16例原發縱膈大B細胞淋巴瘤患者臨床特征及預后分析

胡星 江慧 薛磊 耿良權 胡茂貴 丁凱陽 鄭昌成 童娟

原發縱膈大B細胞淋巴瘤（primary mediastinal large B-cell lymphoma，PMBCL）是一種較為罕見的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）亞型，占NHL的2%～4%，中位發病年齡35歲左右，女性略多[1-2]。腫瘤細胞起源于胸腺B細胞，具有獨特的臨床和分子特征。臨床癥狀和體征多與快速增大的縱膈腫物相關，可致上腔靜脈壓迫綜合征，心包積液和胸腔積液等。從分子角度來看，PMBCL與經典霍奇金淋巴瘤有更多相似性，包括JAK-STAT和NF-κB信號的失調以及PD-1配體的過表達[3]。初診時病變常較局限，主要位于縱膈，可伴有鎖骨上、頸部和肺門淋巴結累及。本研究回顧性分析16例PMBCL患者的臨床特征并探討疾病進展對患者生存及預后的影響。

資料與方法

1 病例 回顧性分析中國科學技術大學附屬第一醫院（安徽省立醫院）2015年3月～2022年2月收治的16例新診斷為PMBCL患者的臨床資料。所有患者均通過縱膈包塊穿刺、切除或淋巴結活檢技術獲得病變組織病理確診，診斷均符合WHO（2016）PMBCL診斷標準[4]。

2 治療方案 16例患者中，單純化療8例，化療聯合其他治療8例，化療聯合其他治療的患者中7例行放療，2例行自體造血干細胞移植。初始治療方案包括：R-CHOP方案（2例）、R-mini-CHOP方案（1例）、CHOP方案（1例）、R-DA-EPOCH方案（12例）；難治及復發病例治療方案包括：單藥PD-1單抗（1例）、PD-1單抗聯合化療（3例），后PD-1單抗單藥維持（2例）。

3 隨訪 通過查閱病歷或電話的方式進行隨訪，隨訪截止日期為2022年5月15日?？偵妫∣S）時間定義為從初次診斷至死亡或隨訪終止時間。無進展生存（PFS）時間定義為從首次開始治療至疾病進展、死亡或隨訪終止時間?？偩徑饴剩∣RR）定義為經過治療達到完全緩解（CR）及部分緩解（PR）的病例占總病例的比例。

4 統計學處理 采用描述性統計方法總結患者的人口學特征和特點。采用SPSS及Graphpad prism軟件進行統計學分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，單因素分析采用Log-rank檢驗，P≤0.05表示差異有統計學意義。

結 果

1 臨床特征 16例PMBCL患者發病時的中位年齡31（19～74）歲，病灶部位發生于前縱膈12例，前中縱膈2例，后縱膈2例。臨床表現主要為咳嗽、咳痰、胸悶，3例（18.75%）患者Ann Arbor分期為Ⅰ期，10例（62.5%）患者為Ⅱ期，3例（18.75%）患者為Ⅳ期，主要為肺部受累多見。4例（25%）患者出現B型癥狀。5例（31.25%）患者胸部CT提示為縱膈巨大包塊（＞10 cm）。LDH升高者7例，正常者8例；Ki-67指數≥70%者7例，＜70%者9例；PET-CT病灶SUVmax≥19者6例，＜19者5例（表1）。

表1 16例PMBCL患者的臨床特征

2 疾病進展危險因素分析 單因素預后分析顯示Ann Arbor分期、B組癥狀、LDH水平、是否巨型包塊、aaIPI評分、PET-CT病灶SUV-max、Mum-1是否陽性、不同Ki-67水平均不是引起PMBCL疾病進展的危險因素（表2）。

表2 影響16例PMBCL患者疾病進展的危險因素分析

3 臨床療效評估 至隨訪截止日期，1例失訪，中位隨訪時間25（95%CI4～70）個月 ，14例（93.3%）生存，其中8例持續CR，5例PR，ORR為86.67%。1例疾病進展，正在接受治療，1例（6.7%）死亡。

4 生存分析 初始治療為含利妥昔單抗的患者共14例，總生存率100%，未使用利妥昔單抗的1例，該患者在確診后的第15個月死亡。15例PMBCL患者的中位OS時間未達到，5年OS率為92.3%。中位PFS時間為 7（95%CI6.5～15.5）個月，5年PFS率為43.3%（圖1）。

圖1 PMBCL患者的總生存（A）及無進展生存（B）曲線

5 PD-1單抗在PMBCL的運用 4例復發難治PMBCL患者使用PD-1單抗，至隨訪截止日期，ORR為75%，其中1例因免疫性肺炎停用后疾病復發（表3）。

表3 4例難治復發PMBCL使用PD-1單抗的患者特征

討 論

原發縱膈大B細胞淋巴瘤（PMBCL）在20世紀80年代初首次被描述，當時它被歸類為彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）亞型[5]。由于其獨特的臨床、組織學和分子特征，自2016年起被WHO列為單獨的淋巴瘤分類類型[4]。因其發病率低，目前暫無最佳一線治療方案相關的隨機對照試驗。鑒于其罕見性，最初彌漫大B細胞淋巴瘤的一線治療方案R-CHOP被廣泛運用于PMBCL的患者[2]。2013年，DUNLEAVY等在一項前瞻性研究中發現，51例PMBCL患者一線使用R-DA-EPOCH方案，其5年OS、EFS分別達97%、93%[6]，因該方案良好的預后，許多中心將其作為PMBCL的一線選擇[7]。BEATRICE CASADEI等采用MACOPB（加或不加R）方案一線治療151例PMBCL患者，進行了長達21年的隨訪，21年總OS達87.4%，PFS及DFS分別為69.3%和86.4%[8]。截止隨訪時間，本研究納入的16例患者中，僅1例死亡，該例患者因經濟問題初始治療未使用利妥昔單抗。初始治療為含有利妥昔單抗的方案，可顯著延長患者生存期[9-10]。16例患者中，6例患者疾病進展，5年OS率92.3%，與文獻報道基本相似，5年PFS率43.3%，低于文獻報道，可能與發病時25%患者疾病分期較晚（Ⅳ期）有關。PMBCL患者一般較年輕，臨床醫師在選擇一線治療方案時，除考慮其緩解率外，也應考慮化療的潛在長期毒性?？傊?，無論選用何種化療方案，與其他侵襲性淋巴瘤（如非特指型彌漫大B細胞淋巴瘤）相比，PMBCL的預后更好。

目前PMBCL尚無統一的預后評分標準。對影響疾病進展的高危因素進行單因素分析時，我們并未發現疾病分期分組、LDH水平、PET-CT病灶SUV-max、Mum-1是否陽性、Ki-67水平等是引起PMBCL疾病進展的危險因素，可能由于中位隨訪時間較短、納入病例數不足等原因所致。在一項回顧性研究中表明較高的國際預后指數、分期、Ki-67增殖指數和診斷時正電子發射斷層掃描（PET）最大標準化攝取值（SUV-max）與較差的生存率相關，MUM1表達與更好地生存顯著相關。該研究同時表明，完成治療后PET-CT狀態，即病灶SUV max≤5.4，與＞5.4的患者相比，其OS及PFS均明顯延長，是PFS的獨立危險因素[9]。CHAN等人發現，在多變量分析中，首次治療方案是影響PFS的唯一因素，R-DA-EPOCH組5年PFS為88.5%，而R-CHOP組5年PFS僅56.5%，該研究同時表明，B組癥狀是影響OS的重要因素[11]。結合文獻報道，對于一些存在疾病進展高危因素的PMBCL患者來說，一線選擇療效更強烈的治療方案，已達到更長的無進展生存期。

復發難治性PMBCL，效果差，預后不佳。近年來，對其生物學特性的研究發現，近一半PMBCL患者具有9p24.1的擴增，導致腫瘤細胞高表達PD-L1和PD-L2[3]，從而使得免疫監測點抑制劑運用到PMBCL患者中。文獻報道PD-1單抗單藥治療PMBCL取得了理想的療效，但CR率低[12]，聯合化療或可提高療效，PD-1單抗聯合GVD方案治療RR-PMBCL，CR率達55.6%[13]。一項Ⅱ期臨床試驗表明，PD-1單抗聯合CD30單抗治療復發難治PMBCL，ORR達73%，CR率達37%[14]。本研究中3例復發難治患者使用PD-1單抗獲得了長期生存。雖然利妥昔單抗使得多數患者取得了良好的預后，但仍有部分患者出現疾病進展或早期復發，少數患者存在原發耐藥，嘗試將PD-1單抗加入到一線治療方案中，或將改善難治PMBCL患者的療效，甚至達到疾病治愈的目的。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突