淋巴管栓的研究進展*

鄭揚康 梁倩倩綜述 王擁軍，#審校

淋巴管栓是指栓子在淋巴管內形成，導致淋巴管回流功能受阻的一種病理改變[1，2]。常由感染、慢性淋巴水腫和腫瘤等疾病繼發所致，于胸導管、腋窩淋巴管或腹股溝淋巴管等部位多見，導致患者出現炎癥性水腫、肢體灼熱疼痛等癥狀，嚴重者甚至會發生肢體潰瘍[1，2]。

近年來，淋巴管領域已逐漸成為生命科學研究的熱點，應用高分辨率檢測儀器均提高了淋巴管栓患者的診治率，因此越來越多臨床及科研工作者開始重視此病?，F從淋巴管的解剖與生理功能、淋巴液的凝固過程、不同疾病繼發淋巴管栓的形成機制、淋巴管栓的檢測和治療方法等五個方面進行綜述，以期為該疾病的臨床診治提供更為系統和全面的認識。

1 淋巴管的解剖與生理功能

淋巴管主要由毛細淋巴管和集合淋巴管構成，二者分別具有不同的形態、細胞結構和功能。毛細淋巴管管徑大于100μm，起自組織間隙，由單層淋巴管內皮細胞組成(Lymphatic Endothelial Cells，LECs)，在組織內縱橫交錯構成毛細淋巴網，吸收組織液成為淋巴液[3，4]。集合淋巴管的管徑在100-600μm，內有瓣膜(Valve)，在單層LECs外有2-3層淋巴管平滑肌細胞(Lymphatic Smooth Muscle Cells，LSMCs)覆蓋[4，5]。淋巴液的轉運依賴LSMCs收縮和放松的交替運動來推動淋巴液通過瓣膜到達上游回流淋巴結，最終到達靜脈循環系統[4，5]。LECs和LSMCs正常的結構與功能，是保證淋巴液回流的前提，從而維持機體的體液平衡、免疫監視和脂肪酸吸收[6]。

2 淋巴液的凝固過程

生理情況下，淋巴液是低凝無色透明的液體，雖然淋巴液含有少量的纖維蛋白原、血管性血友病因子等其它凝血因子，但是機體可通過以下機制降低淋巴液激活凝血系統繼而凝結成淋巴管栓的可能性[1，2]：(1)淋巴液含有較高濃度的抗凝血酶和較低濃度的活化凝血因子X；(2)淋巴管內無血小板和可吸附凝血因子的磷脂表面；(3)低濃度的組織因子途徑抑制物抑制了纖維蛋白的生成。

病理情況下，淋巴管栓形成與靜脈血栓形成的Virchow機制類似，即內皮細胞損傷、高凝狀態與液流瘀阻[2]。當淋巴管附近的組織發生感染或壞死細胞進入淋巴管系統，造成LECs損傷，淋巴回流減弱或淋巴液轉為高凝狀態；凝血活酶(組織因子)刺激受損的LECs釋放凝血因子X并激活凝血因子VII， VII-凝血活酶復合物激活凝血因子X，繼而使凝血酶原轉化為凝血酶，促進纖維蛋白原轉化為纖維蛋白；纖維蛋白網包裹淋巴細胞形成致密的纖維蛋白團，淋巴管栓形成[7-9]。Kunze等[10]在鎖骨和頸部腫脹的患者中發現，微損傷造成胸導管內的瓣膜功能障礙和淋巴液淤滯，靜脈角內的血液逆流入胸導管末端可形成淋巴管微血栓。

3 不同疾病繼發淋巴管栓的形成機制

3.1 感染

絲蟲病，主要以班氏絲蟲、馬來絲蟲和蒂莫里絲蟲為主，是感染引起淋巴栓和淋巴水腫的首要病因[11]。雌性絲蟲產出微絲蚴一般不會造成鄰近組織損傷，由于其激活體內炎癥性巨噬細胞產生白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)消滅微絲蚴，導致絲蟲死亡后的裂解物繼而刺激CD8+T細胞介導劇烈的炎癥免疫反應，持續的絲蟲抗原刺激，分泌干擾素-γ(IFN-γ)和TNF-α的CD8+T細胞持續促進LECs新生和炎性細胞遷移，大量巨噬細胞、漿細胞、嗜酸性粒細胞和中性粒細胞浸潤肉芽腫，堵塞淋巴管，形成淋巴管栓[12-14]。此外，絲蟲裂解物可直接損傷LECs和抑制LSMCs的收縮功能，加重淋巴管淤滯，以上病理反應均會對淋巴管造成永久性損傷[14，15]。

3.2 淋巴水腫

淋巴管栓形成堵塞淋巴管回流會造成淋巴水腫，但淋巴管栓與淋巴水腫的具體因果關系尚不明確。機械性堵塞淋巴管腔或淋巴管壁損傷均會導致淋巴液回流障礙，大量高分子蛋白質物質和實質細胞代謝產物持久地蓄積在組織間液，形成淋巴水腫[16，17]。長期的淋巴管水腫引起炎癥反應，淋巴管周圍組織的成纖維細胞和脂肪細胞增殖，LECs纖維化形成栓子堵塞淋巴管系統[2，18]。受損的LECs還通過釋放因子X激活因子VII，逐步激活凝血酶原和纖維蛋白原，形成纖維蛋白團塊堵塞淋巴管回流[2]。LSMCs和瓣膜收縮無力，導致淋巴管結構與功能進一步病變，淋巴管淤滯出現惡性循環，嚴重時可發展至蜂窩織炎[18，19]。

3.3 腫瘤

目前腫瘤如何引起淋巴管栓形成的病理機制不明，總結既往病例報告發現，腫瘤的外部壓迫、癌細胞轉移造成淋巴管腔阻塞或淋巴結切除術后都可引發淋巴管栓形成[20，21]。乳腺癌患者經過腋窩清掃術后常出現患側腋窩和手臂腫痛伴伸展障礙，臨床稱為腋網綜合征(Axillary Wed Syndrome,AWS)[22]。Johansson等[23]納入乳腺癌術后伴有腋網綜合征的患者，在其感到緊繃不適部位進行活檢，病理切片染色發現取材組織內的淋巴管管壁增厚，機化和新生的毛細淋巴管共同組成栓子堵塞淋巴管腔。Moskovitz等[24]同樣在癌癥術后的活檢組織中發現，淋巴管被纖維蛋白凝塊堵塞，可能與淋巴結清掃術損傷了周圍組織、組織釋放的炎癥物質造成淋巴液高凝形成，或手術直接損傷了局部淋巴管與靜脈繼而引起回流淋巴液淤滯有關[24，25]。

4 淋巴管栓的檢測方法

文獻報道的淋巴管栓多是取材后進行病理切片確診，因此，開發高敏感性和高特異性的活體顯像診斷儀對確診淋巴管栓意義重大。目前活體顯示淋巴管的方法主要有兩種，一種是直接注射法，主要是淋巴管造影術；第二種是間接注射法，包括淋巴系閃爍顯像、磁共振淋巴管成像、近紅外成像技術等[26，27]。

4.1 淋巴管造影術

該法需要在顯微外科的幫助下分離出足背淋巴管并置管，注射碘對比劑，方法耗時，操作困難，中央淋巴管顯示不清晰，且少數患者出現造影劑導致的腎病，目前應用已逐漸減少[28，29]。

4.2 淋巴系閃爍顯像

該法是將放射性核素99mTc膠體皮下注射后，通過外部的放射性探頭探測，采用二維模式(2D)來觀察淋巴系統結構和功能。淋巴系閃爍顯像不會直接造成淋巴管的破壞，并且敏感度更高，逐漸取代淋巴管造影術，主要用于評估淋巴水腫[30]。但淋巴管閃爍成像的空間分辨率不高，也限制其臨床廣泛應用[31]。

4.3 磁共振淋巴管成像

該法是將對比劑經皮注入組織間隙進行磁共振淋巴管成像。因毛細LECs為單層，薄而多孔，皮下間隙注射的對比劑能快速通過毛細淋巴管進入到淋巴管系統[32，33]。磁共振淋巴管造影能清晰顯示注射位置、前哨淋巴結及引流淋巴管形態及走行，并能準確評估前哨淋巴結轉移情況[34]。該法便捷、安全、有效，是目前臨床廣泛用于檢查淋巴管的微創成像技術[35]。

4.4 吲哚菁綠近紅外成像

吲哚菁綠是一種綠色熒光蛋白，通過皮內或皮下注射可以迅速在近紅外下激發熒光以對淋巴管引流示蹤。吲哚菁綠主要與血清白蛋白及α-1脂蛋白結合，經肝臟代謝，膽汁排泄，不良反應較少[36，37]。因近紅外透皮深度有限，目前吲哚菁綠近紅外成像僅限于距離表皮深度1cm以內的淺淋巴管成像。另外，嚴重的淋巴水腫患者的淋巴管會纖維化，淋巴液在組織內積聚，無法清晰顯示淋巴管，故該方法在臨床應用也受到限制[38]。

5 淋巴管栓的治療

由于淋巴管栓的癥狀十分隱匿，在臨床上容易被漏診。查閱既往文獻，發現針對淋巴管栓的治療方法有限，除原發疾病伴隨淋巴管栓需要找到病因根治外，多數患者主要采取保守理療。若經活體顯示探測到淋巴管堵塞部位后，可采用手術根治術，即將淋巴管堵塞部分暴露并引流出栓子，恢復淋巴管回流功能[25]。有病例報道，B超引導下的淋巴管栓震碎技術也是文獻證實有效方法[39]。

6 展 望

既往學術界普遍認為，淋巴管栓的發病率及危害性遠低于動靜脈血栓，且回流淋巴液收集困難，因此淋巴管栓的研究進展十分緩慢。近年來，越來越多研究證實淋巴管回流功能在疾病防治中具有重要作用。除公認的淋巴水腫外，腦膜淋巴回流系統能清除大腦中的β淀粉樣蛋白、細胞外tau蛋白和α-突觸核蛋白，阻礙淋巴管回流可導致以上神經毒性物質在大腦中積聚，增加大腦神經炎癥和降低大腦認知功能[40-42]。關節滑膜內的淋巴管可以轉運關節內的炎癥因子，淋巴管回流功能障礙可加重骨性關節炎和類風濕性關節炎[43，44]。淋巴管栓堵塞淋巴管是臨床容易忽視且重要的病理現象，本課題組首次發現，在創傷性骨折小鼠模型中，淋巴管血小板栓(屬于淋巴管栓其中一種亞型)堵塞回流淋巴管和回流淋巴結的被膜下竇，陽性率高達100%，采用抗血小板藥物可以減少淋巴管血小板栓形成，疏通淋巴管淤滯，恢復淋巴管回流功能，具體結果將在后續發表。

目前臨床研究多是個案報道或小樣本回顧性研究，文獻僅從臨床病理樣本中證實淋巴管栓確實存在，但未有臨床文獻報道淋巴管栓的發病率、發病特點、形成機制、診治方法與預后。部分文獻涉及淋巴管栓的形成機制也僅是作者的假設，未有研究進一步證實。因此，呼吁有更多同道關注淋巴管栓的研究，在基礎研究方面建立多種淋巴管栓模型以探究淋巴管的發病機制及有效藥物篩選，發明高敏感和特性性的淋巴管栓的檢測方法，進而通過臨床研究全面觀察淋巴管栓的疾病特點以優化淋巴管栓的診治方案，實現淋巴管栓從基礎研究至臨床轉化。

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