辣椒素對消化系統腫瘤防治作用研究進展

◎ 侯玉蓉，張會竹，張 然，李 杰，周 健

（1.佳木斯大學 公共衛生學院，黑龍江 佳木斯 154007；2.佳木斯大學 藥學院，黑龍江 佳木斯 154007）

辣椒是茄科茄亞族辣椒屬二倍體植物，是全球廣泛食用的一種蔬菜及香辛料。辣椒素是辣椒中的主要辛辣成分，其化學名為反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺，是辣椒的主要活性成分。辣椒素純品為白色結晶性粉末，不溶于水、易溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯等有機溶劑。辣椒素因其抗炎[1]、抗氧化[2]、降糖[3]、鎮痛[4]和抗腫瘤[5-7]等功效受到研究人員的廣泛關注。辣椒素的抗腫瘤功效是近年來研究的熱點，已有研究表明辣椒素在乳腺癌[8]、肺癌[9]、膀胱癌[10]、前列腺癌[11]等多種腫瘤細胞中顯示了較強的抗腫瘤作用。消化系統腫瘤因其早期癥狀不明顯，治療以手術、放療、化療等手段為主，且晚期消化系統腫瘤一般預后較差，因此急需開發更為有效的治療手段。本文就辣椒素在消化系統腫瘤防治中的作用及其相關機制進行綜述。

1 辣椒素與食管癌

食管最內的上皮層因長期惡性刺激或遺傳因素引起的癌變稱為食管癌，是常見的消化系統腫瘤。由于食管癌早期癥狀不明顯，在臨床診斷時多數已是食管癌晚期。田芳等[12]研究發現辣椒素與5-Fu聯合使用可明顯抑制Ecal09和EC9706細胞的增殖，提示辣椒素可能是通過干擾NF-kB信號通過增加食管鱗癌細胞對化療藥物的敏感性。MAO等[13]的研究顯示辣椒素處理后食管鱗狀細胞癌細胞的葡萄糖消耗和產乳酸量下降，進一步的研究結果表明，辣椒素處理食管鱗細胞癌細胞后，磷酸酶和PTEN表達增加，RAC-α絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶信號通路下調，在PTEN敲除的KYSE150細胞中，HK-2降低和辣椒素對糖酵解抑制作用減弱，提示辣椒素對腫瘤代謝的影響與其對PTEN的影響有關。

2 辣椒素與胃癌

胃癌是我國常見的惡性腫瘤之一，在我國其發病率居各類腫瘤之首，每年約有17萬人死于胃癌，幾乎接近全部惡性腫瘤死亡人數的1/4。胃癌可發生于任何年齡，其早期癥狀常不明顯，當臨床癥狀明顯時，病變已是晚期。目前手術切除仍是根治早期胃癌的主要手段，且術后5年生存率較高。近年來隨著內鏡技術的發展，早期胃癌診斷率有所升高，但其診斷率仍偏低，多數患者錯過了最佳手術時機。晚期胃癌以手術治療為主，后期輔以放療和化療，而對于不能耐受手術治療患者，多采取保守治療。有研究表明，辣椒素可誘導AGS細胞凋亡，MTT法和流式細胞術結果顯示，辣椒素能抑制AGS細胞增殖并在體外誘導AGS細胞凋亡，且呈劑量依賴性。辣椒素處理降低了AGS細胞中磷酸化的ERK1/2、P38MAPK、JNK的表達，提示辣椒素可能是一種抗胃癌的藥物[14]。SARKAR等[15]研究了辣椒素在胃癌細胞中抗轉移活性，結果顯示辣椒素對TGF-β信號通路和轉移的抑制作用依賴于SMAD4，并在SMAD4敲除AGS細胞和SMAD4缺失SW620細胞證實了這一點。WANG等[16]通過觀察辣椒素對胃癌細胞的抑制作用，探討其抑制胃癌細胞生長的機制，結果表明，辣椒素能顯著抑制胃癌細胞系的生長，同時改變組蛋白乙?；?；進一步的研究發現H4K16的主要組蛋白乙酰轉移酶hMOF在辣椒素誘導的表觀遺傳變化中起關鍵作用，胃癌組織中hMOF活性降低，而辣椒素可在體內外恢復胃癌組織中hMOF的活性，說明hMOF介導的組蛋白乙?；诶苯匪亟閷У目拱┻^程中發揮重要作用，揭示了辣椒素在胃癌預防和治療方面的潛在應用。

3 辣椒素與膽管癌

在世界各地膽管癌均是一種發病率呈上升趨勢的癌癥，因其腫瘤位置特殊、治療難度大，預后也較差。HONG等[17]進行體外膽管癌細胞和體內異種移植實驗研究辣椒素對膽管癌對5-Fu敏感性的影響，結果發現與單獨使用任何一種藥物相比，辣椒素顯著提高QBC939對5-fu的敏感性；此外，辣椒素能有效逆轉5-fu誘導的AKT和S6磷酸化水平下降，表明辣椒素通過激活PI3K/Akt/mTOR通路抑制5-fu誘導的細胞自噬。WUTKA等[18]研究辣椒素對不同人膽管癌細胞株的抗增殖作用，結果發現辣椒素可以阻斷人膽管癌細胞增殖、遷移、侵襲、集落形成、凋亡和上皮-間充質轉化；此外，辣椒素通過阻斷Hedgehog途徑的激活，對細胞增殖和體外致癌具有較強的抑制作用。

4 辣椒素與胰腺癌

胰腺癌是一種發病隱匿，進展迅速，治療效果和預后極差的消化道惡性腫瘤。由于胰腺癌對常規治療方式如化療、放療反應較差，5-Fu、吉西他濱等化療藥物的毒性和耐藥性是胰腺癌預后不良的重要原因，因此胰腺癌輔助和新輔助療法已成為提高患者生存率的重點。PRAMANIK等[19]研究結果表明線粒體復合物I和III參與了辣椒素介導的ROS生成和抗氧化水平下降，導致線粒體嚴重損傷從而誘導胰腺癌細胞凋亡。ZHANG等[20]研究辣椒素對人胰腺癌細胞PAN-1增殖和凋亡的影響及其可能機制，結果發現辣椒素處理顯著降低PANC-1細胞活力，且呈劑量依賴性；辣椒素還可誘導PANC-1細胞G0/G1期阻滯和凋亡；辣椒素灌胃可顯著抑制胰腺癌PANC-1細胞在無胸腺裸鼠體內生長，說明辣椒素是PANC-1細胞生長的抑制劑，體內、體外實驗均表明辣椒素可能通過PI3K/Akt通路下調誘導細胞凋亡。

5 辣椒素與肝癌

肝癌是最常見的癌癥之一，近幾十年其發病率呈增高趨勢。只有早期肝癌患者可以采用手術切除或肝臟移植等方法進行治療，而晚期無法切除的患者或轉移性肝癌通常預后較差，只有少數化學療法被證實是有效的，因此急需發現和開發更有效的肝癌治療方法。CHEN等[21]研究發現ROS-STAT3通路參與了辣椒素誘導的細胞自噬，而辣椒素誘導的細胞自噬對細胞的存活起促進作用，其研究結果表明抑制自噬可以增強辣椒素對HCC細胞的療效，這可能是一種有前景的HCC治療方法。DAI等[22]研究發現辣椒素與索拉非尼聯合應用在體內及體外均具有抑制LM3細胞生長、侵襲和轉移、增強細胞凋亡和自噬的作用，其聯合使用可通過降低EGFR水平和PI3K/Akt/mTOR下游信號通路對LM3細胞產生強烈的生長抑制作用。HACIOGLU等[23]研究發現辣椒素不僅通過程序性細胞死亡和氧化損傷抑制細胞增殖，而且在正常肝細胞和肝癌細胞的SIRT1/NOX4信號通路中發揮作用，說明調節SIRT1/NOX4信號通路對于維持辣椒素介導的HL-7702細胞凋亡和細胞內氧化還原平衡至關重要。

6 辣椒素與結直腸癌

結直腸癌是人類最常見的惡性腫瘤之一，雖然可以通過手術進行治療，但40%～50%的患者有轉移性疾病，預后較差，5年生存率＜10%?；熓寝D移性結直腸癌患者的主要治療手段，但也存在一定的毒副作用，尋找副作用較弱的化療藥是未來的方向。LU等[24]通過體內和體外實驗研究辣椒素的抗腫瘤潛力，結果發現辣椒素所誘導的細胞毒性呈現時間和劑量依賴性，細胞內活性氧和Ca2+濃度增加，但線粒體膜電位降低；辣椒素可降低Bcl-2等抗凋亡蛋白水平，增加Bax等促凋亡蛋白水平。在免疫缺陷的荷瘤小鼠體內實驗發現辣椒素能有效抑制腫瘤生長，體內外實驗結果均表明辣椒素可開發用于治療結腸癌。黃崇杰等[25]研究發現辣椒素能明顯抑制人結腸癌細胞SW480細胞生長并誘導凋亡，而辣椒素調節HSP27、Casepase-3、Casepase-9蛋白的表達可能是其作用機制之一。CLARK等[26]研究結果顯示辣椒素與 3,3’-二吲哚甲烷在結直腸癌細胞中發揮協同作用，通過調控NF-kB、P53及凋亡相關靶基因的轉錄活性，抑制結直腸癌細胞增殖，誘導細胞凋亡。

7 結語

辣椒素是辣椒中的主要辛辣成分，其抗腫瘤活性近年來受到研究學者的廣泛關注。辣椒素可作為癌癥防治與治療的潛在藥物[27-29]，尤其是與其他抗癌藥物協同使用具有廣泛應用前景[30-31]。雖然目前已有體內外實驗結果表明辣椒素對多種消化系統腫瘤具有較好的抗癌效果，但其具體機制尚不明確，還應繼續進行深入的研究。