陰道環在女性生殖健康方面應用的研究進展

馬 彬 董 健 楊紫霞 寧美英

1.國家衛生健康委科學技術研究所(北京，100081)；2.北京協和醫學院研究生院

生殖健康曾被定義為人類生命的核心科學并列入世界衛生組織《行動綱要》[1]。雖然女性地位不斷提高，但女性生殖健康水平下降問題突顯[2]。宋菊芳等[3]開展女性健康狀況的調查結果顯示，真正健康的受訪女性只占總數的5%，20%確認患有疾病，另有75%處于亞健康狀態?，F在市場上針對女性生殖健康治療的藥物制劑主要有口服劑、注射劑、凝膠劑及陰道環?？诜幬锸褂梅奖?，但由于肝臟存在廣泛的首過效應，用藥后血藥濃度低[4]。注射劑可能會導致注射部位無菌膿腫形成、感染和神經病變[5-6]。陰道凝膠具有避免首過效應、使用簡單安全的優勢[6]，但存在使用頻率高、污染衣物的缺點[7-8]。陰道環為一種便捷、靈活的環形遞藥系統，與其他劑型相比，具有效性、隱私性和方便性，可有效避免的首過效應，長期緩慢或恒速地釋放藥物，有效減少大劑量藥物毒副作用并且增加患者使用依從性[9-11]，且不需要專業人士操作，可由女性患者自行安裝或取出。

1 陰道環材料及結構類型

陰道環基質材料多選取硅橡膠、乙烯醋酸乙烯酯(EVA)、聚氨酯(TPU)等高分子聚合物。常見的陰道環結構有基質型、夾心型、儲庫型、多嵌段型、豆莢鑲嵌型等[12]?；|型陰道環即由基質材料與相應藥物直接混合制備為環狀裝置，方法簡單但存在突釋現象以及后續釋放藥物不足等缺點。儲庫型陰道環則是在基質型陰道環的基礎上包覆一層不含藥物的控釋膜，從而解決突釋問題達到持續釋放藥物的效果。夾心型由無藥基質材料內芯和外殼以及中間含藥層的三層結構組成，此設計能夠更好地使藥物滿足零級釋放，達到緩釋效果。除此之外，為克服親水性藥物及生物大分子在疏水性基質材料的滲透性差且載藥類單一的缺點，設計出豆莢鑲嵌型陰道環和組合棒嵌入型陰道環等[13]。見圖1。

2 陰道環的應用

2.1 避孕

研究表明，全世界大約56%的已婚或有性伴侶的女性使用現代避孕方法，但在大多數區域，多達1.2億已婚婦女和撒哈拉以南非洲地區24%以上的已婚婦女繼續報告避孕需求未得到滿足，而口服避孕藥(OCs)是最古老、最流行的激素避孕方法之一。雖然OCs使用簡單有效，但缺乏持續性，有意外妊娠和孕產婦發病的不必要風險。而避孕陰道環可通過陰道上皮促進藥物的快速吸收、恒定的釋放速率達到長期給藥效果，相比口服制劑更具吸引力[14-15]。

早在1970年，第1項關于醋酸甲羥孕酮陰道環的臨床研究[16]發表開始，學者們進行了大量臨床試驗，測試陰道環不同的類固醇和劑量。國內上市一款避孕陰道環-甲硅環[17]含甲地孕酮200 mg，可持續每日釋放150 μg甲地孕酮長達1年時間，抗著床、抑制卵細胞排出而達到避孕效果，方法簡便有效。

2001年10月美國FDA批準產品NuvaRing上市，其是由荷蘭歐加農公司生產的一種月用型避孕陰道環，有研究表明該環的功效與聯合OCs相當并被證明具有很高的接受性，單個陰道環含有11.7 mg依托孕烯(ENG)和2.7 mg乙炔雌二醇(EE)，每天釋放15 μg EE和120 μg ENG，每月使用3周，取出停用1周。同時由于NuvaRing專利于2020年到期，其他公司仿制其上市數種產品，分別為EluRyngTM(Amneal公司)，MyringTM(Mithra公司)，GenericTM(TEVA公司)，性質與NuvaRing相同。

另一款由圣地亞哥安德羅馬科實驗室研發的避孕陰道環Progering在智利和秘魯等地上市，適用于哺乳期婦女，其僅以天然黃體酮為藥物，每天釋放10 mg黃體酮以延長哺乳期閉經，每個環持續時間3個月，共4個環，可以使用1年。

2017年，市場上出現了另外一款避孕陰道環產品Ornibel。研究表明其外觀、大小、藥代動力學、安全性及可接受性都與NuvaRing類似，均觀察到排卵抑制。該環含有11 mgENG和3.47 mg EE，每天釋放120 μg ENG和15 μg EE，主要的改進是采用聚氨酯為聚合物，使其在使用的最初幾個小時內具有更高的穩定性和逐漸釋放激素的能力，副作用更低且無需冷藏。

2018年8月美國FDA批準了一款由人口理事會開發的Annovera，其是第1個使用周期可達1年的避孕陰道環，載有103 mg醋酸烯諾孕酮和17.4 mg EE，每日釋放150 μg醋酸烯諾孕酮和13 μg EE[22]。

2.2 陰道環用于激素替代療法(HRT)

雌激素失調會導致年輕女性提早出現更年期癥狀，表現為焦慮、抑郁、潮熱出汗等癥狀，若治療不當，還可能導致心臟病、骨質疏松、糖尿病、乳腺癌等，因此針對更年期女性，采取一種有效地治療方式尤為關鍵[23]。國外文獻報道，在絕經后不久開始HRT 治療，能顯著降低冠心病患病風險和死亡率，同時HRT還能降低絕經期各種癥狀的發生率和骨質疏松的風險，提高生活質量[24]。

有學者統計分析了包括美國食品藥品監督管理局(FDA)在內的至少19個專業組織對HRT的意見，推薦采用劑量小的局部用藥或者透皮制劑[25]。但目前國內激素補充治療，多數使用雌激素的口服制劑、注射劑、貼片等，很明顯口服有首過效應，生物利用度低；長期注射可能導致結痂等不良反應；貼劑由于治療時效短、對皮膚有刺激性、使用中易脫落等因素，患者依從性不高，而陰道環用于補充雌激素更安全、有效，持續時間長。

目前已上市兩款陰道環用于HRT，第一款是1996年獲FDA批準的Estring雌二醇(E2)陰道環，是由輝瑞公司研發的儲庫型陰道環，含有17 β-E22 mg，每日提供7.5 μg E2,可持續釋放3個月[22,26]。另外一款名為MANORING，于2001年獲準在英國使用，2002年獲FDA批準，在美國以Femring名稱銷售，為可使用3個月的儲庫型陰道環，有兩種規格，分別是載藥 12.4 mg乙酸雌二醇(50 μg/d)和24.8 mg乙酸雌二醇(100 μg/d)[26-27]。

2.3 輔助生殖(ART)

隨著國家三孩政策的實施，ART地位愈發重要[28]。研究表明近年來中國育齡女性不孕患者達5000萬[29]，主要原因有黃體功能不全，其比例達3%～10%[30]。對于黃體支持(LPS)應用較多的藥物黃體酮或小劑量人絨毛膜促性腺激素(hCG)，通過肌內注射、口服、陰道給藥途徑，但是由于hCG會增加卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的風險而逐漸少用，黃體酮陰道環是一種新型 LPS系統，具有控釋、給藥頻率低等優點。

Bala制藥公司生產的陰道環含有一種活性黃體酮，附著在一種聚合物質上，1周內緩慢釋放藥物(14 mg/d)，以FDA批準的黃體酮陰道凝膠Crinone(180 mg/d)為對照的研究表明，此陰道環有效、安全、方便且耐受性良好，比陰道凝膠對陰道和宮頸刺激更少[8,31]。同時研究表明使用含黃體酮的硅樹脂陰道環常見不規則出血[32]。

寧美英等[33-34]設計出的一種陰道環每天持續釋放18 mg黃體酮，持續7天以上，以凝膠(雪諾同)Crinone(90 mg/支)為對照，去勢巴馬小型豬為動物模型，該陰道環與市售凝膠血藥峰濃度最高值分別為7.054、10.818 ng/ml，血藥濃度分別為4.892、6.626 ng/ml，初步估算出若與陰道凝膠達到等效血藥濃度，黃體酮陰道環體外釋放量應達到20～25 mg/d。

另一種產自歐洲的聚硅氧烷陰道環Prochieve，含1 g黃體酮，可以每天釋放10 mg黃體酮持續長達90天，導致血漿濃度為10～20 nmol/L(3.1～6.3 ng/ml)，該劑量被發現是將子宮內膜推進分泌期所需的最小劑量。在南美洲進行的一項隨機對照試驗比較了該黃體酮陰道環和肌內注射黃體酮在體外受精和卵母細胞捐獻周期中的應用，結果表明陰道環使臨床妊娠率增加但不顯著，植入率顯著增加[35]。另有一項研究表明，在長期促性腺激素釋放激素激動劑方案中，孕激素支持中添加E2可能對妊娠和著床率產生有益影響[36]。然而，在短時間的促性腺激素釋放激素激動劑方案中，沒有顯示出積極的效果。

碰巧地是Weiss[37]等目前正在開發一種新的陰道環技術，集合E2和黃體酮于單個EVA環輸送系統中，用于更年期女性的血管舒縮性癥狀(VMS)及外陰陰道萎縮(VVA)。該陰道環包括含有E2和黃體酮的硅橡膠基質的內核和硅橡膠外套，以10 mg/d或20 mg/d速率釋放黃體酮，160 mg/d 速率釋放E2,研究表明其可以有效防止子宮內膜增生。在另一項相關研究中，設計出的陰道環以150 mg/d的劑量釋放E2，以5 mg/d或9 mg/d的劑量釋放黃體酮，顯著降低了55名女性的潮熱和盜汗發生率。

在此之前Weiss等[38]以去除卵巢的雌性多賽特雜交綿羊體為模型，針對黃體酮陰道環藥代動力學進行研究，一種新型EVA陰道環能夠持續釋放黃體酮14天，釋放量在4 mg/d和8 mg/d，對陰道刺激進行宏觀評分和組織病理學檢查，刺激評分和顯微鏡評估均表明此類陰道環的良好耐受性。

Stadtmauer等[39]曾以黃體酮陰道環與陰道凝膠用于體外受精LPS進行隨機對照研究，該實驗每周使用含有微粉化黃體酮(11 mg/d)的柔性硅膠陰道環或者黃體酮凝膠(90 mg/d)進行治療，每7天換1次陰道環，結果表明每周使用黃體酮陰道環與每日使用陰道凝膠的妊娠率及安全性相似。

由智利圣地亞哥西里西亞實驗室制造的Fertiring，相當于外徑為60 mm、橫截面為9 mm的硅橡膠陰道環，含有1g均勻分散的天然激素黃體酮，其體外釋放量為10mg/d。Schwarze等[40]研究發現接受Fertiring黃體期支持的患者比未接受LPS的患者妊娠率更高。

Pharmaceuticals于2019年獲FDA批準一款黃體酮陰道環MILPROSATM用于LPS，該環是含1.78 g黃體酮的硅橡膠基質型陰道環，每天釋放11 mg黃體酮，持續7天，用于支持胚胎植入和早期妊娠(胚胎移植后10周)補充黃體功能的一部分。Ginsburg等[41-42]研究也表明，相比陰道凝膠，患者每周使用黃體酮陰道環明確顯示更方便，對社交、性行為和日常生活的干擾更少。

2.4 子宮內膜異位

子宮內膜異位癥是作為最常見的婦科良性疾病之一，對社會、職業和心理功能有不利影響且發生率呈上升趨勢，其以慢性炎癥為特征，據估計約10%～15%的育齡婦女患有盆腔子宮內膜異位癥[43]。也有研究估計子宮內膜異位癥影響25%～38.3%的慢性盆腔疼痛青少年[44-45]。子宮內膜異位癥是一種雌激素依賴性疾病需要終身治療。藥物治療主要通過下調卵巢類固醇激素降低循環中的雌激素水平。目前一線藥物是避孕藥聯用孕激素[46]。

臨床表明1 mg/d的阿那曲唑(ATZ)與0.02 mg/d的左炔諾孕酮(LNG)聯用可以減緩育齡婦女及絕經婦女子宮內膜異位癥造成的盆腔疼痛[47]。Xia等[48]設計出一種以硅橡膠為高聚物的ATZ儲庫型陰道環，可持續每日釋放1 mg ATZ長達21天。

Reinecke等[49]正在研發一種釋放LNG和芳香化酶抑制劑ATZ組合陰道環，為患有子宮內膜異位癥疼痛癥狀的育齡婦女提供新的治療選擇。其研究表明在整個4周的佩戴期內，提供系統性暴露的陰道環LNG的最佳輸送速率為40 μg/d。

Nave等[50]研究開發出一種陰道環，其可以釋放ATZ/LNG 1050/40 μg/d，ATZ/LNG 300/40 μg/d，ATZ/LNG 600/40 μg/d，并通過藥代動力學(PK)方面的研究發現ATZ和LNG在體內外同時釋放，體外釋放和PK曲線之間具有高度相關性，同時未發現藥物-藥物相互作用。

楊紫霞等[51]成功制備出一種ATZ EVA儲庫型陰道環。通過改變藥物載藥量、藥芯的粗細、膜的厚度及EVA膜的乙酸乙烯酯(VA)含量調節藥物釋放，日均釋藥量1 mg，時間長達28～42 d。

2.5 腫瘤

宮頸癌每年有52.8萬例，成為全球第三大女性癌癥，其通常通過手術治療，晚期癌癥需要輔助化療或放療。宮頸的位置便于通過陰道進行局部化療藥物的輸送，直接給藥到作用部位，從而降低劑量，減少全身副作用，利于保留生育能力的手術[52]。

Keskar等[53]開發了一種順鉑陰道環，其以EVA為基質，初始是快速釋放階段，隨后是緩慢的線性釋放階段，與單用順鉑相比，發現陰道環對人乳頭瘤病毒(HPV)陽性和HPV陰性宮頸癌細胞株都有效，可作為宮頸癌治療的一種選擇。

Michelle等[54]評估E2釋放陰道環(7.5 μg/d)在接受芳香酶抑制劑對于早期乳腺癌(BC)患者的安全性，研究表明所有患者的陰道萎縮、性興趣和功能障礙均有所改善。

雙硫侖(DSF)被證明對前列腺癌、乳腺癌、肺癌、白血病和宮頸腺癌具有抗腫瘤作用。Boyd等[55]設計了一種釋放DSF的陰道環，該環由EVA作為載體，載藥2.5 g DSF，研究證明其可以在遠超對HeLa宮頸癌細胞系半抑制濃度水平(IC50)下緩慢釋放 DSF 14天。

2.6 人類免疫缺陷病毒(HIV)

據統計，中國法定傳染病報告死亡數最高的病種是艾滋病，并且艾滋病發病率和死亡率整體逐年增加，艾滋病是由感染HIV引起的。陰道環是持續提供抗逆轉錄病毒(ARV)藥物以防止女性感染HIV的一種有希望的方法。

Albert 等[56]制備出2種含有vicriviroc(VCV)和MK-2048的陰道環。分別是含91 mg VCV、10 mg MK-2048，182 mg VCV、30 mg MK-2048，為期28天。研究發現兩種環都是安全且耐受性良好，高劑量環的藥物釋放和血漿藥物暴露高于低劑量環。

Derby等[57]開發了一種陰道環，其可釋放抗病毒藥物MIV-150、醋酸鋅卡拉膠(MZC)及避孕藥LNG。該陰道環用于獼猴體內釋放后發現經處理的獼猴液在體外具有顯著抗HIV、單純皰疹病毒2型(HSV-2)和HPV的活性。

Fetherston等[58]對一種裝有達匹韋林(候選殺菌劑Dapivirine)的陰道環進行的初步臨床試驗表明，該環可最長緩慢釋放28天，且女性對它們的耐受性良好，可以有效防止HIV的異性傳播，目前該環已經完成了3期臨床試驗,正在尋求FDA批準每月使用的Dapivirine環。

研究表明低濃度硅橡膠不會對獼猴造成刺激，并被建議作為制造攜帶殺菌劑陰道環的合適材料[59]。Malcolm等[60]研究出一種基質型硅膠陰道環，分別含253、487和971 mg的壬苯醇醚-9，在8天的釋放期內提供了≥2 mg的日釋放量，用于有效預防HIV。

另一種由硅橡膠組成的新型“豆莢”陰道環也已被開發出來，該環藥物的固體核心被一層滲透性聚合物覆蓋，然后再被一層半滲透性聚合物覆蓋，然后整合至陰道環中，每個“豆莢”包含相同或不同的藥物，通過改變膠囊中藥物的量或者膠囊的數量、聚合物涂層的組成和藥物輸送窗口的大小而改變藥物釋放速率。Baum等[61]使用“豆莢”陰道環技術，以硅橡膠為基質同時載藥替諾福韋(144±10 μg/d)和阿昔洛韋(120±19 μg/d)，可持續釋放28天，為治療HIV的方法提供新的思考。至今已上市的陰道環見表1。

表1 已上市的陰道環

3 總結

陰道環已逐漸被應用于女性生殖健康領域，其具有避免首過效應以及長期緩慢釋放一種或多種藥物等優勢，通過局部黏膜吸收達到治療效果，有效減少大量藥物帶來的副作用。特別是陰道環在避孕、ART以及HRT方面已有產品上市，并且經過長期臨床驗證，安全有效且依從性高。在抗腫瘤、抗病毒等方面也有相應的治療優勢以及市場潛力。對于陰道環的研究，科研人員可以靈活針對藥物的不同性質采取不同的設計，達到處方篩選的目的。相信以后會有越來越多的陰道環應用于臨床，為女性生殖健康保駕護航。