外陰惡性黑色素瘤的治療進展*

王潔梅，張紅平，崔 璐，寧顯璞

(昆明醫科大學第三附屬醫院云南省腫瘤醫院婦科，昆明 650118)

外陰惡性黑色素瘤(malignant melanoma of vulva,VMM)(以下簡稱“黑色素瘤”)占外陰惡性腫瘤的5%～10%。雖然外陰皮膚只占體表面積的1%～2%，但女性3%～7%的黑色素瘤發生在這個部位，在外陰惡性腫瘤中居第二位，通常發生在50～70歲。外陰黑色素瘤的發病率與皮膚黑色素瘤相比增長較緩，但隨著醫學的進步，外陰黑色素瘤的存活率卻并沒有明顯的改善[1]。黑色素瘤侵襲性強、惡性程度高，容易出現局部復發和遠處轉移。外陰黑色素瘤預后一般較差，平均5年存活率為27%～60%[2]。本文主要對現階段外陰黑色素瘤相關治療方案的研究進展進行總結，并嘗試從中得到改善外陰黑色素瘤預后的新思路。

外陰黑色素瘤的病理類型大多為黏膜黑色素瘤，但目前外陰黑色素瘤的大多數治療決策仍是基于對其他部位皮膚黑色素瘤數據的推斷。然而，黏膜黑色素瘤被發現時常常已出現局部淋巴結轉移,由于其獨特的物理生物學特征，外陰黑色素瘤預后比皮膚黑色素瘤更差[3]。因此對于黏膜黑色素瘤而言，尋求更好的治療方式迫在眉睫。

1 手術治療

目前手術治療仍是外陰黑色素瘤治療的基礎，無局部或遠處轉移跡象的外陰黑色素瘤最好的治療方法是完全切除原發腫瘤，不同程度的病灶要求的切緣不盡相同。鑒于生殖器黑色素瘤預后普遍較差，以往主要是以廣泛外陰切除術+腹股溝淋巴結清掃術為主。雖然缺乏前瞻性數據，但回顧性數據表明，與外陰局部切除手術相比，更激進的手術方式沒有帶來生存獲益[4]。對于皮膚黑色素瘤,目前臨床應用最多的手術切緣是根據Breslow厚度而定的[5]：原位黑色素瘤手術切緣為0.5～1.0cm；厚度≤1mm的侵襲性黑色素瘤手術切緣為1cm；厚度>1mm且≤2mm，手術切緣為1～2cm；厚度>2mm,手術切緣為2cm。此處描述的手術切緣是指水平切緣[6]。對于皮膚黑色素瘤的切除深度的掌控，目前尚無共識，一般認為脂肪較厚的區域，切除到脂肪深層，在脂肪較薄的區域要切除到骨膜肌腱表面，具體切除深度可以依據病理提示的腫瘤侵襲深度掌控。對于外陰黑色素瘤，在任何情況下，都必須保證至少1cm深的邊緣，通過皮下脂肪延伸到下面的肌肉筋膜[6]。這些手術在身體的其他部位可能很容易完成，并且不會造成重大的功能障礙，但對于外陰黑色素瘤患者來說，在保持外陰美觀性和性功能方面可能是一個挑戰。目前與皮膚黑色素瘤和外陰鱗狀細胞癌相似，外陰黑色素瘤的手術方法已經從廣泛的手術方式轉變為更局限的手術方式。并且與皮膚黑色素瘤相比，其在臨床結果和較低的并發癥發生率方面沒有發現差異[7]。

2 前哨淋巴結活檢

Phillips等[7]對81例患者進行的前瞻性研究強調了皮膚黑色素瘤淋巴結轉移的預后作用。淋巴結評估應成為局部疾病治療中不可或缺的一部分。對臨床和放射學上看起來正常的淋巴結進行檢測，通常是通過前哨淋巴結技術來完成的，因為前哨淋巴結往往是皮膚黑色素瘤轉移的第一站。

開始于1994年的第一個多中心選擇性淋巴結清掃試驗(First Multicentre Selective Lymphadenectomy Trial,MSLT-Ⅰ)表明，前哨淋巴結陽性并立即徹底清掃淋巴結的患者的5年生存率顯著高于首次僅接受廣泛局部切除術，之后出現臨床明顯淋巴結病灶又進行徹底淋巴結清掃的患者(71.2% vs 53.4%，P=0.004)[8]，也證實了前哨淋巴結活檢的分期價值，并顯示出對中厚度(1～4mm)黑色素瘤患者早期治療淋巴結轉移的治療優勢。目前大多數國家和專業組織的指南或共識都推薦對中厚度黑色素瘤患者進行前哨淋巴結活檢。同時，前哨淋巴結活檢也可能被推薦用于厚黑色素瘤患者(>4mm)的分期和指導治療[9]。在薄黑色素瘤患者(<1mm)中，腫瘤厚度≥0.75mm時推薦進行前哨淋巴結檢測，腫瘤厚度小于0.75mm并伴有淋巴血管浸潤、潰瘍、有絲分裂率≥1/mm2或年齡<40歲時，也應該考慮進行前哨淋巴結活檢[10]。

MSLT-Ⅰ對進行系統性淋巴結清掃的標本進行分析時發現,88%單個前哨淋巴結陽性的患者沒有額外的淋巴結轉移。并提出假設：如淋巴結轉移局限于1個或2個前哨淋巴結，那么前哨淋巴結活檢可能既有診斷作用，也有治療作用[11]。

第二次多中心選擇性淋巴結清掃試驗(Second Multicentre Selective Lymphadenectomy Trial，MSLT-Ⅱ)就是為檢驗上述可能性而設計的。其基本假設是，在大多數有前哨淋巴結轉移的患者中，系統性淋巴結清掃是可以避免的。它是一項針對前哨淋巴結陽性的1755例患者的國際多中心隨機試驗，該項研究表明，前哨淋巴結陽性患者立即完成淋巴結清掃提高了區域疾病控制率，但并沒有增加黑色素瘤伴前哨淋巴結轉移患者的特定黑色素瘤生存率[12]。德國的另一項多中心隨機試驗，德國皮膚科合作腫瘤組Ⅲ期試驗(German Dermatologic Cooperative Oncology Group trial，De-COG)[13]的研究結果與上述結論基本一致。

因此，在外科腫瘤學會的最新指南中，建議對大多數高風險和低風險患者進行主動監測。盡管指南和專業共識指出可對部分前哨淋巴結患者進行主動監測，但也有學者指出不要對試驗標準中沒有包括的腫瘤特征(如淋巴結包膜外陽性，累及多個淋巴結，原發性腫瘤微衛星征)的高?；颊邇H進行積極監測[14]。盡管目前缺乏針對外陰黑色素瘤的研究數據，但據上述研究結果，在未來的前哨淋巴結陰性的外陰黑色素瘤患者手術治療中可能會省略系統的腹股溝-股淋巴結清掃，不過還需更多的基于外陰黑色素瘤的研究數據進一步證實該手術方案的可行性，若前哨淋巴結陽性，是否需立即完成腹股溝-股淋巴結清掃尚不明確。但目前已有的研究認為，臨床上累及腹股溝和(或)盆腔淋巴結的外陰陰道黑色素瘤，無論是否切除原發腫瘤，都應考慮進行淋巴結切除術，以期改善局部控制[3]。

3 術后輔助治療

外陰黑色素瘤的輔助治療泛指外科手術外的各種補充治療，其可降低高?；颊叩膹桶l或轉移風險。目前仍遵循皮膚黑色素瘤輔助治療手段。美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南指出，不建議對Ⅰ/Ⅱ期皮膚黑色素瘤患者進行輔助治療，臨床試驗除外。建議考慮行術后輔助治療的最低風險組為Ⅲa期患者[15]。

3.1 化學治療 化療作為一種惡性腫瘤的輔助治療，在黑色素瘤中也不例外。1975年，FDA批準使用達卡巴嗪治療黑色素瘤。但美國癌癥聯合委員會(American Joint Commission on Cancer,AJCC)提出Ⅳ期轉移性黑色素瘤患者對該藥物及其口服類似物替莫唑胺的反應率≤15%，且有效時間較短[16]。達卡巴嗪在已經嘗試過的幾種化療方案中療效最好，是目前為止美國食品及藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準的唯一一種抗黑色素瘤化療藥物。

隨著人們對黑色素瘤的認識，其他化療藥物，如順鉑、長春花堿、維莫拉非尼和替莫唑胺也被嘗試用于黑色素瘤的治療。替莫唑胺是達卡巴嗪的類似物，一項多中心Ⅲ期研究顯示，達卡巴嗪和替莫唑胺療效沒有顯著差異[17]。但替莫唑胺可以滲透到中樞神經系統，可用于預防和治療發生腦轉移患者的可能性,也有研究認為替莫唑胺在預防腦轉移方面并沒有優勢[18]。

3.2 放射治療 單獨放射治療對黑色素瘤療效甚微，但在黑色素瘤局部病灶控制中仍可發揮重要作用，如對淋巴結清掃術后淋巴結復發風險較高的黑色素瘤患者進行輔助放療。但研究表明，放療僅能降低局部復發率，并不改變總生存率(overall survival，OS)，加之放療的諸多并發癥，并不推薦常規術后輔助放療[19]。

隨著目前靶向治療及免疫治療的發展，黑色素瘤患者的無病生存率得到顯著提高，放療可能與這些新興療法具有協同作用，因為靶向治療和免疫治療可能會增加放療野組織中的抗原提呈、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(Cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4,CTLA4)表達和程序性死亡受體-1/程序性死亡配體-1(programmed death receptors-1/programmed death ligand-1，PD-1/PDL-1)的表達。因此，使用放射聯合免疫治療黑色素瘤的可能性值得期待。

3.3 干擾素治療 干擾素α已廣泛用于黑色素瘤的輔助治療，尤其是大劑量干擾素a-2b，但用于外陰黑色素瘤治療的研究很少。一項隨機的Ⅱ期試驗顯示替莫唑胺聯合順鉑方案與大劑量干擾素a-2b方案相比，能更顯著地改善已切除黏膜黑色素瘤患者的無復發生存率(relapse-free survival，RFS)(P<0.001)，同時指出替莫唑胺聯合順鉑可能降低其復發風險[20]。此外，目前對于黑色素瘤患者的輔助治療，更多地選擇靶向治療及免疫檢查點抑制劑藥物。2019版NCCN指南已不再推薦干擾素α輔助治療皮膚黑色素瘤[15]。2021版外陰、陰道黑色素瘤診斷與治療的專家推薦意見也指出，不推薦干擾素用于外陰黑色素瘤術后輔助治療[21]。

3.4 免疫治療 晚期黑色素瘤的預后很差。白介素-2對部分患者能誘導可靠和持久的抗腫瘤反應，在免疫治療起始階段被廣泛用于治療轉移性黑色素瘤，但因其明顯的毒性反應及免疫檢查點抑制劑的出現，其應用受到限制。但有研究表明白介素-2在接受過免疫檢查點抑制劑治療后進展的患者中可能仍有效[22]，但該項研究樣本量較小，其結果需進一步驗證。

在靶向和免疫治療時代之前，晚期黑色素瘤患者的5年存活率不到10%。目前FDA已批準的晚期黑色素瘤治療方案，包括使用針對細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA4；伊匹木單抗)和PD-1(帕姆利珠單抗和納武利尤單抗)的檢查點抑制劑進行免疫治療[23-26]。

3.4.1 伊匹木單抗(ipilimumab)繼Hodi等報道了伊匹木單抗是第一種可顯著改善不能切除或轉移性黑色素瘤患者的無進展生存期(progression free survival，PFS)、OS及存活率的藥物之后[23,27]，2011年FDA批準伊匹木單抗可作為二線藥物治療皮膚黑色素瘤。

一項隨機、多中心的3期雙盲試驗對大劑量(10mg/kg)伊匹木單抗和安慰劑在完全切除的III期皮膚黑色素瘤患者中的療效做了對比。該試驗表明，大劑量伊匹木單抗與安慰劑相比，前者顯著改善了患者的RFS、無遠處轉移生存率(distant metastasis-free survival，DMFS)和OS[28]?；谶@些結果，FDA指出可使用大劑量的伊匹木單抗輔助治療黑色素瘤。但該試驗也表明，在接受高劑量伊匹木單抗治療組因不良事件導致停止治療的比例為53%,以3～4級不良事件為主[15]，而接受安慰劑的患者中，這一比例為5%。為了尋求伊匹木單抗在不降低療效的情況下毒性可耐受的最佳劑量，目前相關臨床研究正在進行中。

3.4.2 PD-1抗體 一項比較納武利尤單抗(nivolumab)與伊匹木單抗在切除的晚期皮膚黑色素瘤患者輔助治療中的療效的臨床研究顯示，在接受Ⅲb期、Ⅲc期或Ⅳ期黑色素瘤切除術的患者中，納武利尤單抗輔助治療相比于伊匹木單抗，可顯著延長無復發生存期(70.5% vs 60.8%)；且3或4級不良事件發生率更低(14.4% vs 45.9%)，分別有9.7%和42.6%的患者因出現不良事件而停止治療[29]。因此，納武利尤單抗被FDA批準用于晚期已行完整切除淋巴結患者或轉移性黑色素瘤的輔助治療，其適應證包括所有“淋巴結受累”的患者[30]。

另一項臨床研究比較了帕姆利珠單抗(pembrolizumab)與安慰劑對經手術治療的Ⅲ期黑色素瘤患者中的輔助治療療效。研究表明，帕姆利珠單抗改善了患者的RFS并降低遠處轉移的風險，但報告時OS數據尚未成熟；兩組中發生任何級別不良事件的患者比例相似，但3、4級不良事件在帕姆利珠單抗組中更為常見。亞組分析表明，帕姆利珠單抗對RFS的改善(相對于安慰劑)與PD-L1表達或BRAF突變狀態無關[31]。目前尚無前瞻性隨機試驗直接比較納武利尤單抗和帕姆利珠單抗的數據，但通過上述兩個研究數據[29,31]表明，納武利尤單抗和帕姆利珠單抗在輔助治療中具有相似的療效和安全性[15]。

最近在包括黏膜和外陰陰道的晚期轉移性黑色素瘤的一攬子實驗中，86例患者接受納武利尤單抗單一治療，35例患者接受納武利尤單抗聯合伊匹木單抗治療。這項研究顯示，接受兩種藥物治療方案的黏膜黑色素瘤的無進展存活率均提高，且安全性相似，但其客觀應答率低于皮膚黑色素瘤(37.1% vs 60.4%)[32]。帕姆利珠單抗在Keynote-001、002和006試驗的事后分析中也報告了類似的結果，黏膜黑色素瘤患者對帕姆利珠單抗治療的反應比非黏膜黑色素瘤患者低(ORR 19% vs 33%)，但兩者似乎具有類似的持久性，分別有75%和72%的患者對帕姆利珠單抗治療有持續的反應而沒有進展[33]。目前大多數研究都是基于皮膚黑色素瘤開展的，對于外陰黑色素瘤尚無相關針對性研究。但通過上述研究數據表明，納武利尤單抗、伊匹木單抗及帕姆利珠單抗對晚期黏膜黑色素瘤患者的治療有益，盡管其獲益與皮膚黑色素瘤相比較小，但不容忽視。

3.5 分子靶向藥物治療 研究表明，皮膚黑色素瘤癌基因BRAF突變頻率較高，但在黏膜和肢端黑色素瘤中，受體酪氨酸激酶蛋白(tyrosine kinase protein，Kit)(一種III型跨膜受體酪氨酸激酶)突變比例較高[34]。約70%的Kit突變發生在膜旁區域，因此可預測黏膜黑色素瘤對Kit抑制劑甲磺酸伊馬替尼的反應性[35]。伊馬替尼可抑制具有酪氨酸激酶活性突變的黑色素瘤細胞的增殖和誘導凋亡。外陰陰道黑色素瘤中Kit突變數量相對較高，Kit抑制劑可能是未來的一種治療選擇。在一些Ⅱ期試驗中，伊馬替尼在含有Kit突變的黏膜黑色素瘤患者中的聯合應答率為10/24(42%)[36-37]。而同為Kit抑制劑的達沙替尼在含有Kit突變的黏膜黑色素瘤患者中的聯合應答率結果卻沒有達到預期效果。因此，目前伊馬替尼仍應是靶向治療轉移性黏膜黑色素瘤的首選[38]。

4 小 結

外陰惡性黑色素瘤的惡性程度高，臨床出現癥狀時通常分期較晚，預后差，因此應定期進行全身皮膚檢查及婦科檢查，以做到早診斷、早治療。其治療大多為綜合治療，但與其它惡性腫瘤不同的是，放療對其不敏感，療效差，而經FDA批準使用的化療藥物對黑色素瘤療效欠佳。目前對于黑色素瘤的治療在免疫治療及靶向治療領域成果顯著，因此對于有淋巴結轉移的晚期患者或復發轉移的黑色素瘤患者建議采取手術聯合靶向或免疫治療。并且隨著目前基因檢測技術的發展，很多針對各個基因位點的免疫治療藥物也在不斷涌現，并有一部分藥物已展現出令人驚喜的療效，隨著研究的繼續深入，在不久的將來外陰黑色素瘤的治療一定會取得巨大突破。