血清IL-6、FGF-23水平與慢性腎衰竭血透患者蛋白質-能量消耗發生的關系

鐘杰 茹雪 王安鳳

血液透析（簡稱血透）是目前臨床治療慢性腎衰竭（chronic renal failure, CRF）的主要手段，通過清除患者體內小分子毒素，糾正患者體內酸堿平衡紊亂、電解質紊亂，達到治療效果[1]。但由于CRF患者腎功能喪失，加上患者體內微炎癥狀態、營養攝入不足等因素，部分患者在血透過程中可能會發生蛋白質-能量消耗（protein-energy wasting，PEW），嚴重影響患者預后，增加患者病死風險[2]。MAHMOUD等[3]研究提示血液透析患者PEW的發生率為24.44%，說明血液透析患者PEW發生率偏高。因此分析與CRF血透患者發生PEW有關的指標，對患者PEW的發生風險進行預測，采取有效的預防措施，對改善患者預后尤為重要。白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是重要的炎性因子，不僅能加重機體炎癥反應，也會促進纖維母細胞增生，促進腎臟纖維化，加重CRF病情進展[4]。成纖維細胞生長因子-23（fibroblast growth factor-23，FGF-23）主要由骨細胞分泌，可與其受體結合，影響機體內磷酸鹽代謝，間接影響CRF患者蛋白質的攝入，導致患者營養攝入不足[5]。結合IL-6、FGF-23的作用機制，推測二者可能與CRF血透患者發生PEW有關。鑒于此，本研究就血清IL-6、FGF-23水平與CRF血透患者蛋白質-能量消耗發生的關系做以下分析。

對象與方法

2 研究對象 選擇2018年8月～2021年8月醫院收治的150例CRF患者作為研究對象?；颊呔炇鹬橥鈺?。納入標準：①CRF符合《內科學(第9版)》[6]中診斷標準，且腎臟病分期為5期；②患者年齡≥18歲。排除標準：①近期內發生嚴重感染或感染急性發作；②合并活動性肝炎、結核；③合并惡性腫瘤或慢性消耗性疾??；④合并甲狀腺功能亢進；⑤嚴重心肺功能異常、消化系統疾??；⑥體內有植入金屬支架或攜帶起搏器等無法接受生物電阻抗檢測；⑦近期內接受過輸血治療或輸注白蛋白；⑧入組前已合并PEW；⑨隨訪期間死亡的患者。150例患者中男97例，女53例；年齡52～76歲，平均年齡（55.39±4.25）歲；CRF病程1～6個月，平均病程（4.35±1.62）個月；有吸煙史85例，酗酒史54例；合并癥：高血壓35例，糖尿病31例，高脂血癥46例；原發?。焊哐獕耗I病29例，糖尿病腎臟病23例，原發性腎小球腎病68例，其他30例。

3 研究方法

3.1 治療方法：全部患者均接受血透治療，透析前建立自體動靜脈內瘺，將半永久導管接入造瘺口內，將血管通路與血透機（成都威力生物科技，型號：W-T2008-B）連接，進行血液透析，每次透析4～4.5 h，每周3次，維持性血液透析，觀察24周。

3.2 基線資料收集：入院時設計患者基線資料調查表，包括患者年齡、性別（男、女）、CRF病程、吸煙史（吸煙指數＞0.5）、酗酒史（飲酒量男性＞40 g/d，女性＞20 g/d）、合并癥（高血壓：收縮壓/舒張壓≥140/90 mmHg；高脂血癥：甘油三酯≥2.3 mmol/L和/或總膽固醇≥6.2 mmol/L；糖尿?。嚎崭寡恰?.0 mmol/L或/和餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L）、原發?。ǜ哐獕耗I病、糖尿病腎臟病、原發性腎小球腎病、其他）、透析充分性（參照《中國血液透析充分性臨床實踐指南》[7]評估充分性：患者可正常生活工作，無水鈉潴留，且每次透析尿素氮清除率＞65%，或尿素清除量/體積比值＞1.3）。 入院時測量患者身高、體重、腰圍、三頭肌皮褶厚度，計算體重指數=體重/身高2，計算上臂肌圍=上臂中點周長-三頭肌皮褶厚度×3.14。腰圍正常值：男性＜85 cm，女性＜80 cm；體重指數正常值：18.5～24.0 kg/m2；皮褶厚度正常值：男性＜51 mm，女性＜70 mm；上臂肌圍參考值：男性25.3 cm，女性23.2 cm；每組數據均測量3次取平均值。

3.3 實驗室指標檢測：入院當日或次日清晨，采集患者空腹靜脈血10 mL，分裝于2支試管中：①取2 mL血液樣本，使用全自動血細胞分析儀（邁克醫療電子，型號：F 800S）測定血紅蛋白（hemoglobin，Hb），正常值男性＞120 g/L，女性＞110 g/L。②另取3 mL血液樣本，使用全自動生化分析儀（迪瑞醫療科技，型號：CS-1400）測定血肌酐（serum creatinine，Scr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血鉀、血鈣、血磷、白蛋白及前白蛋白水平；正常值：Scr男53～106 μmol/L，女44～97 μmol/L；BUN 3.2～7.1 mmol/L；血鉀3.5～5.3 mmol/L；血鈣2.25～2.75 mmol/L；血磷0.74～1.39 mmol/L；白蛋白65～85 g/L；前白蛋白40～55 g/L。③剩余5 mL血液樣本，離心分離10 min，半徑8 cm，轉速4 000 r/min，留取血清待檢；采用酶聯免疫吸附法測定血清C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、IL-6、FGF-23水平，試劑盒購自上海杏宜生物科技；正常值：CRP 5～10 mg/L。

4 PEW的判定及分組方法 參照國際腎臟營養和代謝協會標準[8]評估患者PEW情況：①白蛋白＜38 g/L、前白蛋白＜300 mg/L；②體重指數＜18.5 kg/m2，體重3個月內下降5%以上或5個月內下降10%以上；③3個月內肌肉量丟失5%以上或6個月丟失10%以上；④2個月以上，蛋白質攝入＜0.8 g/（kg?d），熱量攝入＜25 kcal/（kg?d）。符合上述4項中任意3項可判定為PEW。以患者開始血透為起始，以發生PEW作為終點事件，以周為單位，記錄患者PEW發生情況及時間；并依據患者PEW發生情況，將患者分為發生組與未發生組。

5 統計學方法 用SPSS25.0統計學軟件處理數據，用Shapiro-Wilk正態分布檢驗計量資料正態性，±s表示符合正態分布計量資料，組間比較采用獨立樣本t檢驗；偏態分布計量資料用[M（P25，P75）]表示；n（%）表示計數資料，用χ2檢驗；用Kaplan-Meier法繪制患者PEW發生時間曲線；用logistic回歸分析檢驗CRF血透患者發生PEW的影響因素；用GraphPad Prism8.0軟件繪制CRF血透患者發生PEW影響因素的森林圖；繪制ROC曲線，并計算曲線下面積（AUC），分析血清IL-6、FGF-23水平對CRF血透患者發生PEW的預測價值，AUC＜0.5無價值，0.5≤AUC＜0.7價值較低，0.7＜AUC≤0.9價值中等，＞0.9價值高；P＜0.05表示差異有統計學意義。用R4.1.0統計學軟件，以高風險閾值為橫坐標、凈收益率為縱坐標，繪制初始血清IL-6、FGF-23水平預測CRF血透患者發生PEW的決策曲線。采用限制性立方樣條函數評估IL-6、FGF-23水平與CRF血透患者發生PEW的OR值關系，采用樣條函數與logistics回歸相結合的限制性立方樣條法分析自變量與因變量之間關系，以IL-6、FGF-23最佳截斷值為參考值，采用限制性立方樣條法分析IL-6、FGF-23水平與CRF血透患者發生PEW的劑量反應關系。

結 果

1 CRF血透患者PEW發生情況 以發生PEW為終點事件，隨訪時間為6～24周，平均隨訪時間24.00（24.00，24.00）周；150例CRF血透患者發生PEW 37例，發生率為24.67%（37/150）。見圖1。

圖1 CRF血透患者PEW發生情況

2 基線資料比較 發生組患者透析不充分占比高于未發生組，差異有統計學意義（P＜0.05）；組間其他資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 基線資料比較

3 實驗室指標比較 發生組初始Scr、CRP、IL-6、FGF-23水平顯著高于未發生組，差異有統計學意義（P＜0.05）；組間其他指標比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 實驗室指標比較（ ±s）

4 CRF血透患者發生PEW的影響因素回歸分析 將CRF血透患者PEW發生情況作為因變量（1=發生，0=未發生），將透析充分性、初始Scr、CRP、IL-6、FGF-23作為自變量（透析充分性為分類變量，0=充分，1=不充分；其余均為連續變量），經單項logistics回歸分析后，將P值放寬至＜0.1，納入符合條件的因素，進行多項logistics回歸分析結果顯示，透析不充分、初始Scr、CRP、IL-6、FGF-23水平高是CRF血透患者發生PEW的危險因素（OR＞1，P＜0.05）。見表3。

表3 CRF血透患者發生PEW的影響因素回歸分析

5 IL-6、FGF-23對CRF血透患者發生PEW的預測價值 將初始血清IL-6、FGF-23作為檢驗變量，將CRF血透患者PEW發生情況作為狀態變量（1=發生，0=未發生），繪制ROC曲線（見圖2），結果顯示，初始IL-6、FGF-23水平單獨及聯合預測CRF血透患者發生PEW的AUC＞0.70，具有一定的預測價值；相關參數見表4。

表4 IL-6、FGF-23對CRF血透患者發生PEW的預測價值

圖2 IL-6、FGF-23預測CRF血透患者發生PEW的ROC曲線

6 血清IL-6、FGF-23預測CRF血透患者發生PEW的決策曲線 以凈收益率為縱坐標，高風險閾值為橫坐標，繪制決策曲線（見圖3），結果顯示，在閾值0.0～0.6、0.15～0.75、0.78～1.0范圍內，血清IL-6、FGF-23聯合預測CRF血透患者發生PEW的凈收益率優于單獨的凈收益率；且在高風險閾值0.0～1.0范圍內血清IL-6、FGF-23聯合預測CRF血透患者發生PEW的凈收益率＞0，有臨床意義。

圖3 IL-6、FGF-23預測CRF血透患者發生PEW的決策曲線

7 IL-6、FGF-23與CRF血透患者發生PEW的劑量反應關系 以IL-6、FGF-23最佳截斷值10.035 pg/mL、86.950 pg/mL為參考值，采用樣條函數與logistics回歸相結合的限制性立方樣條法分析IL-6、FGF-23與CRF血透患者發生PEW的劑量反應關系。以IL-6、FGF-23的連續變化為橫坐標，縱坐標為IL-6、FGF-23相對應的評估值（OR），由圖4、圖5可見，IL-6、FGF-23與CRF血透患者發生PEW的關聯強度成線性劑量反應關系（P＜0.05）；IL-6、FGF-23與CRF血透患者PEW發生風險呈顯著正相關，特別當IL-6＞10.035 pg/mL、FGF-23＞86.950 pg/mL時，CRF血透患者發生PEW的風險隨IL-6、FGF-23的升高而升高。

圖4 IL-6水平與CRF血透患者發生PEW的劑量反應關系

圖5 FGF-23水平與CRF血透患者發生PEW的劑量反應關系

討 論

PEW是CRF血透患者常見的并發癥之一，主要以攝入不足、營養不良及骨骼肌消耗等為特征，不僅影響患者生活質量，也會增加血透患者病死率[9]。冉燕等[10]研究發現接受血液透析的859例患者PEW發生率為25.60%。本研究中150例CRF血透患者PEW發生率為24.59%，與上述研究相近。說明CRF血透患者PEW發生風險高。因此分析CRF血透患者發生PEW有關的因素，對改善患者預后尤為重要。

透析不充分是引起PEW的重要因素，可導致氨基酸、肽類及多種微量元素丟失，影響CRF患者蛋白質分解代謝，進而導致患者激素水平失調，影響蛋白質合成，導致PEW的發生[11]。Scr水平越高提示CRF患者腎功能喪失越嚴重，引起體內毒素排泄障礙加重，導致患者血液中大部分代謝廢物在體內積蓄，進而影響患者免疫功能、代謝功能等，導致營養流失，引發PEW[12]。目前臨床已針對透析充分性、腎功能改善采取了相應的治療措施，但效果并不十分理想。多數CRF患者體內處于微炎癥狀態，CRP水平偏高，會增加肌肉蛋白的分解，促進蛋白質水解，加上患者本身營養吸收減少，進一步增加了PEW的發生風險[13]。但CRP的升高與多種炎癥感染、心血管疾病有關，作為預測CRF血管患者發生PEW的危險因子存在局限。因此尋找新的指標預測CRF血透患者PEW的發生，或許能為PEW的預防治療提供新的思路。

IL-6已被證實是與慢性腎臟病進展關系密切的炎性因子之一，與CRF的發生、進展密切相關[14]。FGF-23屬于多肽類激素FGF家族成員，主要通過循環到達腎臟，對機體的鈣磷代謝、礦物質穩態發揮作用，進而影響機體的營養吸收與能量消耗[15]。結合IL-6、FGF-23的作用機制，推測二者可能與CRF血透患者PEW的發生有關。本研究發現，初始血清IL-6、FGF-23水平升高可作為CRF血透患者發生PEW的危險因子。分析原因在于IL-6可促進多種炎性因子釋放，誘導CRF患者體內蛋白質水解，加速肌肉蛋白分解，同時抑制患者食欲，減少營養的攝入，增加PEW發生風險[16]。IL-6的異常升高還會激活泛素-蛋白酶體通路，導致骨骼肌蛋白質代謝增加，阻斷蛋白質的合成，引起CRF患者PEW的發生[17]。此外，IL-6水平升高會加重CRF患者體內炎癥反應，而大部分炎性因子通過腎臟排泄，腎功能損傷后炎性因子排泄減少，進而加重機體炎癥反應，二者互相影響，形成惡性循環，進而增加PEW的發生[18]。FGF-23與FGF受體結合可通過Klotho途徑抑制近端腎小管上皮細胞鈉磷的轉運，抑制磷酸鹽重吸收，進而增加CRF血透患者體內血磷水平，導致鈣磷代謝紊亂[19]。而鈣磷代謝紊亂會抑制線粒體外乙酰輔酶A的酯化，降低脂肪的能量利用率，導致能量消耗過度，引起PEW的發生[20]。此外FGF-23水平升高還會抑制CRF患者體內1α-羥化酶的活性，減少1，25-（OH）2D3的生成，進而導致甲狀旁腺激素水平持續升高，影響體內礦物質代謝平衡，導致蛋白質穩定性下降，進而增加患者PEW的發生風險[21]。JONG等[22]研究發現，較高水平的FGF-23與新發慢性腎臟病有關，是慢性腎臟病患者骨和礦物質代謝穩定的危險因子。本研究結論與上述研究一致。

經繪制決策曲線，結果顯示，在高風險閾值0.0～1.0范圍內血清IL-6、FGF-23聯合預測CRF血透患者發生PEW的凈收益率＞0，有臨床意義。此外，經限制性立方樣條分析結果顯示，IL-6、FGF-23與CRF血透患者發生PEW的關聯強度成線性劑量反應關系。進一步說明初始血清IL-6、FGF-23水平與CRF血透患者發生PEW有關。因此針對接受血透治療的CRF患者，可早期檢測血清IL-6、FGF-23水平，對二者表達異常的患者，采取相應的治療措施，如骨化三醇、鹽酸司維拉姆的使用，或聯合中成藥制劑治療，降低患者血清IL-6、FGF-23水平，有利于減少患者PEW的發生，改善患者預后。

綜上所述，血清IL-6、FGF-23水平與CRF血透患者發生PEW有關，臨床可早期檢測接受血透治療的CRF患者血清IL-6、FGF-23水平，針對二者表達異常的患者，應采取針對性治療措施，降低IL-6、FGF-23水平，有利于預防患者PEW的發生。但本研究也存在局限，首先本研究僅針對一家醫院血透患者進行PEW的調查分析，且觀察PEW的發生時間較短，可能會使研究結果發生偏倚；其次PEW的發生機制復雜，與IL-6、FGF-23的水平可能不僅為因果關系，且與患者血透期間營養攝入有關，但患者日常的營養攝入難以追溯，也可能會影響研究結果的準確性，因此未來仍需要結合其他醫院患者，延長PEW的觀察時間，綜合其他多種因素，對CRF血糖患者發生PEW的因素進行進一步研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突