血漿抗凝血酶III及蛋白C、蛋白S活性與復發性流產的關聯性

禤堅艷 劉奕珊 宋 悅 晨 露 韋相才

廣東省婦幼保健院(廣州，511442)

相關數據表明[1]，我國妊娠女性中復發性流產(RSA)發病率為0.5%～1.0%，且有逐年上升趨勢；RSA再次妊娠時自然流產率高達50%～70%[2]。RSA誘發病因極其復雜，具體發病機理尚不明確[3]。近年研究表明[4]，機體抗凝與纖溶系統失衡所導致的血液高凝態或微血栓形成，會降低子宮-胎盤血灌注量而引發胚胎組織缺氧缺血，從而誘發RSA等不良妊娠結局。因此關注RSA患者早期血液高凝狀態指標尤為重要。鑒于此，本研究分析了RSA血漿AT-III、PC及PS水平，為RSA早期診療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取本院2019年1月-2020年12月收治的100例RSA(流產≥3次)患者為RSA組，無流產史首次流產患者100例為流產組，無流產史健康早孕婦女100例為對照組。納入標準：①RSA符合相關診斷標準[5]，且原因不明；②流產組和對照組排除既往流產史；③流產孕婦均在本院接受規范保胎治療。排除標準：①既往血栓性疾病史、血液系統疾病史、凝血功能障礙等疾??；②明確已知流產原因，如內分泌失調、生殖道器質性病變等；③嚴重肝腎功能不全、心血管疾病、嚴重婦科疾病、全身感染性疾病等；④近期使用抗凝、促纖溶藥物或其他可能影響本研究結果藥物等；⑤依從性差，無法配合完成本研究等。本研究經倫理委員會審批。孕婦簽署知情同意書。

1.2 檢測方法

分別在RSA組、流產組流產術前以及對照組孕8～20周常規產前檢查時抽取外周靜脈血，抗凝，采用顯色底物法檢測血漿AT-III、PC活性，凝固法檢測血漿PS活性，所用設備為日本Sysmex CA1500型全自動凝血儀。參考值：AT-III 75%～125%，PC 70%～140%，PS 60%～130%。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 納入對象一般情況

RSA組年齡(27.9±4.6)歲(20～39歲)，體質指數(BMI)(24.1±2.7)kg/m2，孕周(13.1±3.4)周(8～20周)；流產組年齡(28.1±4.7)歲(21～40歲)，BMI(24.2±2.8)kg/m2；孕周(13.0±3.4)周(7～20周)；對照組年齡(28.0±4.6)歲(20～40歲)，BMI(24.2±2.8)kg/m2，孕周(13.1±3.4)周(8～19周)。3組比較無差異(P>0.05)。

2.2 血漿AT-III、PC、PS水平

血漿AT-III、PC、PS活性水平RSA組、流產組、對照組依次升高(均P<0.05)。見表1。

表1 各組血漿AT-III、PC、PS水平比較

2.3 血漿AT-III、PC、PS預測RSA價值

經ROC曲線分析，血漿各指標預測RSA價值見表2。

表2 血漿各指標預測RSA 發生的ROC分析

3 討論

導致RSA的病因相當復雜，致病機理尚未明確，其中包括遺傳因素、免疫因素、內分泌因素、感染因素、生殖病理性異常等[6]。大量臨床研究表明[7]，多數RSA患者發病原因不明，給臨床診療帶來諸多挑戰。隨著相關研究的深入，越來越多的證據指明機體血液高凝態(亦稱之血栓前狀態)可能與RSA發病密切相關[8]。正常人體內凝血與抗凝、纖溶與抗纖溶間處于相互制衡的動態變化狀態，從而保持健康人體血液的正常循環與功能發揮；當在某些因素影響下，人體內凝血與抗凝、纖溶與抗纖溶的動態平衡被打破，凝血因子升高或抗凝因子降低，機體會出現高凝態，持續的高凝態還可導致繼發性纖溶亢進，進一步加重機體高凝態惡化，增加血栓形成風險[9]。既往研究表明[10]，孕婦在妊娠過程中會發生一定程度的凝血功能改變，但屬正常生理性改變。但孕婦凝血功能生理性改變受其他因素影響而導致機體高凝態，可能會增加流產等不良妊娠結局風險。因此關注孕婦凝血功能相關指標對臨床RSA診療具有重要意義。

AT-III、PC、PS是臨床反映凝血功能的常用指標。在健康機體內，AT-III通過與肝素結合能夠抑制多種活化凝血因子性能，有效控制機體凝血與抗凝失衡[11]。在鈣離子、磷脂環境下，凝血酶等物質可激活PC而形成活化PC，能夠抑制凝血因子V、凝血因子VIII發揮凝血功能，有效避免凝血過程在正常血管內的持續擴展[12]。PS不僅增加PC抗凝作用，也可通過凝血因子V、凝血因子X、凝血因子VIII逆行結合，抑制凝血因子的活化而調節凝血過程[13-14]?？梢?，正常機體內保持AT-III、PC、PS活性對抑制高凝態具有積極作用。

在本研究中，RSA組血漿AT-III、PC、PS水平均低于另外兩組，提示RSA孕婦上述指標活性發生異常改變，但流產組水平低于對照組，與文獻[15]報道結果存在差異，分析認為可能與樣本選擇有關。本研究結果表明，RSA孕婦已有高凝態表現，這可能是在某些特定因素下，大量凝血酶等凝血因子被釋放，一方面不斷影響機體凝血功能，另一方面也會大量消耗AT-III、PC、PS，從而導致患者機體AT-III、PC、PS蛋白活性降低。本研究分析各指標預測效能顯示，AT-III、PC、PS均有一定預測價值。提示當患者血漿AT-III、PC、PS活性分別降至臨界值時，應警惕孕婦機體持續高凝態，可能導致子宮內血管形成微血栓而造成胎盤缺氧缺血，引不良妊娠結局?？紤]到本研究樣本量的因素，所得AT-III、PC、PS最佳臨界值可能存在一定局限性，尚需擴大樣本量論證結論。

綜上所述，RSA患者血漿AT-III、PC、PS活性異常降低提示存在機體血液高凝態傾向，通過檢測AT-III、PC、PS活性對預測RSA有一定臨床指導意義。