甘油三酯升高的心血管疾病高?；颊邞酶呒兌榷嘉逑┧嶂苿┑呐R床意義

李勇

心血管疾?。–VD）是導致全球人類死亡和健康壽命損失的首要原因[1]。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高是公認的CVD 獨立危險因素，由于他汀類藥物能夠有效降低LDL-C 水平及心血管事件風險，現已成為防治CVD 的基石。然而，經包括他汀類藥物治療使LDL-C 達標在內的傳統危險因素管理后，患者仍存在發生大血管或微血管事件的風險，即CVD 殘余風險[2]。近年來多項流行病學、機制以及人群干預等研究提示，甘油三酯（TG）水平升高與CVD 存在一定關聯，是他汀類藥物治療后CVD 殘余風險的重要因素[3]。

1 關于ω-3 脂肪酸用于TG 升高的CVD 高?；颊叩睦Щ笈c啟示

多項研究證實ω-3脂肪酸能有效降低TG水平[4]，但在近年研究中并未觀察到ω-3 脂肪酸帶來心血管獲益（表1）[5-8]，為其用于他汀類藥物治療后TG仍升高患者的CVD 防治帶來困惑。

表1 近5 年內得到陰性結果的大型ω-3 脂肪酸心血管結局隨機對照研究

2019 年發表的REDUCE-IT 研究顯示，二十碳五烯酸乙酯（IPE）將心血管事件風險顯著降低25%[9]。提示IPE，而非二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）的混合制劑，或有助于TG升高患者的CVD 防治。

2 從REDUCE-IT 系列研究看IPE 帶來的臨床心血管獲益

2.1 REDUCE-IT 研究簡介

REDUCE-IT 是一項國際、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的3b 期試驗，旨在探討在他汀類藥物治療且LDL-C 達標、但TG 輕中度升高（150～500 mg/dl）的動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）患者中，IPE 對未來缺血事件的影響[9]。

研究共納入11 個國家473 個中心的8 179 例患者，患者已接受穩定劑量他汀類藥物治療（使用中等和高強度他汀類藥物的患者分別約為60%和30%）至少4 周，隨機給予口服IPE（4 g/d）或安慰劑（同等劑量的礦物油）治療，中位隨訪4.9 年。主要終點為心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、冠狀動脈血運重建或因不穩定性心絞痛住院的復合終點；關鍵次要終點為心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性腦卒中的復合終點。

2.2 REDUCE-IT 主研究

與安慰劑相比，IPE 降低主要終點事件風險25%，預防1 例事件所需治療患者數（NNT）為21 例；降低關鍵次要終點事件風險26%，NNT 為28 例。除全因死亡外，IPE 降低了所有單個和復合終點事件的風險，差異均有統計學意義（圖1）。

圖1 IPE 組和安慰劑組各終點事件的發生率對比

2.3 REDUCE-IT 研究二次分析

與安慰劑相比，IPE 降低總缺血事件（首次及復發）風險30%（P<0.01），其中，IPE 降低第2 次事件風險32%，第3 次事件風險31%，以及4 次及以上事件風險48%。對于首次及復發的關鍵次要終點及其組成事件以及其他復合終點，也均觀察到顯著獲益[10]。

2.4 REDUCE-IT 其他終點研究

冠狀動脈血運重建終點研究結果顯示：與安慰劑相比，IPE 降低首次血運重建事件風險34%（P<0.01），且在治療11 個月時即觀察到顯著獲益并長期維持,同時IPE 還顯著降低總體（首次及復發）、擇期、緊急血運重建事件風險[11]。

腦卒中終點研究結果顯示：與安慰劑相比，除了主研究中IPE 降低首次腦卒中風險28%，IPE 還顯著降低總腦卒中風險32%，以及首次和總缺血性腦卒中風險各36%[12]。

2.5 REDUCE-IT 亞組分析

REDUCE-IT 主研究結果顯示，IPE 在預先指定亞組（心血管風險類別、地理區域、基線依折麥布使用情況、性別、年齡、種族、基線糖尿病、基線TG 水平、基線他汀類藥物劑量強度）中帶來的主要終點和關鍵次要終點方面的獲益一致[9]。亞組分析進一步根據基線TG 水平將患者分為三組，結果仍顯示，IPE 在首次/總缺血事件方面帶來顯著獲益[13]。在既往行經皮冠狀動脈介入術（PCI）或冠狀動脈旁路移植術的亞組人群中，IPE 也顯著降低主要終點和關鍵次要終點風險[14-15]。

亞組分析還探討了血清EPA 水平與心血管終點的關系[16]：隨訪1 年，IPE 組中位血清EPA 水平由基線的26.1 μg/ml 升至144 μg/ml（升高393.5%），且在治療期間始終保持高水平（平均135.2 μg/ml）。血清EPA 水平越高，主要終點、關鍵次要終點、心血管死亡和總死亡風險越低。

2.6 REDUCE-IT 系列研究的意義

REDUCE-IT 的結果與當代其他ω-3 脂肪酸研究的陰性結果不同，證實了IPE 可降低主要不良心血管事件、心肌梗死、總缺血事件和心血管死亡等風險，成為在血脂領域聯合他汀類藥物治療試驗中首次觀察到上述獲益的研究[17]。這可能部分反映了該研究與其他研究在用藥方面的不同[18]，即其他研究缺乏獲益可能歸因于EPA 與DHA 的低劑量或低比例[9]，這一發現為ω-3 脂肪酸在他汀類藥物治療后仍存在較高ASCVD 風險患者中的應用提出新思路。

然而，該研究存在的一些局限性（如安慰劑為礦物油）使IPE 的療效仍可能面臨爭議，尤其在STRENGTH 研究結果發布后，更是如此。

3 關于IPE 帶來心血管獲益的爭議與討論

STRENGTH 研究顯示，ω-3 脂肪酸（EPA 和DHA 的羧酸制劑）較安慰劑（玉米油）未降低主要終點風險（表1）[7]。由于STRENGTH 研究的安慰劑為玉米油，而REDUCE-IT 研究的安慰劑為礦物油，有觀點認為兩研究間心血管獲益的不同可能歸因于安慰劑的不同[19]。礦物油可能會減少他汀類藥物吸收、提高脂質和C 反應蛋白水平，因此導致REDUCE-IT 研究組間結果差異。然而，美國食品和藥品監督管理局（FDA）內分泌和代謝藥物咨詢委員會對REDUCE-IT 研究審查后得出結論：安慰劑組LDL-C 和高敏C 反應蛋白的變化對達到主要終點的影響甚微，組間差異不足以解釋心血管獲益結果，未觀察到礦物油與藥物存在相互作用而進一步影響研究結果的證據[20]。

另外，STRENGTH 研究中ω-3 脂肪酸組的TG、非HDL-C 和高敏C 反應蛋白均顯著降低[7]，但心血管事件仍未降低。REDUCE-IT 研究中IPE 帶來的心血管獲益應該大于根據TG 等水平變化預測的獲益[21]。亞組分析結果提示，血清EPA 水平變化可能是IPE 帶來獲益的關鍵[16]。JELIS 研究是首個評估EPA 對心血管結局影響的試驗，對18 645 例高膽固醇血癥患者隨訪4.6 年發現，與僅他汀類藥物治療相比，聯合純化EPA 1.8 g/d 降低主要冠狀動脈事件風險19%（P=0.011）[22]。另一項前瞻性研究顯示，急性冠狀動脈綜合征患者PCI 術后在他汀類藥物基礎上聯合EPA 1.8 g/d，可將1 年心血管事件風險降低58%（P=0.02）[23]。這兩項研究均未使用任何安慰劑作為對照。

與REDUCE-IT 和JELIS 的研究藥物不同，STRENGTH 研究藥物為EPA 和DHA 的混合物，而兩者具有不同的組織分布和作用機制。EPA 主要作用于血管內皮，其平行于磷脂?；湹拈L軸嵌入細胞膜，以有效清除自由基并使膽固醇均勻分布，保護心血管。DHA 則主要在神經組織中發揮功能，通過快速的構象變化促進富膽固醇結構域和有害的細胞外晶體形成，從而誘導細胞凋亡壞死，是不穩定動脈粥樣硬化斑塊的標志特征[24]。

4 IPE 的藥理學信息、作用機制及臨床應用

4.1 藥理學

IPE 是采用專利技術生產的高純度EPA 單分子處方藥，通過多次純化使EPA 含量≥96%?？诜?，IPE 脫酯化后的活性代謝產物EPA 在小腸吸收并經由胸導管進入體循環。血漿中的EPA 濃度在口服約5 h 后達峰值。EPA 主要由肝臟通過β 氧化代謝，穩態時總血漿清除率為684 ml/h，血漿消除半衰期為89 h[25]。

4.2 作用機制

EPA 通過減少肝臟極低密度脂蛋白（VLDL）-TG的合成和（或）釋放以及促進循環VLDL-TG 的清除實現TG 水平的降低，潛在作用機制包括促進β 氧化、抑制?；o酶A、減少肝臟脂質合成及增加血漿脂蛋白脂肪酶活性等[25]。

除降脂外，EPA 還具有其他作用：（1）穩定的伸展構象可降低膜流動性，穩定血管內膜；（2）抑制脂質氧化及膽固醇結晶生成；（3）降低多種血管炎癥標志物的表達，抑制細胞因子生成；（4）抗血小板聚集以抑制血栓形成，避免斑塊形成或進展，降低斑塊破裂的可能[26]。

4.3 降脂作用

美國的MARINE 研究[27]和ANCHOR 研究[28]分別證實了IPE 在極高TG（≥500 mg/dl）和高TG（150～500 mg/dl）水平患者中的3 個月短期降脂療效，近期一項基于我國極高TG 水平人群的3 期臨床研究（尚未發表）也驗證了其降脂療效。REDUCE-IT研究還顯示，IPE 具有良好的長期降脂療效（表2）[9]。

表2 IPE 4 g/d 組各項血脂指標的變化與安慰劑組相比的結果

4.4 適應證

2012 年，FDA 基于MARINE 研究批準IPE 用于極高TG（≥500 mg/dl）成人患者以降低TG 水平。2019 年12 月，FDA 基于REDUCE-IT 研究結果批準IPE 的CVD 風險降低（CRR）新適應證：可作為最大耐受劑量他汀類藥物的聯合治療，用于合并CVD或糖尿病伴≥2 種其他CVD 危險因素的TG 升高（≥150 mg/dl）成人患者，以降低心肌梗死、腦卒中、冠狀動脈血運重建和需住院治療的不穩定性心絞痛風險[25]。加拿大、歐盟、英國、中國香港等也相繼批準了IPE 的CRR 適應證。

4.5 指南推薦

IPE 已受到國內外權威指南或共識一致推薦，用于降低心血管風險。2021 年中國糖尿病患者合并心血管疾病診治專家共識[29]提出：CVD 高危/極高?；颊?，在接受嚴格生活方式干預及他汀類藥物治療后，如果TG>2.3 mmol/L，傾向于使用大劑量IPE（2 g，一日兩次）進一步降低CVD 風險；2020 年中國心血管病一級預防指南[30]推薦：ASCVD 高危人群接受中等劑量他汀類藥物治療后如TG>2.3 mmol/L，應考慮給予大劑量IPE（2 g，一日兩次）進一步降低ASCVD 風險（Ⅱa，B）；2019 年歐洲心臟病學會和歐洲動脈粥樣硬化協會血脂指南[31]推薦：在他汀類藥物基礎上，可將大劑量IPE 應用于TG 升高CVD高?；颊叩囊患壓投夘A防（Ⅱa，B）。

5 結語

TG 升高是他汀類藥物治療后心血管殘余風險的重要因素，IPE 可有效降低TG 水平，并通過降脂及降脂外多機制協同保護心血管。REDUCE-IT 這一里程碑式研究為IPE 帶來的顯著臨床心血管獲益提供了確鑿的循證醫學證據，使IPE 在不同地區獲批CRR 適應證，被國內外權威指南或共識推薦用于降低CVD 風險，將為更多TG 升高的CVD 高?；颊邘硇难塬@益。同時，IPE 帶來心血管獲益的機制尚未完全明確，其應用前景尚需更多臨床證據支持，未來仍需進一步探索。

利益沖突：作者聲明不存在利益沖突