有效地治療膿腫，成功降低了患者的手術率并減少術后并發癥。但由于穿透性CD治療的腸道休息原則，EN在CD腹盆腔膿腫中的使用仍存在爭議。通常來說，在膿腫充分引流之前，應首選腸外營養(parenteral nutrition，PN)治療，待膿腫引流及感染控制后，再考慮實施腸內營養。EN 的使用療程根據上述研究[16-18]，可能1～3個月較為合適。

4 經皮膿腫穿刺引流

ECCO外科指南(2020年)建議將影像學引導下PAD作為CD合并腹腔膿腫患者的主要治療方式[19]。據文獻報道，PAD成功率可達74%～100%，但也有8%～20%的患者需要多次穿刺引流[11]。

臨床上通常建議>3 cm或藥物治療無效的膿腫考慮PAD或手術引流。當膿腫為單發且臨床可操作時應首選PAD治療，但對于 PAD 治療失敗、多囊/多發膿腫或PAD不可及的腹盆腔膿腫，應及時手術引流防止病情進一步惡化。目前尚無隨機對照研究比較PAD與手術引流在CD合并腹盆腔膿腫中的療效，現有三項薈萃分析對此進行綜合評估,結果顯示：與手術引流相比，雖然PAD膿腫消退率較低且復發率較高，但大部分膿腫仍可經PAD成功治療[20-22]。此外，由于PAD創傷性小及并發癥風險低，目前臨床上優先選擇PAD作為CD腹盆腔膿腫患者的初始治療方式。

經皮膿腫穿刺引流作為CD腹盆腔膿腫的一線治療方式，臨床上推薦PAD與抗生素及腸內營養聯合治療。若PAD治療有效，患者應在3～5 d內獲得臨床癥狀緩解，引流量減少及膿腫縮小或消失。如癥狀無緩解，則需CT評估導管是否在位及膿腫引流是否充分，必要時考慮進行手術引流。

5 糞菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)

FMT是將健康供體糞便中的菌群輸入患者的腸道，從而重建腸道微生態系統。研究發現，FMT可通過改善腸道菌群失衡，抑制炎癥反應，起到治療CD的作用[23-24]。最新的Meta分析結果顯示FMT為CD的治療提供了一種安全、有效的方法[25]，但FMT 在治療CD腹腔膿腫的國內外研究鮮有報道。目前，僅國內一項研究對25例糞菌移植序貫治療CD合并腹腔內炎性包塊(包括蜂窩織炎和腹腔膿腫)的療效和安全性進行了評估[26]。該研究結果顯示，在初次FMT治療3個月后，68.0%(17/25)的患者獲得臨床反應且52.0%(13/25)的患者達到臨床緩解。在連續FMT治療6個月、12個月和18個月后,分別有48.0%(12/25)、32.0%(8/25)和22.7%(5/22)的患者獲得持續臨床緩解。該研究表明，FMT可能是一種誘導和維持CD腹腔內炎性腫塊臨床緩解安全有效的治療方式。但其結果受到單中心且樣本量小的限制，仍需更多且高質量的研究加以證實。

6 內鏡下膿腫引流

最近有研究顯示，內鏡介入治療可作為CD膿腫外引流或手術的一種輔助或替代方法[27]，尤其對于PAD無法實現的腸襻間膿腫，可經結腸鏡到達瘺口部位腸管并在影像技術引導下放置豬尾管進行腔內引流，從而實現膿腫消退。然而，目前該方法臨床應用較少，需進一步研究確定其在臨床實踐中的作用。

7 膿腫治療失敗的防治

無論何種內科治療方式都難免有失敗的情況，失敗表現形式主要包括治療無效和膿腫復發。研究發現，抗生素治療無效的危險因素是既往膿腫引流，膿腫>3 cm，同時使用免疫抑制劑，伴發上消化道疾病和伴發瘺管[28]。PAD 治療失敗的危險因素為激素治療、結腸型CD和多發/多腔膿腫[29]。此外，既往有腹部手術史、合并腸狹窄及合并腸瘺為早期手術的獨立危險因素[30]。建議具有以上特征的患者盡早通過手術治療以獲取更好的治療效果。

與治療無效類似，膿腫復發在CD膿腫治療失敗中也較為常見。研究顯示，CD合并腹盆腔膿腫單獨使用抗生素治療后的復發率為37%～50%，PAD為 16%～30%，且復發時間大多在治療開始后的1～7個月內[10,31]。高達70.6%的PAD患者最終需要手術治療[22]。此外，肛周病變和活動性回腸病變是CD腹盆腔膿腫復發的危險因素[31]，臨床醫師應對上述因素積極干預并對患者進行密切隨訪，一旦發現膿腫復發立即采取治療措施。

大量研究已證實，生物制劑和免疫抑制劑在誘導和維持CD緩解，促進瘺管愈合，改善患者生活質量方面效果顯著[32-33]，已成為臨床上預防CD膿腫復發的首選藥物。ECCO(2016年)共識意見指出，活動性感染(如膿腫)是使用抗腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α的絕對禁忌證，有暴發嚴重感染的風險。與生物制劑類似，免疫抑制劑也可能加重感染性疾病的病情。故上述藥物應當待膿腫消退后再開始使用。

目前僅少量研究對生物制劑和免疫抑制劑在CD患者膿腫消退后使用的療效和安全性進行評估。Nguyen等[31]發現CD患者在膿腫引流后4周內接受抗腫瘤壞死因子和/或免疫抑制劑治療顯著降低了膿腫的復發率，無患者出現膿毒癥或機會性感染，同時，考慮到66%的患者膿腫復發出現在引流后1個月內，故作者認為，生物制劑在膿腫完全消退后一周內開始使用較為合適。對于生物制劑和免疫抑制劑在膿腫引流后的啟用時間尚無統一定論。我國2020年炎癥性腸病外科治療專家共識指出，如無感染性并發癥，應在術后4周開始啟用抗TNF-α單抗防治CD復發與再發[34]。另外，一項針對兒童CD患者的回顧性研究指出，膿腫引流后早期恢復使用免疫抑制劑/生物制劑可有效避免腸切除[35]。最近一項多中心、前瞻性Ⅱ期臨床研究顯示，117例CD患者膿腫完全消退后使用阿達木單抗治療6個月，71%的患者獲得治療成功，34%的患者報告發生過至少1次嚴重不良事件，無患者死亡。該研究提示阿達木單抗在預防膿腫復發方面具有良好效果，但需警惕其不良反應[36]。此外，有學者發現英夫利昔單抗在無腹盆腔膿腫的CD患者中使用并不會增加膿腫并發癥風險[37-38]。

CD合并腹盆腔膿腫患者在膿腫消退后使用生物制劑和/或免疫抑制劑治療可有效維持CD緩解，預防膿腫復發，避免腸切除，提高遠期療效且總體較為安全。但最近國外有學者發現CD患者經膿腫保守治療影像學證實膿腫消退后再行擇期腸切除手術，仍有25%的患者術中發現膿液積聚[39]。因此臨床醫師使用生物制劑和免疫抑制劑時仍需謹慎，應定期復查CD膿腫患者的炎癥指標和CT并結合患者的臨床表現，如發現膿液殘留或病情反復，應及時調整治療方案。

8 結 語

綜上所述，CD合并腹盆腔膿腫在抗生素聯用或不聯用PAD的基礎上給予腸內營養支持可取得良好的治療效果，待膿腫消退后使用生物制劑和/或免疫抑制劑預防膿腫復發，可有效避免手術創傷及其并發癥，減輕病人痛苦。此外，在臨床診療過程中應盡早識別CD合并腹盆腔膿腫內科治療無效的危險因素，以便及時轉換為外科干預治療，以免延誤患者病情。需要指出的是，上述研究結論多基于回顧性研究，樣本量較少，上述結論仍需進一步開展深入研究加以證實。