益腎固胎顆粒聯合黃體酮膠丸早期防治脾腎兩虛型滑胎30例臨床觀察

李加云 余兆吉 丁朝陽 姜麗娟

1.普洱市中醫醫院,云南 普洱 665000；2.云南中醫藥大學第一臨床醫學院,云南 昆明 650000；3.云南中醫藥大學第一附屬醫院,云南 昆明 650021

墮胎、小產連續發生2次或2次以上者，稱為“滑胎”，即“屢孕屢墮”[1]。該病相當于西醫學的復發性流產(recurrent spontaneous abortion,RSA)。RSA絕大多數為早期流產(發生在孕12周前者)，少部分為晚期流產(發生在孕12周后者)[2]，具有自然性與連續性的特征，是流產的一種特殊類型。RSA在孕婦中的患病率大概為10% ～20%[3]。自然流產的發生率逐漸增加，最高者可達31%，而復發性流產的患病率高達5%，且流產后再次流產的患病率與流產次數成正比，兩次為24%，三次為30%，四次為40%[4]。RSA致病原因復雜，再者反復流產又可誘發不孕，嚴重影響女性身心健康，給大多數家庭帶來精神、經濟等諸多方面負擔。通過不斷完善治療策略和治療方法并使之應用于臨床，防范再次流產的出現，大大減少流產率，不斷提高妊娠成功率，有著積極的臨床價值和社會意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究病例為符合納入標準的早期脾腎兩虛滑胎再妊娠患者60例，于2015年12月至2016年12月就診云南省中醫醫院婦科門診、住院部，兩組初診年齡≥20歲且≤40歲，墮胎、小產連續發生2次或2次以上，以往滑胎孕周在12周以內，初診時有下腹痛、腰酸痛、陰道流及血或尿HCG陽性，B超確診宮內妊娠者，且最大孕周在12周以內。隨機分為治療組與對照組各30例。對照組30例，年齡21～38歲，平均(28.53±4.95)歲，孕周6～11周，平均(5.52±0.78)周。觀察組36例，年齡23～40歲，平均(28.10±3.32)歲，孕周5～10周，平均(5.63±0.92)周。兩組的年齡、孕周等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 完全符合《婦產科學》[2]中復發性流產的診斷國家標準，并且符合《中醫婦科學》[1]、《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]及《中醫證候規范》[6]中滑胎診斷標準及脾腎兩虛型證候診斷標準。

1.3 納入標準 ①符合西醫診斷標準和中醫辨證標準的早期滑胎再次妊娠患者；②既往滑胎孕周在12 周以內；③血 HCG 或尿 HCG 陽性及 B 超確診宮內妊娠、全面婦科檢查未見明顯異常；④受試者知情同意，自愿參加本項研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ①不符合國家納入標準，年齡在20歲以下或40歲以上者；②異位妊娠、葡萄胎、難免流產、過期流產者；③因感染、染色體異常、自身免疫型抗體異常、生殖器官異常、男方精液異常等因素引發的滑胎者；④患有造血系統、心血管系統、肝、腎等比較嚴重疾病，比較嚴重內分泌疾病以及其他不適宜懷孕誘因者；⑤有精神病、精神障礙、精神分裂癥、抑郁癥、強迫癥、癲癇、自閉癥、帕金森氏癥等不能合作或不愿意合作者。

1.5 剔除病例標準 不按規定服藥(私自加減用藥及不能堅持用藥)，難以判斷療效，或者數據資料不全等影響療效判斷者。

1.6 方法

1.6.1 一般治療 兩組需注意臥床休息，加強營養，禁房事，禁止粗重體力活，能保持心情愉快，與此同時口服維生素E膠丸(浙江醫藥股份有限公司，批號：國藥準字H11021397;規格：60 mg×60 s/盒)，0.1 g/次，2次/d。葉酸片(江西制藥有限公司，批號：國藥準字H36020872;規格：0.4 mg×100 s/瓶)，0.4 mg/次，1次/d，連續服用至孕12周。

1.6.2 對照組 對照組：口服黃體酮膠丸(浙江醫藥股份有限公司，批號：國藥準字H20040982；規格：0.1 g×6 s/盒)，每次200 mg，每晚一次。

1.6.3 治療組 治療組在對照組治療基礎上，予益腎固胎顆粒(菟絲子15 g，杜仲15 g，川續斷15 g，炙黃芪20 g，黨參20 g，阿膠10 g，桑寄生15 g，淮山藥15 g，白術15 g，甘草5 g等共同組成)。服用方法：以廣東一方藥業有限公司配方顆粒配制，3盒/劑，1盒/次，3次/d，150 mL沸水融化后溫服，飯后服用。

所有患者自確診之日起用藥，治療至妊娠第12周末，治療滿2周為一個療程，黃體酮自10周后減為100 mg服至12周停藥，部分患者根據以往流產孕周推遲用藥時間，比如有些患者流產次數達3次以上且到孕12周，仍有少量陰道流血及輕微腹痛，用藥需推遲要陰道流血及腹痛消失后，再將黃體酮減為100 mg服用2周停藥。

1.7 觀察指標 通過觀察治療前后兩組的臨床癥狀，血清孕酮、人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)、雌二醇(E2)水平；彩超監測妊娠囊或胚胎發育情況。安全指標：本課題監測血常規、凝血功能、肝功能、腎功能。

1.8 療效判定 參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]及本研究自身要求制定，以治療指數n(治療后癥狀、孕三項數值、彩超結果的評分差值與治療前癥狀、孕三項數值、彩超結果的評分的百分比)作為療效判定標準。臨床癥狀及體征基本上消失者，n≥95%為痊愈；臨床癥狀及體征顯著減輕者，70%≤n<95%為顯效；臨床癥狀及體征略為減輕者，30%≤n<70%為有效；臨床癥狀及體征無緩解或加劇者，n<30%為無效?？傆行?%)=(痊愈+顯效+有效)例數/患者例數×100%。

1.9 統計學方法 使用SPSS 20.0軟件開展統計學分析，計量數據資料用均數加減標準差表示，組間比較滿足正態方差齊性用兩個獨立樣本t檢驗，不滿足等級資料采用Mann-Whitney秩和檢驗。校正標準為0.05，P<0.01認為差異具有顯著性，P<0.05則表示差異有統計學意義，P>0.05則無統計學實際意義。

2 結果

2.1 治療后兩組療效比較 用藥后治療組臨床綜合療效高于對照組，詳見表1。

表1 兩組用藥后綜合療效比較表 [例(%)]

2.2 治療前后臨床癥狀總積分比較 用藥后臨床癥狀總積兩組分均有明顯下降，兩組均能顯著改善臨床癥狀。兩組用藥后臨床癥狀總積分比較，差異有統計學意義(P<0.05)。治療組改善臨床癥狀明顯優于對照組，詳見表2。

2.3 治療前后中醫證候療效比較 用藥前后兩組中醫證候療效比較，差異有統計學意義(P<0.05)。治療組在改善中醫證候療效明顯優于對照組，詳見表3。

表2 兩組用藥前后臨床癥狀總積分比較表

表3 兩組治療后中醫證候療效比較表 [例(%)]

2.4 治療前后血清孕酮比較 用藥前后，治療組和對照組均能顯著改善孕酮水平，兩組比較差異均有統計學意義(P<0.05)；在治療后2周末、治療4周末時，治療組改善孕酮水平優于對照組；在治療至孕12周末時，治療組改善孕酮水平明顯優于對照組；詳見表4。

表4 兩組治療前后血清孕酮比較表

2.5 治療前后血β-HCG比較 用藥前后，治療組和對照組均能改善β-HCG水平，兩組相比并差異有統計學意義(P<0.05)；在治療4周末、治療至孕12周末時，治療組改善β-HCG水平明顯優于對照組；在治療2周末，治療組改善β-HCG水平與對照組療效相當；詳見表5。

表5 兩組治療前后血β-HCG比較表

2.6 治療前后血E2比較 用藥前后，治療組和對照組均能改善雌二醇水平差異有統計學意義(P<0.05)；在治療后2周末、治療至孕12周末治療組改善雌二醇水平明顯優于對照組；在治療后4周末時，治療組改善雌二醇水平優于對照組，見表6。

2.7 治療前后B超監測胎兒發育比較 用藥后兩組彩超監測胎兒發育情況比較，治療組促進胚胎發育優于對照組，見表7。

表6 兩組治療前后血E2(pmol/L)比較表

表7 兩組治療后彩超監測胎兒發育情況比較表 (例)

2.8 用藥前后安全指標觀察 兩者治療前、治療至妊娠12周末結束后血常規、凝血功能、肝功能、腎功能檢驗指標均在正常范圍內，治療前后經統計學處理差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

目前，西醫臨床上對RSA主要以 HCG、黃體酮、葉酸等西藥進行保胎治療，本研究的黃體酮膠丸為西醫臨床保胎的一線用藥，臨床療效顯著且肯定。復發性流產的患者為尋求更高的保胎成功率，治療組在黃體酮膠丸的基礎上，加用益腎固胎顆粒。

益腎固胎顆粒是姜麗娟教授承傳名醫張良英教授經驗方壽胎丸加減形成，處方中菟絲子、黨參為君藥，菟絲子補而不滯，溫而不燥，具備補腎益精之功；黨參歸脾、肺經，補氣養血，氣血旺盛，則腎精滋養胚胎充足，故能胎元牢固；桑寄生、川斷、杜仲三藥入腎經為臣藥，能滋陰補腎，強筋骨，固沖任，安胎；白術健脾補氣安胎；山藥健脾益腎；砂仁理氣安胎，黃芪健脾補氣；阿膠滋陰止血補血，共同佐助協調提高補益脾腎之效；甘草為使藥，調和諸藥。全方補腎健脾實現固沖任、助孕育之效?！陡登嘀髋啤吩疲骸捌⒎窍忍熘畾獠荒芑?，腎非后天之氣不能生，補腎而不補脾，則腎之精何以遂生也?！碧貏e指出在診治滑胎時需兼顧二者，脾腎同補，尤其是妊娠后保胎尤為重要?，F代藥理研究證明菟絲子具有雌激素樣作用，能促進卵巢黃體的形成，還能鎮靜鎮痛，黃酮類可能是菟絲子補腎安胎的主要物質基礎，能增加下丘腦-垂體-卵巢軸促黃體的功能[7]；外源凝集素、黃酮類化合物、多糖類物質是桑寄生的主要成分，菟絲子、桑寄生中的活性成分可通過上調MAPK蛋白的表達，促進蛻膜組織血管的生成而抑制流產,和孕激素有相似的作用原理[8]；續斷總生物堿能明顯減緩子宮平滑肌的收縮，有利于胎孕的正常進行[9]；白術有抗凝血、鎮靜等作用，維持妊娠期間子宮平滑肌細胞的靜息狀態以治療早產[10]；杜仲主要成分為木脂素類、環烯醚萜類、黃酮類等，能降低因垂體后葉引起的子宮收縮而安胎，此外有免疫調節等作用[11]；黨參提取物能增加腦、下肢及內臟血流量，并能對抗腎上腺素的作用[12]；黃芪能增強和調節機體免疫功能[13]；砂仁具有調節胃腸、鎮痛等作用[14]；阿膠能用于血虛癥，治療妊娠下血等[15]；甘草被認為有免疫抑制、腎上腺皮質激素樣作用等藥理作用[16]。近代科學研究顯示補腎健脾益氣類中藥可進一步增強下丘腦-垂體軸促黃體功能，分泌足量孕激素以維系妊娠，加快黃體、胎盤絨毛、胎兒發育，并增加子宮內膜孕酮受體含量，進而有力地進一步提高孕酮利用效率[17-18]，而且明顯改善子宮內膜血流和內膜容受性，并為胚胎著床提供更多的內分泌維持。補腎健脾類中藥通過調控下丘腦內的5羥色胺、內啡肽等中間遞質，促進促性腺激素釋放激素(GnRH)的分泌，進而升高生殖激素水平[19]。由于現代中藥治療具有多靶點、多治療環節、多途徑、療效緩和、安全，已經在臨床中廣泛的應用，且益腎固胎顆可明顯改善脾腎兩虛型患者的臨床癥狀，進一步提高妊娠成功率，能進一步提高脾腎兩虛型滑胎病患的血清E2、P、β-HCG水平。補腎安胎沖劑通過調控Th1/Th2 免疫平衡偏向Th2 型而保胎[20]。腎虛流產與孕激素受體抑制相關，補腎法通過調節 Th1/Th2細胞因子平衡、上調蛻膜PR表達和舒緩子宮平滑肌的興奮性而在流產防治中起主導作用。參照現有研究推測益腎固胎顆粒能進一步強化下丘腦-垂體軸促黃體機能，分泌足量雌孕激素以維系妊娠，相應的藥理學深入研究有待不斷完善。

綜上所述，益腎固胎顆粒與黃體酮聯合使用，生殖激素有更顯著提高，各癥狀評分均明顯下降，妊娠成功率明顯提高，且無明顯不良反應，說明益腎固胎顆聯合黃體酮膠丸能明顯改善脾腎兩虛型滑胎再妊娠患者的臨床癥狀，提高妊娠成功率，能不同程度提高脾腎兩虛型滑胎再妊娠患者的E2、P、β-HCG水平。益腎固胎顆粒聯合黃體酮膠丸治療早期脾腎兩虛型滑胎再妊娠患者療效肯定，可幫助滑胎患者維持妊娠，值得進一步研究，讓更多滑胎患者受益，中西醫結合保胎法相互促進，優勢互補，具有良好的臨床療效，是今后治療該病的優選方向。