我國血漿綜合利用研究概述*

裴仁俊 費章城 潘波 曹海軍 李長清

血漿是血液經離心或自然沉降，使有形成分分離后得到的淡黃色半透明液體，其中92%為水分，6%～8%為血漿蛋白質，其他為多種無機鹽等物質。目前在我國，血漿來源有兩種[1]，一種是來源無償獻血，采集后的全血通過離心分離后獲得，供臨床使用；另一種來源于單采血漿，單采血漿是將人體的血液利用單采血漿機將血漿分離出來，供血液制品公司生產使用。血漿是寶貴的資源，其是血漿蛋白制品生產的必需原料，也是臨床疾病治療不可取代的藥物。通常所說的血漿綜合利用是指以單采血漿為原料，分離純化出臨床所需的血漿蛋白制品的過程。

我國已進入老齡化社會，根據第七次全國人口普查數據，中國60歲及以上人口占比為18.7%[2]。目前在我國，無論是獻血還是單采血漿，其年齡均不能超過60歲[3]。隨著老齡化程度未來幾十年的不斷加劇，一方面獻血及獻漿人數在減少；另一方面，血漿蛋白制品的使用量將逐漸增加，如何提升對血漿的綜合利用水平是行業亟待解決的問題。本文對我國原料血漿的采集、血漿蛋白制品種類及制備工藝、血漿蛋白制品研究現狀、促進血漿利用的相關法規等進行了較全面的綜述。同時對我國血漿綜合利用的發展進行了展望，以期為我國血漿綜合利用水平的提升提供參考。

1 原料血漿

1.1 采集：血漿是血漿蛋白制品重要生產原料，其安全性直接關系到制品的安全。我國制品企業嚴格按照《單采血漿站管理辦法》[4]、《血液制品管理條例》[5]、《生物制品批簽發管理辦法》[6]、《藥品生產質量管理規范》[7]等法規對原料血漿采集、檢測等環節進行管理。其中原料血漿設有檢疫期，采集及檢測合格的原料血漿放置90天，對獻漿者血漿樣本再次進行檢測并合格后，方可將之前采集的血漿投入生產[8]。若企業增加病毒核酸擴增法檢測（Virus nucleic acid testing, NAT）血漿樣本，檢疫期可縮短至60天[9]。

在我國，原料血漿通常在漿站采用單份酶聯免疫法檢測。合格后，生產企業再采用酶聯免疫法聯合NAT單份復檢。檢疫期結束后，再次對獻漿者血漿樣本進行檢測，合格后方可生產使用；若獻漿者后續信息缺失，按不合格血漿處理。投料生產時，再次對合并血漿采用酶聯免疫法檢測。歐美單采血漿站不進行血漿檢測，而是在血漿檢測中心采用酶聯法聯合NAT進行集中檢測。合格后，運輸到生產企業不再進行單人份檢測，檢疫期（60天）結束后未收到獻漿者的不合格信息即可投料生產。在投料生產時，對混合血漿采用NAT進行檢測，同時混合血漿樣品送達藥監部門批簽發檢驗[10]。

我國原料血漿的病毒安全性檢驗以酶聯免疫為主，歐美國家核酸檢測已作為法定血液檢測項目普遍開展。酶聯免疫與NAT相比，窗口期較長、靈敏度低。所以，加快原料血漿NAT檢測的普及，能夠縮短檢疫期的同時，也有利于提高血漿蛋白制品的安全性。

1.2 采集量：與歐美血漿采集量相比，我國制品公司血漿采集量相對較少，年投漿量低。2021年，據不完全統計，我國單采血漿站近300家，血漿實際采集量在1 000噸左右的制品公司有2家；800噸～900噸的有1家，500噸～800噸的有3家，400噸～500噸的有4家，200噸～400噸的有7家，有8家制品企業低于100噸。美國是世界上原料血漿采集量最多的國家，美國有2 000多個單采血漿站，年采血漿1.5～2萬噸，約占全球總量的2/3[10]，其不僅能夠滿足國內對血漿蛋白制品的需求，還有超一半的血漿以原料血漿或制品形式出口到國外。國際上認為投漿量在1 000～1 500噸最具規模效應。就投漿生產能力而言，我國有10多家公司年投漿量生產能力可達1 000噸以上，但實際投漿量遠不夠。特貝林（GSL behring）、基立福（Grifols）、奧克特琺瑪（Octapharma）、百特（Baxalta）幾家大型血液制品企業的血漿采集量占據全球市場約80%份額，血漿投漿量均在2 000噸以上，有的甚至達到6 000噸。

2 我國血漿綜合利用的現狀 血漿作為血漿蛋白制品的生產原料，其是整個血漿蛋白制品行業發展的根本。如何更多更好地從血漿中分離出血漿蛋白，從而制備出臨床上治病救人的血漿蛋白制品，這是整個行業持續發展的關鍵。

2.1 血漿蛋白制品種類：已鑒定的具有生理功能的血漿蛋白種類有200多種，已明確分子結構的蛋白質有100多種，其中已上市應用于臨床的有20多種[11]。目前我國血漿蛋白制品主要由人白蛋白、免疫球蛋白及凝血因子三大類組成。與國內外產品對比詳見表1。在消費結構上，國外免疫球蛋白類產品占主導地位，而我國以白蛋白為主[12]。

表1 國內外血漿蛋白制品種類對比

2.2 血漿蛋白制品制備工藝：血漿蛋白制品制備工藝主要包括分離純化和病毒滅活/去除兩個主要過程，前者主要保障了制品的純度，后者保障安全性。血漿蛋白制備技術的發展得益于Cohn教授及其同事，創建的低溫乙醇法分離白蛋白工藝，稱為Cohn6法。1949年又創建了Cohn9法分離制備免疫球蛋白。兩種方法形成了血漿蛋白分離的完整體系，即低溫乙醇分離系統。Kistler-Nitschman法（K-N法）[13]是Cohn法的經典改良方法，主要通過提高乙醇的原始濃度，縮小了反應體積、提高了蛋白回收率，代表制品是白蛋白和免疫球蛋白[14]。20世紀70年代起，柱層析法逐步應用到血漿蛋白的分離提純工藝，獲得高純度的血液制品，且回收率和自動化程度提高。20世紀90年代后期起，血液制品的生產以低溫乙醇法為主，同時結合柱層析法來規?；a多種血液制品。兩者相輔相成應用于血液制品的生產中。

在制品安全性方面，病毒滅活/去除技術發揮著關鍵作用。其中滅活方法包括有機溶劑/去污劑法（S/D法）、巴氏滅活法、干熱滅活法、低pH孵放等；去除方法有沉淀法、深層過濾、層析和納米膜過濾法（納濾）等。盡管辛酸鹽處理、沉淀分離、深層過濾、層析等對病毒有一定的滅活或去除作用，但其與工藝中分離純化更為密切，通常不作為獨立的病毒滅活/去除方法。在我國，通常所說的病毒滅活/去除方法，其作用與缺點見表2[15]。

表2 血漿制品病毒滅活/去除方法處理的作用與缺點

2.2.1 人白蛋白：國內的人白蛋白（human serum albumin，HSA）生產工藝主要在Cohn6法基礎上發展而來，采用全程壓濾的方式分離組分Ⅴ沉淀[16]。該法相比于K-N法，HSA回收率提高了約10%，由于壓濾過程需助濾劑和濾板，會導致Al3+含量增加[17]。楊匯川等[18]發現約20%經壓濾法生產的產品白蛋白Al3+含量高于離心法生產的產品。但低溫乙醇法制品收率高，且低溫、乙醇及分級分餾條件能滅活及去除病毒[19]。因此，其依舊是我國白蛋白制備的主流工藝。

低溫乙醇法制備的產品純度不夠高[20]，為了提高白蛋白的回收率和純度，國內外在其基礎上進行優化，如結合層析法[21]。CSL公司將層析法與低溫乙醇法相結合，純度提高至99.5%，并且實現完全自動化控制[22]。層析法改變了低溫乙醇法分離時間長、產品種類少、自動化程度低等缺點，同時增加了回收率，提高了血漿利用率[20]。

對于HAS，使用最普遍及成熟的病毒滅活/去除方法是巴氏消毒法。60℃、10 h是目前主要用于HSA病毒滅活的方法[23]，脂包膜病毒和非脂包膜病毒均可被有效滅活，不需病毒滅活驗證，只需對該法所用設施進行驗證即可。然而長時間高溫會對制品造成一定影響[21]，常需加耐熱穩定劑。歐洲藥典和美國藥典要求對灌裝好的HAS采用巴氏消毒法進行終端病毒滅活[24-25]。CSL公司在巴氏消毒法基礎上，增加了低pH孵放法。

2.2.2 免疫球蛋白類制品：國內外對靜注人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）多數以改良Cohn法或者K-N法為起始步驟。國內生產IVIG均采用低溫乙醇法或結合DEAE-Sepharose FF層析的方法[26]。在工藝改進方面，張學成等[27]引入陰離子交換層析（AEX），可提高IVIG的質量指標；鄒煒等[28]采用MAbsortents A2P親和層析、DEAE離子交換層析，分離出IgG純度＞98.0%，回收率＞70.0%，比傳統低溫乙醇法回收率提高了10.0%～15.0%。

國外生產IVIG常用方法與國內相似，主要在層析工藝上存在差異。BRESOLIN等[29]采用載有ω-aminodecyl的瓊脂糖層析柱，在中性pH條件下一步純化得到免疫球蛋白；Bayer公司采用兩步離子交換層析替代傳統的低溫乙醇法生產IVIG，生產時間由100 h縮短到30 h，回收率從48%提高到75%，成為近十年來最成功的血液綜合利用的例子[30]。

IVIG病毒滅活/去除方法有：低pH值孵放、巴氏消毒、S/D滅活及納米過濾[31-34]。低pH孵放因工藝簡單、易于控制，被絕大多數血液制品公司作為IVIG制備過程中常規病毒滅活方法之一[35]。同時，低pH孵放有助于去除潛在的血栓形成因子，且能有效滅活脂包膜病毒[36-37]。此外，國內部分廠家采用巴氏消毒的病毒滅活方法。國外IVIG病毒滅活/去除常規方法為納米過濾聯合低pH孵放。我國采用20 nm級納米過濾聯合低pH孵放，已投入生產[38]。納米過濾的應用可減少對IVIG損傷，并且可提高產品回收率。

2.2.3 人凝血因子類制品：人凝血因子的穩定性較差，需采用較溫和的純化方法。目前，凝血因子分離純化主要采用低溫乙醇法和層析法的結合，利用S/D法、干熱滅活法、納米過濾等兩種及以上的病毒滅活/去除方法。最早研發的凝血因子類制品是人纖維蛋白原，因存在病毒安全性問題曾被中止上市，直到病毒滅活工藝的發展和完善才又在國內外重新獲批。除此之外，我國還有凝血因子Ⅷ、凝血酶原復合物、凝血酶、凝血因子Ⅸ等產品。

2.2.3.1 人纖維蛋白原：我國制備人纖維蛋白原（Fibrinogenic，Fg）的原料包括：新鮮冰凍血漿、冷沉淀、人凝血因子Ⅷ生產廢棄液。制備方法有硫酸鋇沉淀法、低溫乙醇沉淀法、離子交換層析法[39]。為提高Fg的回收率與純度，趙東生等[40]利用Fractgel EMD TMAE（M）等凝膠，一步層析即可除去纖溶酶原、纖維結合蛋白和滅活劑，得到的Fg制品雜質少，純度≥95%；劉敏亮等[41]利用組分Ⅰ為原料，分離過程中采用低溫乙醇沉淀、甘氨酸沉淀兩步沉淀，兩步陰離子層析法，有效去除雜蛋白，Fg純度可達95.2%。

沉淀法和層析法存在步驟繁瑣、成本高等缺點。GILBERT等[42]利用冰凍血漿為原料，根據Fg的大小和電荷利用電泳技術，2 h即可完成Fg分離，所得Fg純度＞90%、回收率超過85%，并且在制備過程中可以去除細小病毒B19。該技術尚未投入生產，其與傳統的分離技術截然不同，為纖維蛋白原分離供了一種新的方法。

我國Fg病毒滅活/去除通常采用S/D法和干熱滅活法[43]，與Fibrogen公司的Fibrogen-I?產品一致[44]，而Octapharma公司的Fibryga?產品采用S/D法聯合20 nm納米過濾技術保證其安全性[45]。

2.2.3.2 人凝血因子Ⅷ：國內外主要采用化學沉淀結合離子交換層析法制備人凝血因子Ⅷ（human coagulation factor Ⅷ，FⅧ）[46]。血漿質量對FⅧ制備有很大影響，常使用Cohn法組分Ⅰ的冷沉淀物作為初始原料。在技術改進方面，菅長永[47]引入了DEAESephadex A50凝膠層析柱，可以吸附去除酸沉淀后上清液中的人凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、部分纖維蛋白原和大部分纖維結合蛋白，與經典的氫氧化鋁吸附法相比，避免了Al3+的引入，增強了制品安全性?？蝶惷返萚48]用擇超大孔陰離子介質POROs 50HQ進行色譜法進行純化，工藝步驟簡單，易于放大生產，回收率高達85.0%。

BURNOUF等[49]開創了DEAE-Fracto Gel TSK 650M離子交換層析方法制備高純度的FⅧ制品。其以冷沉淀為原料，用氫氧化鋁去除依賴維生素K的凝血因子，后離心獲上清，上清用DEAE-Fractogel TSK 650M柱吸附，吸附后洗脫獲得FⅧ。此法將傳統FⅧ制品的純度提高了200倍，而且產品的穩定性較高，國內的幾家生產企業多采用此生產工藝，或在此方法的基礎上進一步優化和改進。

國內外FⅧ主要采用S/D聯合干熱（100℃，30 min或80℃，72 h）保證產品安全性。國外在FⅧ制備中還利用納米過濾的病毒去除技術，可以去除較小的和無包膜的病毒[50-51]。

2.2.3.3 人凝血酶原復合物：國內外生產人凝血酶原復合物（prothrombin complex concentrates，PCC）以層析技術為主，主要采用DEAE-Sephadex A-50吸附進行大規模制備。曹海軍等[52]對DEAE-Sephadex A-50批式吸附過程中吸附、洗滌、洗脫條件進行了全面的探討[53-55]，經1次批式吸附，產品純度可達2.1 IU/mg～3.3IU/mg，收率可達74.4%±10.8%。劉欣宴等[56]采用兩步DEAE-Sephadex A-50凝膠吸附制備PCC，最終產品回收率在70.0%～80.0%之間，各項指標均符合中國藥典要求。

國內外制備PCC除了利用層析法外，還使用了擴張床（expanded bed adsorption，EBA）技術，EBA具有流化床和固定床的優點，還能處理含有懸浮顆粒的液體且分離效率高。MCCANN等[57]采用EBA從組分Ⅰ上清中分離出PCC, 與DEAE凝膠相比，EBA在高流速下更有效，整個過程只需2.5 h，大大縮短了分離時間。國內黃亮等[58]在EBA中使用CG-6陰離子交換樹脂，優化保護劑甘露醇+肝素條件下，FⅨ一次性洗脫回收率為90.7%±7.8%，回收率提高41.0%，但EBA在大規模生產中的應用尚有待進一步嘗試。

S/D法和干熱法聯合處理能有效滅活PCC中的病毒，是目前國內外常用的病毒滅活/去除方式。

2.2.3.4 凝血酶：凝血酶制備原料通常為去冷沉淀血漿或Cohn組分Ⅲ，我國常用層析法純化。其中離子交換層析具有快速、選擇性好及大規模生產等優點被廣泛應用。庾昌文[59]等以去冷沉淀為原料，通過DEAE Sephadex A-50凝膠吸附、超濾后以氯化鈣激活、離子交換層析等步驟，制得的產品與國內其他工藝相比，凝血酶回收率高出約50.0%，比活可達2 600 IU/mg以上。美國AMAL等[60]以凝血酶原激活的富含凝血酶的血漿上清為原料，用DEAE-Sephalose陰離子交換劑初步純化，再用CM-Sepharose陽離子交換分離，制備出超高純的凝血酶，其凝血酶的比活性為9 200 IU/mg～12 650 IU/mg。

我國采用S/D病毒滅活聯合納米過濾病毒去除方式，保證制品的安全性。PETER等[61]用S/D法、納米過濾及熱處理聯合對人凝血酶進行病毒滅活及去除，人凝血酶活性和穩定性不受影響。三種病毒滅活/去除方式已得到有效驗證，我國可根據實際情況應用到生產中。

2.2.3.5 凝血因子Ⅸ：凝血因子Ⅸ（coagulation factor Ⅸ, FⅨ）常以去冷沉淀或新鮮冰凍血漿為原料。國內主要以離子交換聯合肝素親和層析法純化FIX[62-63]，但肝素親和層析對FIX吸附特異性不強，比活性較低。朱光祖等[64]采用高吸附特異性的新型非Ca2+依賴型FIX免疫親和層析替代肝素親和層析簡化了生產步驟，成品雜質少，比活性高達196.5 IU/mg。離子交換層析分離過程中交換樹脂長期浸泡在高鹽溶液中，但離子交換樹脂耐鹽性低。國外BEGI?[65]將三種具有代表性的離子交換樹脂對比，得到硫酸鹽型樹脂耐鹽性最強，并且硫酸鹽型樹脂是將凝血因子Ⅸ從維生素K依賴性凝血因子中分離的唯一方法。FⅨ制備過程，離子交換樹脂、洗滌緩沖液等對FⅨ制劑的純度及其活性回收率均產生影響。優化選擇生產需求的各項工藝參數，是高純度FⅨ制備研究的重中之重。

國內外病毒滅活方式無明顯區別，使用S/D滅活聯合納米過濾去除病毒，凍干后制品經100℃、30 min干熱病毒滅活。

2.2.3 血漿綜合利用研究動態：近來，我們統計了國內2017年～2022年有關血漿綜合利用發表的文章，約500篇，其中2020～2022年約240篇、2017～2019年約260篇。文章研究主要集中在血漿制品制備及臨床治療兩大方面。血漿制品制備以血液制品公司研究為主，主要包括：工藝優化、產品質量檢測、病毒滅活，針對新產品制造的工藝探索很少。此外，國內大學、科研院所、藥監機構主要開展質量檢測、病毒滅活、新工藝制備等方面的研究。臨床治療類文章以醫院研究為主，主要研究不同制品用于常見適應證的治療效果，極少有適應證拓展方面的研究。

對血漿的開發利用，制備出血漿蛋白制品最早起源于美國，并逐步拓展到歐洲。歐美有關血漿蛋白制品的制備研究主要集中在20世紀80、90年代，常見適應證臨床研究主要在2010年前。2001年10月，國際人類蛋白質組組織在美國成立，并計劃啟動人類蛋白質組計劃，該計劃最終目標是鑒定人類全部的血漿蛋白質及其功能[66]，其對血漿蛋白制品行業的發展具有一定推動作用。

我國血漿蛋白制品研發和生產起步于20世紀50年代，但直至1982年，在全國推廣單采血漿技術以后才迅速發展起來。與歐美相比，我國血漿蛋白制品的相關技術研究相對滯后，基礎研究薄弱。以靜注人免疫球蛋白研究為例，IVIG是從數以千計健康獻漿者的混合血漿中純化而來由多克隆IgG（＞95%）組成的人血漿蛋白制品，不僅含有幾乎完整的人類抗體譜[67]，還具有較強的抗炎[68]和免疫調節[69]等功能。2002年，DODEL等人首次在IVIg中發現了其含有Aβ的抗體[70]。之后，tau抗體、糖基化終末產物受體抗體等多種與阿爾茨海默?。╝lzheimer's disease，AD）病程有關的重要抗體相繼在IVIG中被發現?；诖?，圍繞IVIG干預AD的臨床試驗在歐美國家不同制品公司陸續開展。自2012年，歐美制品公司已開展了5個IVIG干預AD的隨機對照試驗。然而，我國僅中國醫學科學院、中國科學院開展相關研究[71-72]。

對于血漿蛋白制品，國內制品公司的相關研究多局限于工藝優化、質量分析，對于基礎性、開拓性、前瞻性的研究幾乎沒有涉及。因此，我國血漿蛋白制品行業應加強制品公司、高校、科研院所間的合作，真正形成產學研一體化，提高血漿綜合利用水平及推動行業的長期良性發展。

2.2.4 目前正在開發的血漿蛋白制品：我國血漿蛋白制品種類雖與歐美相比存在一定差距，但目前處于臨床試驗的有：炭疽免疫球蛋白、靜注人免疫球蛋白（10%）、皮下注射免疫球蛋白（20%）、巨細胞病毒免疫球蛋白、抗凝血酶Ⅲ、纖維蛋白人凝血因子Ⅷ/血管性血友病因子復合物[73]、人血管性血友病因子[74]、纖溶酶原[75]；處于臨床前開發的有：轉鐵蛋白、纖維蛋白止血貼、水痘-帶狀皰疹免疫球蛋白、C1-酯酶抑制劑[73]、抗RhD免疫球蛋白[76]、手足口免疫球蛋白等。

由此也可以看出，我國對血漿開發技術層面已有了充分的積累，但相關的質量控制技術及方法需跟進。

2.3 我國促進血漿綜合利用的相關法規及規章：1984年，我國發現使用美國進口的血源性凝血因子Ⅷ制品，有4名血友病患者感染艾滋病毒，血漿蛋白制品的安全問題第一次引起全社會的警覺。1985年衛生部頒布《關于禁止進口Ⅷ因子制劑等血液制品的通告》，要求以國內自主生產代替[77]。鑒于血液制品的特殊性和極高安全性要求，隨后我國對進口血液制品采取了嚴格的管制措施，僅允許人血白蛋白制品的進口[78]。血漿采集及制品的制備過程，如沒有嚴格的監管，極易導致經輸血傳播病原體人際感染。1996年《血液制品管理條例》明確規定要求用于血液制品的血漿必須通過單采血漿站進行，同時單采血漿站需獲得省級政府衛生行政部門核發的單采血漿許可證才能進行采漿。且在一個采血區域內只能設置一個單采血漿站[5]。1998年，血漿蛋白制品生產單位實施強制性GMP認證，2001年起，我國不再批準新的制品生產企業[79]。

為了提高血漿的綜合利用率，2008年出臺《單采血漿站管理辦法》中規定，新增單采血漿站的公司注冊的血液制品不得少于6個品種，承擔國家計劃免疫任務的企業不少于5個品種[4]。2012年，在此基礎上又要求6個品種同時包含人血白蛋白、人免疫球蛋白和人凝血因子類制品，并確定生產企業在注冊血液制品品種時，同種成分不同劑型和規格的血液制品應按一個品種計算[80]。2016年，國家衛生及計劃生育委員會頒布《關于促進單采血漿站健康發展的意見》，要求審批新增的單采血漿站向研發能力強、血漿綜合利用率高、管理規范的血液制品生產公司傾斜[81]。這些法規及建議在一定程度上促進了國內企業對血漿的綜合利用。

血漿來源方面，國際上用于血漿蛋白制品生產原料血漿包含有償采集的單采血漿和回收血漿（來源于無償獻血體系）。美國、加拿大、澳大利亞等不少國家將血站回收血漿用于血漿蛋白制品生產。歐洲用于血漿蛋白制品生產的回收血漿比例占其血漿采集總量的80%，美國占其血漿采集總量的20%[10]。我國《獻血法》《血站管理辦法》《中國藥典》都規定：無償獻血者的血液必須用于臨床，不得買賣、不得用于血液產品生產單位的生產?！秾嵤┰涎獫{檢疫期管理技術指導原則》規定：用于血液產品生產的原料血漿必須進行檢疫期管理。因此，受我國現行法律法規的影響，血站系統回收血漿不能用于血漿蛋白制品生產。我國每年約300噸的回收血漿[1]，為了提高此部分血漿的利用率，我國行政管理部門已參照國際有關回收血漿的管理規范和技術標準，擬定回收血漿用于血漿蛋白制品生產的相關規定和技術標準。2019年，國家衛健委等5部委聯合下發的《關于開展兒童血液病、惡性腫瘤醫療救治及保障管理工作的通知》中已明確指出：探索利用血站富余血漿生產血漿蛋白制品，用于血液病、惡性腫瘤患兒救治[82]。這開啟了我國血站回收血漿用于血漿蛋白制品生產的大門。

在我國，政策整體框架已基本建立且日趨合理，但法律法規在鼓勵漿站建設和血站富余血漿利用等方面仍需進一步完善。隨著血漿蛋白制品行業不斷發展，采漿能力、產能不斷提高，血漿需求量也不斷增多。鼓勵各地政府加快漿站建設，科學規劃合理布局，適當擴大采漿區域，并授權當地衛生部門，實現有效監管。血站富余血漿利用方面，國外利用其生產血液制品歷時已久，可借鑒國外再利用的經驗與做法，同時根據我國國情，多部門協商制定出合理的方案。

3 展望 經60多年的發展，我國血漿綜合利用能力得到了長足的進步和發展，目前開發已上市的制品有3大類13種，正在研發約10余種。隨著我國血漿蛋白制品種類不斷豐富，我國血漿綜合利用水平與歐美差距將不斷縮小。此外，與歐美相比，從開發種類而言，我國差距最大的是特異性免疫球蛋白制品，但1批血漿僅能生產免疫球蛋白中的一種，從血漿實際利用能力上，我國與歐美相比，并沒有想象中的差異那么大。但是，在保障制品種類滿足疾病防治需求方面，須進一步提升。

血漿蛋白制品的質量分為制備質量和內在質量，制備質量滿足《中國藥典》最新要求即可；內在質量高于制備質量，是對藥典之外制品其他內在成分及活性物質的深入評價及分析。目前，我國行業對制品內在質量重視程度不夠。內在質量的把控及分析，可適當減輕各廠家同質化的惡性競爭，擴大制品的臨床適應證。如人FⅧ制品，國內廠家并未對血管性血友病因子（von Willebrand Factor，vWF）活性含量進行評價及標識，富含vWF活性的人FⅧ制品適應證可擴展到對血管性血友病患者的防治。再如PCC制品，國內也未對其活化凝血因子尤其是aFⅦ的分析，含aFⅦ活性的PCC對抗體產生的甲型血友病出血具有一定的干預作用。此外，對其中蛋白C、蛋白S、蛋白Z抗凝成分的分析，在保障制品臨床使用安全的同時，也為此類蛋白缺乏癥患者的臨床干預提供支持。

中國食品藥品監督管理局批準的IVIG適應證僅有4種[83]。但FDA批準的IVIG適應證有8種，超適應證約100種[84]，正因如此，全球血漿蛋白制品（不含重組凝血因子）消費結構中免疫球蛋白類市場占比51%，位居第一[85]。由于免疫球蛋白具有豐富的抗體譜且功能復雜[86]，不同獻漿員及制備工藝差異都會影響IVIG的內在質量[87]，進而影響臨床療效。深入挖掘IVIG的內在質量，拓展其臨床適應證，進一步保障國民的用藥需求，這也是提升血漿綜合利用水平的一種間接路徑。

我國血漿蛋白制品公司具有小而分散的特點，國際競爭能力有限。為提高企業規?；?，公司間的兼并或重組是有效途徑。2017年，我國共簽發人血白蛋白2 877批計4 082.910 2萬瓶，國產人血白蛋白與進口人血白蛋白比例分別為43.13%和56.87%。人血白蛋白簽發批數比上年增加8.81%，進口人血白蛋白簽發批數增加9.47%[88]。由此，反映出了我國血漿蛋白制品供不應求，提升血漿采集總量及綜合利用水平十分緊迫及必要。因在國內市場，血漿蛋白制品長期處于供不應求的狀態，導致部分企業科研動力不足。此外，專業人才缺乏，研發資金投入少[89]，也是致使部分企業品種單一，血漿綜合利用水平不高的重要原因。血漿是寶貴的資源，隨著我國未來幾十年老齡化程度的不斷加劇，對血漿采集將帶來巨大沖擊，如何全面提升我國血漿綜合利用水平，無論是生產企業還是監管部門都應提前謀劃，共同努力。其中企業間的兼并重組，加強與科研院所、高校間的合作，共享技術是一種有效的方式。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突